专利名称：：作为激酶抑制剂的杂二环甲酰胺类的制作方法作为激酶抑制剂的杂二环甲酰胺类本发明涉及在式I的两个环上被取代的双环杂环化合物及其在治疗动物或人体中的用途，涉及含有式I化合物的药物组合物以及式I化合物在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物组合物中的用途，所述疾病特别是增生性疾病，例如尤其是肿瘤疾病。蛋白激酶(PKs)是催化细胞蛋白质中特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基砩酸化的酶。这些底物蛋白质的翻译后修饰是调节细胞增生、激活和/或分化的分子开关。在许多疾病状态(包括良性和恶性增生性疾病)中已经观察到了异常或过度的野生型或突变型PK活性。在许多情况中，有可能通过采用PK抑制剂治疗疾病，例如增生性疾病。由于存在大量的蛋白激酶和许多的增生性及其它PK-相关疾病，所以总是存在提供用作PK抑制剂的化合物的需要以便于治疗这些PK相关疾病。已经发现式I化合物对许多蛋白激酶具有抑制作用。式I化合物(后面会更详细地描述)特别对下列一种或多种蛋白激酶具有抑制作用EphB4、c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf激酶(如特别是B-Raf)、转染中重排(RET)的原癌基因、血小板4汙生的生长因子受体(PDGF-Rs)、Lck、Hck以及最特别是血管内皮生长因子受体(VEGF-Rs)(例如尤其是VEGF-R2)。式I化合物也进一步抑制了所述激酶的突变。由于这些活性，式I化合物可用于治疗与此类激酶(特别是上述那些激酶)的特别是异常或过度的活性有关的疾病。结构上相关的化合物已在WO2006/059234中描述过。本发明特别涉及式I化合物或其互变异构体和/或其(优选药学上可接受的)盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Ri为H、卤素、-C0-C7-O-R3、-NR4R5;R2为取代的芳基；R3为H、低级烷基或苯基低级烷基；R4和Rs独立地选自H、未取代的或取代的低级烷基、低级烷氧基-羰基和氨基；A、B和X独立地选自C(R7)或N，条件为A、B和X中至多有一个为N;R7选自H、卣素和未取代或取代的低级烷基；Rs为氢或低级烷基；R9为取代基；n为0、1、2或3;Y为O;Z为C;W不存在；K为N或C，且a)当K为C时，波浪线(^)所表示的键为双键，Q选自O國NS画NO-CH和S-CH其中在每种情况下，左边的o或S原子通过式I中所示的键连接到K上，右边的N或碳原子(CH的)通过式I中的点线(……)所表示的键连接到C上，条件是所述的由点线所表示的键为连接到C上的双键；且粗线(一)所代表的键为单键；或b)当K为N时，波浪线所表示的键为单键，Q为N=CH其中，左边的N原子通过式I中所示的键连接到K上，右边的碳原子(CH的)通过式I中点线所表示的键连接到C上，条件是所述的由点线所表示的键为连接到C上的单鍵；且粗线所表示的键为双键。本发明还涉及治疗激酴农赖性和/或增生性疾病的方法，该方法包括给温血动物特別是人类施用式I化合物，还涉及式I化合物的用途，特别是在治疗激膝农赖性疾病或障碍中的用途。本发明也涉及含有特别用于治疗激降农赖性疾病或障碍的式I化合物的药物制剂，制备式I化合物的方法以及用于其生产的新的原料和中间体。本发明还涉及式I化合物在制备用于治疗激鲦依赖性疾病的药物制剂中的用途。除非特别说明，本公开上下文中所使用的一般术语优选具有下列含义(其中优选的实施方案可通过用本文中所给出的更具体或更优选的定义替换一个或多个(最多至所有)一般表述或符号来定义)术语"低级"代表具有至多7个并包括7个(特别是至多4个并包括4个)碳原子的部分(moiety)，所述部分为支链或直链的。低级烷基例如为正戊基、正己基或正庚基或者优选d-CV烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。术语"Co-Cr，，如上文"低级"中所定义，区别在于"Qr"情况中不存在碳原子(即连接在C。上的残基直接连接在分子的其余部分)。取代的低级烷基和取代的低级烷基部分为被一个或多个(优选一个)取代基取代的低级烷基基团/部分，所述取代基独立选自例如卣素、吗啉基-低级烷基、哌溱基-低级烷基、低级烷基-哌溱基-低级烷基、C3-Cs-环烷基哌溱基、哌M-低级烷基、N-低级烷基-哌M-低级烷基、哌啶亚基-低级烷基或N-低级烷基-哌啶亚基-低级烷基(如l-甲基哌-定-4-亚基甲基)、9-低级烷基-3,9-二氮杂-二环[3.3.11壬-3-基-甲基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、g甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基曱酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卣素或者未取代或取代的杂环基。单陽或二-取代的氨基(-N-单-或N，N-二-取代的氨基)(以及在提到的单國或二取代的氨基羰基或其它部分中的)为被一个或两个基团取代的氨基，所述基团彼此独立选自例如取代的和特别是未取代的低级烷基。囟素或卤代优选为碘、溴、氯或氟，特别是氟、氯或溴。取代的C3-Cs-环烷基特别为环丙基或环己基，并优选为如取代的芳基中所述那样被取代。未取代的C3-Q-环烷基为相对应的没有取代基的部分。取代的芳基优选为具有4-8个碳原子的芳族基团，特别是苯基，其中所述基团可以被一个或多个(优选一个或两个)基团所取代，所述基团例如未取代或取代的低级烷基，如面素-低级烷基、吗啉基-低级垸基、哌噪基-低级烷基、低级烷基-p底嚷基-低级烷基、C3-Q-环烷基派溱基、哌咬基-低级烷基、N-低级烷基-哌咬基-低级烷基、哌啶亚基-低级烷基或N-低级烷基-哌啶亚基-低级烷基(如l-甲基哌咬-4-亚基甲基)；9-(低级烷基)-3，9-二氮杂-二环[3.3.1壬-3-基-曱基；C3-CV环烷基；低级烷氧基苯基；卣代-苯基、(低级-烷氧基苯基)-苯基；氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、苯氧基、哌M氧基、N-低级烷基-哌啶基-氧基、卣素、卣代-低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卣素或者未取代或取代的杂环基(特别是吗啉基、哌溱基、低级-烷基哌溱基、哌咬基、N-低级烷基-哌咬基、吡咯烷基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基-吡咯烷基)。未取代的芳基为与刚才所定义相对应的但没有取代基的芳基。未取代或取代的杂环基优选为饱和的、部分饱和的或不饱和的单-或二环基团，它可以是4-10元环并具有1-3个优选选自氮、氧和硫的杂原子，如吡咯烷基、2H-吡唑基、吡啶基、哌咬基、p底嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或3，9-二氮杂-二环[3.3.1壬-3-基曱基，所述基团是未取代的或被一个或多个(优选一个或两个)独立选取的基团取代，所述独立选取的基团例如是c3-cv环:基(特别i环丙基)，'S代-苯基、e^级-烷氧基苯基)-苯基或:级烷氧基-苯基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基曱酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基或卣素。在低级烷基-羰基中，其中低级烷基部分是任选取代的，取代基(如果存在的话)优选是一个或多个选自取代的低级烷基中所给出的那些取代基。优选C2-CV烷酰基，例如乙酰基。在低级烷氧基-羰基中，其中低级烷基部分是任选取代的，取代基(如果存在的话)优选是一个或多个选自取代的低级烷基中所给出的那些取代基。优选低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。在低级烷基磺酰基(-低级烷基-S(-0)2)-)中，其中低级烷基部分是任选取代的，取代基(如果存在的话)优选是一个或多个选自取代的低级烷基中所给出的那些取代基。优选低级烷基磺酰基，例如甲磺酰基。在未取代或取代的芳基磺酰基中，未取代或取代的芳基优选是如上述所定义的。在N-单-或N，N-二-(取代的氨基)-羰基(-N-单-或N，N-二-取代的氨基曱酰基)中，N-单-或N，N-二-取代的氨基优选是如上述所定义的。优选N-低级烷基氨基羰基，例如甲基氨基曱酰基。在低级烷氧基中，其中低级烷基部分是任选取代的，取代基(如果存在的话)优选是一个或多个选自取代的低级烷基中所给出的那些取代基。优选低级烷氧基，例如曱氧基。R7优选为H。Y优选为O、S、S(-O)、S(-0)2或CH2，最优选为O。Z优选为C。W优选不存在(即R2直接与式I中的NH相连接)。Ri优选为卣素(特别是氯)、氨基、低级烷基氨基(例如甲基氨基)、低级烷氧基羰基氨基(例如甲氧基-、异丁氧基-或叔丁氧基-羰基氨基)、C2-C8-烷酰基氨基(例如乙酰基氨基)、肼、N-(N-单-或N,N-二-低级烷基氨基)-烷基-氨基(例如N-2-(N，N-二甲基氨基)-乙基-氨基或N-3-(N，N-二曱基氨基)-丙基-氨基)、羟基、低级-烷氧基(例如甲氧基)、羟曱基或低级-烷氧基曱基(例如甲氧基甲基)。R2优选为环己基、苯基、2H-吡唑基或吡咬基基团，特别是苯基基团，其中所述基团可以被一个或多个(特别是一个或两个)独立选自下列基团的取代基所取代低级烷基，例如曱基、乙基、异丙基或叔丁基；卣代-低级烷基，例如特别是三氟甲基或二氟乙基；环丙基；低级烷氧基苯基，例如4-甲氧基苯基；卣代-苯基，例如4-氟苯基；(低级-烷氧基苯基)-苯基，例如4-(4-甲氧基苯基)苯基；低级烷氧基，特别是甲氧基；苯氧基；哌咬基-氧基，例如哌咬-4-基氧基；N-低级烷基-哌^-氧基，例如l-甲基哌咬-4-基氧基；卤素；卤代-低级烷氧基，例如三氟甲氧基；吗啉基，例如特别是吗啉-4-基；吗啉基-低级烷基，例如特别是吗啉-4-基甲基；哌，秦基-低级烷基；低级烷基-艰，秦基-低级烷基，例如特别是4-甲基哌溱-l-基甲基；哌咬基-低级烷基，例如哌啶-4-基甲基；N-低级烷基-哌M-低级烷基，例如1-甲基哌咬-4-基甲基；吡咯烷基、N-单-或N，N-二-(低级垸基)氨基-吡咯烷基，例如3-(N，N-二甲基氨基)-吡咯烷-l-基；哌啶亚基-低级烷基，例如哌啶-4-亚基曱基；和N-低级烷基-哌啶亚基-低级烷基，例如l-甲基哌啶-4-亚基甲基。R2极优选为苯基，该苯基被一个或两个选自下列基团的取代基取代F、Cl、CF3、OCF3、CHF2、CF2CH3、曱基、乙基、丙基、叔丁基、苯氧基、卣素、曱基哌溱基甲基、曱氧基、环丙基、甲基哌^曱基和4-曱基咪唑-l-基。优选其中A和B之一为N，而另一个和X分别为CH的式I化合物。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物或其互变异构体和/或其(优选药学上可接受的)盐，其中R!为H、氯、CH2OH、CH20CH2苯基、NH2、NHNH2、NHCH3或NHCOOCH3;R2为苯基，该苯基被一个或两个选自下列基团的取代基取代卤代Cw烷基、三氟甲氧基、C^烷基、苯氧基、卤素、CK7烷基哌溱基Cw烷基、Cw烷基、Cw烷氧基、C3-Qr环烷基、d-7烷基哌咬基C^烷基和d-7烷基咪唑基；A、B和X独立选自C(R)或N，条件是A、B和X中至多有一个为N;R7为氢；Rs为氢；R9为取代基；n为0;Y为O;Z为C;W不存在；K为N或C，且a)当K为C时，波浪线(一^)所表示的键为双键，Q选自O-Ns-no-ch和s-ch其中在每种情况下，左边的o或s原子通过式i中所示的键连接到k上，右边的n或^淡原子(ch的)通过式i中的点线(……)所表示的键连接到c上，条件是所述的由点线所表示的键为连接到c上的双键；且粗线(一)所代表的键为单键；或b)当K为n时，波浪线所表示的键为单键，Q为n=ch其中，左边的n原子通过式i中所示的键连接到k上，右边的碳原子(ch的)通过式i中点线所表示的键连接到c上，条件是所述的由点线所表示的键为连接到c上的单键；且粗线所表示的键为双鍵。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式ia化合物0(ia);其中x、a、b、r!和R2如上所定义。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式ib化合物，(ib);其中X、A、B、R，和R2如上所定义。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式IC化合物(IC);其中X、A、B、！^和R2如上所定义。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式ID化合物(ID);其中X、A、B、Ri和R2如上所定义。在一个优选的实施方案中，本发明涉及式IE化合物0(IE);其中X、A、B、Y、W、Ri和R2如上所定义。在一个优选的实施方案中，本发明涉及选自下列的化合物、其互变异构体和/或其药学上可接受的盐6-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并[d异噁唑-3-曱酸(3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(2-肼基-嘧啶-4-基氧基)-苯并问异噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-曱基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[(1异噁唑-3-曱酸(3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(嘧啶-4-基氧基)-苯并问异喁唑-3-曱酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，H-[3-(3-三氟曱基-苯基氨基甲酰基)-苯并[(11异噁唑-6-基氧基-嘧咬-2-基卜氨基甲酸叔丁酯，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并问异噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。在一个优选的实施方案中，本发明涉及选自下列的化合物、其互变异构体和/或其药学上可接受的盐6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并(1异噻唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(4-{3-[4-(4-甲基-艰溱-l-基甲基)-3-三氟曱基-苯基氨基曱酰基I-苯并[d]异噻唑-6-基氧基}-嘧啶-2-基)-氨基甲酸甲酯，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[(1异噻唑-3-曱酸4-(4-曱基-哌溱-l-基曱基)-3-三氟曱基-苯基-酰胺。在一个优选的实施方案中，本发明涉及选自下列的化合物、其互变异构体和/或其药学上可接受的盐6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟曱氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧淀-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-环丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-异丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3,4-二曱基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸(3，5-二甲氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(4-曱基-3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-苯氧基-苯基)-酰胺，和6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸[4-(4-甲基-哌溱-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基卜酰胺，(4-{3-4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基l-苯并呋喃-6-基氧基}-嘧咬-2-基)-氨基曱酸甲酯，6-(6-苄氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸(3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(6-羟曱基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(6-千氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(6-羟曱基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(6-节氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(6-千氧基甲基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-环丙基)-酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸(3-环丙基)-酰胺，6-(6-千氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸[3-(l，l-二氟-乙基)-苯基-酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基l-酰胺，6-(6-节氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基卜酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸[4-(1-曱基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟曱基-苯基-酰胺，6-(6-千氧基曱基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸[3-(4-曱基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基-酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基卜酰胺。在一个优选的实施方案中，本发明涉及选自下列的化合物、其互变异构体和/或其药学上可接受的盐6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并b噻吩-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1)瘗吩-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1>瘗吩-3-曱酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并[1)噻吩-3-甲酸(3-环丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并131噻吩-3-甲酸(3-异丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-曱酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并[1>1瘗吩-3-甲酸(3，4-二甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[13噻吩-3-甲酸(3，5-二甲氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1)噻吩-3-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧唳-4-基氧基)-苯并bl噻吩-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸(3-苯氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并1>1蓉吩-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗪-l-基曱基)-3-三氟甲基-笨基-酰胺，(4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基I-苯并W噻吩-6-基氧基}-嘧啶-2-基)-氨基甲酸曱酯；和6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并[1,5-3吡啶-3-甲酸(3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并[l，5-a吡啶-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并[1，5-31吡啶-3-甲酸(3-三氟曱氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并1，5-3]吡啶-3-甲酸(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(2-氛基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并1,5-31吡啶-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶陽4-基氧基)画吡唑并[l，5-a吡啶-3-曱酸[4画(4國甲基-哌嗪画l陽基甲基)-3-三氟甲基-苯基l-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并1，5-3吡啶-3-甲酸(3-环丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并1,5-^吡啶-3-甲酸(3，5-二甲氧基-苯基)-酰胺，6-(2-羟曱基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1>1痿吩-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并b瘗吩-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(2-羟曱基-嘧啶-4-基氧基)-苯并bl噻吩-3-甲酸(3-环丙基-苯基)-酰胺，6-(2-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[W噻吩-3-甲酸(3-异丙基-苯基)-酰胺，6-(2-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并1)噻吩-3-甲酸[3-(l，l-二氟-乙基)-苯基J-酰胺，6-(2-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并问瘗吩-3-甲酸(4-甲基各三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并bl噻吩-3-曱酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-雍甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1^蓉吩-3-甲酸[4-(1-甲基-哌啶4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺，6-(6-羟曱基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1^塞吩-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1)噻吩-3-甲酸(3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并b噻吩-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(6-羟曱基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸(3-环丙基-苯基)-酰胺，6-(6-羟曱基-嘧啶-4-基氧基)-苯并b噻吩-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[13蓉吩-3-曱酸[4-甲基-3-三氟曱基-苯基卜酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[W噻吩-3-曱酸[4-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟曱基-苯基卜酰胺。本发明还涉及式I化合物或其互变异构体和/或其盐，(I)其中R,为H、卣素、低级烷基、氰基、-C0-C7O-R3、C0-C7-NR4R5或-C(=0)-R6;R2为取代的C3-Cs-环烷基、取代的芳基或取代的杂环基；R3为H、未取代或取代的低级烷基、或者未取代或取代的低级烷基羰基；说明书第15/81页R4和Rs独立选自H、未取代或取代的低级烷基、低级烷基-羰基(其中低级烷基部分是任选取代的)、低级烷氧基-羰基(其中低级烷基部分是任选取代的)、低级烷基磺酰基(其中低级烷基部分是任选取代的)、未取代或取代的芳基磺酰基以及N-单-或N，N-二-(取代的氨基)-羰基；或一个为未取代或取代的氨基，另一个为R4和Rs所提到其他基团中的一个；R6为H;OH;未取代或取代的低级烷基；低级烷氧基，其中低级烷基部分是任选取代的；或未取代的、单-或二-取代的氨基；A、B和X独立选自C(R。或N，条件是A、B和X中至多有一个为N;R7选自H、卣素和未取代或取代的低级烷基；Rs为氢或低级烷基；R9为取代基；n为0、1、2或3，优选为0;Y为O、S、S(O)、S(0)2、CH2、CH2CH2、CH=CH或C三C;Z为N或CH;W不存在或为低级亚烷基，特别是CH2、CH2-CH2或CH2-CHrCH2;K为N或C，且a)当K为C时，波浪线(—)所表示的键为双键，Q选自O-NS-NO-CH和S画CH其中在每种情况下，左边的O或S原子通过式I中所示的键连接到K上，右边的N或碳原子(CH的)通过式I中的点线()所表示的键连接到Z上，条件是所迷的由点线所表示的键为连接到Z上的双键；且粗线(一)所代表的键为单键；或b)当K为N时，波浪线所表示的键为单键，Q为N=CH其中，左边的N原子通过式I中所示的键连接到K上，右边的碳原子(CH的)通过式I中点线所表示的键连接到Z上，条件是所述的由点线所表示的键为连接到Z上的单键；且粗线所表示的键为双键。本发明还涉及式IAA化合物、-A、乂Y其互变异构体和/或其盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(IAA);其中X、A、B、Y、W、R,、本发明还涉及式IBB化合物、R2、R8、R9和n都如上述所定义,其互变异构体和/或其盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(IBB);其中X、A、B、Y、W、本发明还涉及式ICC化合物、R2、R8、R9和n都如上述所定义,其互变异构体和/或其盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中X、A、B、Y、W、RpR2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(ICC);R9和n都如上述所定义。本发明还涉及式IDD化合物、其互变异构体和/或其盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中X、A、B、Y、W、本发明还涉及式IEE化合物、R2、R9和n都如上述所定义。其互变异构体和/或其盐，"z、(IEE);其中X、A、B、Y、W、R!和R2都如上述所定义。本发明还涉及式I化合物、其互变异构体和/或其药学上可接受的盐，其中Ri为卣素、低级烷基、氰基、氨基、低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基磺酰基氨基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基-羰基-氨基、肼基、N-单-或N,N-二-(低级烷基)-肼基、氨基-低级烷基氨基、N-(单-或二-低级烷基)氨基-低级烷基-氨基、羟基-低级烷基或低级-烷氧基-低级烷基，R2为苯基，该苯基被一个或两个独立选自下列的取代基取代低级烷基、g代-低级烷基、吗啉基-低级烷基、派溱基-低级烷基、低级烷基-哌溱基-低级烷基、C3-CV环烷基哌噪基、哌M-低级烷基、N-低级烷基-哌啶基-低级烷基、哌啶亚基-低级烷基或N-低级烷基-哌啶亚基-低级烷基(例如l-甲基哌啶-4-亚基甲基)；9-(低级烷基)-3，9-二氮杂-二环[3.3.11壬画3-基匿甲基；C3-CV环烷基；低级烷氧基苯基；卣代-苯基、(低级-烷氧基苯基)-苯基；氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、苯氧基、旅咬基氧基、N-低级烷基-哌咬基-氧基、卣素、卣代-低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-低级烷基-氨基甲酰基、N，N-二-低级烷基-氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卤素或者未取代或取代的杂环基，其选自吗啉基、哌溱基、低级-烷基派溱基、哌啶基、N-低级烷基-哌咬基、吡咯烷基、N-单-或N，N-二-(低级烷基)氨基-吡咯烷基；或R2为未取代的或被低级烷基和被卣代-苯基、(低级-烷氧基苯基)-苯基或低级烷氧基-苯基取代的2H-吡喳基；A为CH或N，且B为CH或N，条件是A和B中至多有一个为N;X为CH;Y为O、S、S(O)、S(0)2、CH2、CH2-CH2、CH=CH或C三C，优选O或S;Rs为氢或低级烷基，优选氢。当采用化合物、盐、药物组合物、疾病等的复数形式时，也旨在包括单数形式的化合物、盐等。鉴于式I化合物的游离形式和它们的盐形式(包括可以例如在式I化合物、互变异构体或互变异构混合物和它们的盐的纯化和鉴定过程中用作中间体的那些盐)之间的密切联系，如果是适当和便利并且没有特别说明的话，在上下文中提到这些化合物时也可以理解为是指这些化合物相应的互变异构体、这些化合物的互变异构混合物、这些化合物的N-氧化物或任何这些化合物的盐。互变异构体可以例如在氨基或羟基与碳原子相连的情况下存在，所述碳原子通过双键与相邻的原子相连(例如酮-烯醇或亚胺-烯胺互变异构)。任选存在的式I化合物的不对称碳原子可以以(R)、(S)或(R,S)构型存在，优选以(R)或(S)构型存在。双键或环上的取代基可以以顺式-(-Z^)或反式^E-)形式存在。因此，化合物可以以异构体的混合物存在，或者优选以纯异构体存在。盐优选式I化合物的药学上可接受的盐。形成盐的基团为具有碱性或酸性的基团。具有至少一个碱性基团(例如氨基、未形成肽键的仲氨基或吡咬基)的化合物可以与例如无机酸(例如盐酸、硫酸或磷酸)或与适当的有机羧酸或磺酸形成酸加成盐，所述有机羧酸或磺酸为例如脂肪族单羧酸或二羧酸，例如三氟乙酸、乙酸、丙酸、幾乙酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸；或氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸；芳族羧酸，例如苯甲酸、2-苯氧基-苯曱酸、2-乙酰氧基-苯曱酸、水杨酸、4-氨基水杨酸；芳族-脂肪族羧酸，例如扁桃酸或肉桂酸；杂芳族羧酸，例如烟酸或异烟酸；脂肪族磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸或2-羟基乙磺酸；或芳族磺酸，例如苯磺酸、对曱苯磺酸或萘-2-磺酸。当存在数个碱性基团时，可以形成单或多元酸加成盐。具有酸性基团(羧基或酚羟基)的化合物可以形成金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或适当的有机胺形成的铵盐，所述有机胺例如叔单胺，如三乙胺或三-(2-羟乙基)-胺，或者杂环碱，如N-乙基-哌啶或N，N'-二甲基哌溱。也可以是盐的混合物。既具有酸性基团又具有碱性基团的化合物可以形成内盐。为了分离或纯化的目的以及在化合物进一步用作中间体的情况下，也可以采用药学上不接受的盐，例如苦味酸盐。只有药学上可接受的、无毒的盐才可以用作治疗的目的，所以优选采用这些盐。术语"治疗"是指预防性或优选治疗性(包括但不限于减轻、治愈、症状緩解、症状减轻、激酶调节和/或激酶抑制)处理所迷疾病，尤其是下面所述疾病。当在上下文中提到术语"用途"或"使用"(作为动词或名词)(涉及式I化合物或其药学上可接受的盐的用途)时，如果适当和方便并且没有特别说明的话，它分别包括本发明下列实施方案中的任何一个或多个在治疗蛋白激酶依赖性疾病中的用途，在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物组合物中的用途，使用一种或多种式I化合物治疗蛋白激^赖性疾病的方法，含有一种或多种式I化合物的药物制剂在治疗蛋白激S^赖性疾病中的用途，和用于治疗蛋白激斷良赖性疾病的一种或多种式I化合物。特别的是，待治疗并优选"使用，，式I化合物的疾病选自本文中所述的蛋白激酶依赖性("依赖性"不仅是指"完全依赖"也是指"支持的")疾病，特别是本文中所述的增生性疾病，更特别是依赖下列一种或多种激酶的这些或其它疾病中的任何一种或多种疾病c-Abl、Bcr-Abl、c-Kit、Raf激酶(例如特别是B-Raf)、转染中重排(RET)的原癌基因、血小板衍生的生长因子受体(PDGF-Rs)、Lck、Hck、并最特别是血管内皮生长因子受体(VEGF-Rs)(例如特别是VEGF-R2)或这些激酶的任何一种或多种突变体，所以式I化合物可用于治疗激酴农赖性疾病，特别是依赖于上下文中所述的一种或多种激酶的疾病，其中(特别是在异常高表达、结构性激活和/或突变的激酶的情况下)所述激酶-依赖性疾病依赖于一种或多种所述激酶的活性或它们所参与的通路。式I化合物具有有价值的药理学性质，可用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，例如作为治疗增生性疾病的药物。作为c-Abl蛋白酪氨酸激酶活性抑制剂的式I化合物的效能可以如下进行证明根据Geissler等人在CancerRes.1992，52:4492-4498中所述的滤器结合试验在96孔板中进行体外酶试验，但对该方法进行了修改。将c-Abl的His-标记的激酶域进行克隆并在杆状病毒/Sf9系统中进行表达，如Bhat等人在丄BioI,Chem.1997,272:16170-16175中所述。将37kD(c-Abl激酶)的蛋白通过两步方法(先经过Cobalt金属螯合物柱，再经过阴离子交换柱)进行纯化，得到1-2mg/L的Sf9细胞(Bhat等人，引入参考)。c-Abl激酶的纯度为>90%，该纯度在考马斯(Coomassie)蓝染色法后通过SDS-PAGE测定。该试验液含有(总体积为30pL):c-Abl激酶(50ng)、20mMTris'HCl(pH7.5)、10mMMgCl2、10|xMNa3V04、1mMDTT和0.061iCi/试验[y33P]-ATP(5|iMATP)，采用在1。/。DMSO存在下的30|ig/mL的聚-Ala,GIu，Lys,Tyr-6:2:5:1(Poly-AEKY，SigmaP1152)。通过加入10的250mMEDTA中止反应，将30jaL的反应混合物转移到Immobilon-PVDF膜(密理博公司(MiUipore)，Bedford,MA，USA)上，该膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水洗涤，然后用0.5。/。BbP04浸泡5分钟并且将其置于断开真空源的真空岐管上。将所有的样品点样后，连接真空，用200pL的0.5%H3P04冲洗每一个孔。除去膜并在震荡器上用0.5。/。H3P04洗涤(四次)并且用乙醇洗涤一次。在环境温度下干燥后，安装到PackardTopCount96孔架上并且加入10jiL/孔的MicroscintTM(Packard)后，将膜计数。采用该试验系统，式I化合物显示出ICso抑制值的范围为0.001-100nM，通常为0.05-5可以采用捕获ELISA如下进行Bcr-Abl抑制测定自JGriffin(Bazzoni等人，J.ClinInvest.丝，521-8(1996);Zhao等人，Blood2^,4687-9(1997))得到釆用p210Bcr-Abl表达载体pGDp210Bcr/Abl(32D-bcr/abl)转染的鼠骨髓祖细胞系32Dcl3。该细胞表达具有结构性活性abl激酶的融合bcr-abl蛋白，并^f吏非依赖性生长因子增殖。该细胞在RPMI1640(AMIMED、目录号1-41F01)、10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺(吉百科(Gibco))("完全培养基，，)中扩增，并通过在冷冻介质(95。/。胎牛血清、5。/o二甲基亚砜(SIGMA，D-2650))中冷冻每小瓶2xl(^细胞的等分试样制备工作储备液。解冻后，在最大10-12传代期间采用该细胞进行实验。采用得自UpstateBiotechnology的目录号06-466的抗体抗-ablSH3域进行ELISA分析。采用抗-磷酸酪氨酸抗体AbPY20测定bcr-abl的磷酸化，所述抗体采用得自ZYMED(目录号03-7722)的碱性磷酸酶(PY10(AP))标记。采用(N-(5-[4-(4-曱基,底，秦子基-曱基)-苯甲酰氨基1-2-甲基苯基}-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶-胺的甲磺酸盐(单甲磺酸盐)(STI571)(商标为Gleevec⑧或Glivec,Novartis)作为比较和参考化合物。在DMSO中制备10mM的储备液并将其存放于-20。C。对于细胞试验，将储备液在完全培养基中经两步稀释(1:100和1:10)得到10的起始浓度，然后在完全培养基中制备系列3倍稀释液。应用该方法没有遇到溶解性的问题。采用类似的方法处理受试的式I化合物。对于该试验，将在50nL中的200，00032D-bcr/abl细胞接种于％孔圆底组织培养板的每个孔中。将每孔50|iL的受试化合物的系列3倍稀释液一式三份加入细胞中。受试化合物的终浓度的范围为例如5^iM降至0.01pM。采用未处理的细胞作为对照。将化合物与细胞一起于37。C、5%<:02中培养90分钟，随后于1300rpm将组织培养板离心(BeckmanGPR离心机)，通过小心抽吸除去上层液，小心不要移出任何沉淀的细胞。将细胞沉淀通过加入150nL裂解緩冲液(50mMTris/HCl(pH7.4)、150mM氯化钠、5mMEDTA、1mMEGTA、1%NP-40(非离子清洁剂，罗氏诊断产品有限公司(RocheDiagnosticsGmbH)，Mannheim,Germany)、2mM原钒酸钠、1mM苯甲基磺酰氟、50(ig/mL抑酶肽和80ng/mL亮抑酶肽)进行裂解，并可以直接用于ELISA或者冷冻存放于-20。C直到使用。将抗-ablSH3域抗体以每孔于50|aLPBS中的200ng的量涂覆于黑色ELISA板(PackardHTRF-96blackplates,6005207)，于4。C放置过夜。采用含有0.05%吐温20(PBST)和0.5%TopBlock(Juro，目录号TB232010)的200nL/孔的PBS洗涤三次后，剩余的蛋白结合位点釆用200nL/孔的PBST、3。/oTopBlock于室温下封闭4小时，随后与未处理的或用受试化合物处理的细胞(每孔20iLig的总蛋白)的50nL裂解产物一起于4。C培养3-4小时。洗涤三次后，以50jxL/孔的量加入在封闭緩冲液中稀释至0.5吗/mL的PY20(AP)(Zymed)并培养过夜(4。C)。在所有的培养步骤中，均采用板密封器(Costar，目录号3095)将板密封。最后，采用洗涤緩冲液将板再洗涤三次，用去离子水洗涤一次，然后以90jnL/孔的量加入含有EmeraldII的AP底物CPDStarRTU。将已经采用PackardTopSealT气一种板密封器(目录号6005185)密封的板在黑暗中于室温下培养45分钟，采用PackardTopCountMicroplateScintillationCounter(TopCoimt)通过测定每秒计数(CPS)定量发光。对于最终的优化形式的ELISA,将在96孔组织培养板中生长、处理和裂解的50nL细胞裂解产物直接自这些板转移到事先用得自Upstate的兔多克隆抗-abl-SH3域AB06-466以50ng/孔的量涂布的ELISA板上。抗-磷酸酪氨酸ABPY20(AP)的浓度可以降低到0.2ng/mL。采用如上所述的方法进行洗涤、封闭并采用发光底物培养。采用如下的方法完成定量计算自未处理的32D-bcr/abl细胞的裂解产物得到的ELISA读数(CPS)与试验背景(所有的成分，但不含有细胞裂解产物)的读数之间的差别，定为100%,其反映了这些细胞中存在的结构性磷酸化的bcr-abl蛋白质。bcr-abl激酶活性中的化合物的活性以bcr-abl磷酸化的衰减百分比来表示。通过图解内插法或外推法自剂量响应曲线测定ICs。的值。式I化合物在此显示的IC幼值的范围为10nM至20pM。作为c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂的式I化合物的效能可以如下进行证明BaF3-Tel-PDGFR(3和BaF3-KitD816V为BaF3鼠原B-细胞淋巴细胞衍生物BaF3细胞系可得自德国微生物和细胞培养物保藏中心(GermanCollectionofMicroorganismsandCellCultures)(DSMZ),Braunschweig,Germany],分别通过釆用Tel-融合-激活的PDGF卩-R野生型(GolubT.R.等人，Cell77(2):307-316，1994)或D816V-突变-激活的c-kit稳定转导使其成为IL-3-非依赖型。将细胞在补充有2。/。L-谷氨酰胺(Animed#5-10K50-H)和10。/o胎牛血清(FCS，Animed#2-01F16画I)的RPMI國1640(Animed#l-14F01-I)中培养。野生型、未转染的BaF3细胞保存在加有10U/mL的IL-3(鼠白介素-3，Roche#1380745)的上述培养基中。将细胞在新鲜的培养基中稀释至终密度为3xl05细胞/mL，将50pL的等分试样接种到96孔板(1.5x104细胞/孔)。加入50pL的2x化合物溶液。通常采用激酶抑制剂PKC412作为内部对照。采用经DMSO(0.1。/。终浓度)处理的对照细胞作为生长参考(设置为100%的生长)。另外，通常在仅含有100nL培养基不含细胞的孔中测定板的空白值。自10nM开始，基于受试化合物的8个3倍系列稀释液进行IC5o测定。将细胞于37'C和5%C02中培养48小时后，基4^艮据以前所述(0，BrienJ.等人，Eur.J.Biochem.267:5421-5426,2000)，用刃天青钠盐染料还原试验(商业上称为AlamarBlue试验)测定抑制剂对细胞生存力的作用。每孔加入10nL的AlamarBlue，将板于37。C和5%C02中培养6小时。然后，采用Gemini96孔读板仪(MolecularDevices)测定荧光，读板仪设置如下544nm激发和590nm发射。将得到的原始数据输出至Excel-文档表格中。自所有的数据点减去板空白值进行数据分析。然后计算自AlamarBlue读数得到的化合物的抗增生性作用，以作为100%的对照细胞的值的百分比表示。采用XLfit软件程序测定ICso值。式I化合物对c-Kit和PDGFP-R的ICso值的范围为0.001-20^M，特别是在0.001和0.1|iM之间。采用杆状病毒表达系统自昆虫细胞纯化人类序列的活化Raf激酶，例如活化B-Raf蛋白。在采用lKB-oc涂覆并采用Superblock封闭的96孔微量板中进行Raf抑制实验。采用磷酸基-lKB-tx特异性抗体(CellSignaling#9246)、与抗-鼠IgG碱性磷酸酶结合的二级抗体(Pierce#31320)和碱性砩酸酶底物ATTOPHOS(Promega,弁S101)测定lKB-a在丝氨酸36上的磷酸化。RET激酶抑制测定如下采用杆状病毒供体载体pFB-GSTX3产生重组杆状病毒，它表达人RET-Men2A的细胞质激酶域的氨基酸区658-1072(SwissprotNo.O9BTB0),该氨基酸区对应于RET(wtRET)和RET-Men2B的野生型激酶域，RET-Men2B与wtRET的区别在于活化环中的M918T激活突变。通过釆用特异的引物自cDNA库中用PCR扩增wtRET细胞质域的编码序列。通过位点定向诱变导致M918T突变从而产生RET-Men2B。通过采用Sail和Kpnl消化使扩增的DNA片段和pFB-GSTX3载体适于连接。这些DNA片段的连接分别产生了杆状病毒供体质粒pFB-GX3-RET-Men2A和pFB陽GX3-RET陽Men2B。病毒的辦备将含有激酶域的杆状病毒供体质粒转染到DH10Bac细胞系(GIBCO)中，将转染的细胞平铺到选择性琼脂板上。没有融合序列插入病毒基因组(由细菌携带)的菌落为蓝色的。收集单一、白色的菌落，通过标准质粒纯化方法自细菌分离病毒DNA(杆状病毒穿梭载体)。然后在25cm2培养瓶中，采用病毒DNA使用Cellfectin试剂转染Sf9细胞或Sf21细胞(美国标准培养物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection))-在^/9叙敏*^^冷^逸在转染的细胞培养物中收集含有病毒的介质，用于感染以增加其效价。经两轮感染后得到的含有病毒的介质用于大M^莫蛋白表达。对于大规模蛋白表达，将100cm2圆底组织培养板以5xl07个细胞/板进行接种，采用1mL的含有病毒的介质(约5MOIs)感染。3天后，将细胞自板中刮出并以500rpm离心5分钟。将得自10-20个100cm2板的细胞沉淀重新悬浮于50ml冰冷的裂解緩冲液(25mMTris-HCl(pH7.5)、2mMEDTA、l%NP-40、lmMDTT、lmMPMSF)中。将细胞在冰上搅拌15分钟，然后以5,000rpms离心20分钟。G5T标记f冷^遂^:将离心的细胞裂解产物置于2mL谷胱甘肽-琼脂糖柱(Pharmacia)上，采用10mL的25mMTris國HCl(pH7.5)、2mMEDTA、lmMDTT、200mMNaCl洗脱三次。然后将GST-标记的蛋白质用25mMTris-HCl(pH7.5)、10mM还原谷胱甘肽、100mMNaCl、1mMDTT、10%甘油洗脱10次，每次lmL,并于-70。c存放。雜活遂w/定在终体积为30|iL的含有15ngGST-wtRET或GST國RET-Men2B蛋白、20mMTris-HCl(pH7.5)、lmMMnCl2、10mMMgCl2、1mMDTT、3ng/mL聚(Glu,Tyr)4:l、l%DMSO、2.0jnMATP(y-[33P-ATP0.1pCi)的溶液中用纯化的GST-wtRET或GST-RET-Men2B蛋白进行酪氨酸蛋白激酶试验。在有或无抑制剂的存在下，通过测定从[3pATP掺入进聚(Glu,Tyr)4:l中的33p分析活性。在96孔板中于环境温度下在上述条件下试验15分钟，通过加入20nL的l25mMEDTA中止试验。随后将40|iL的反应混合物转移到Immobilon-PVDF膜(Millipore)上，该膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水洗涤，然后用0.5。/。HbP04浸泡5分钟并且将其置于断开真空源的真空岐管上。将所有的样品点样后，连接真空，用200|LiL的0.5。/。H3P04洗涤每一个孔。移出膜并在震荡器上用1.0。/oKbP04洗涤四次，用乙醇洗涤一次。在环境温度下干燥后，安装到PackardTopCount96孔架上，加入10pL/孔的MicroscintTM(Packard)后，将膜计数。通过四种浓度(通常为0.01、0.1、1和10pM)(—式两份)的每一化合物的抑制百分比的线性回归分析计算ICso值。蛋白激酶活性的一个单位定义为于37。c时每分钟每mg蛋白自y^PATP向底物蛋白转移lnmol的"P。式I化合物此处显示的ICso值的范围在0.005和20之间，特別是在0.01和1nM之间。VEGF-R1抑制可以如下证明采用Flt-lVEGF-受体酪氨酸激酶进行试验。详细方法如下将在20mMTris*HCl(pH7.5)、3mM二氯化锰(MnCl2)、3mM氯化镁(MgCl2)和3照/mL聚(Glu，Tyr)4:1(Sigma，Buchs，Switzerland),8pM[33P1-ATP(0.2fiCi/批)、1%二甲亚砜中的30|uL激酶溶液(Flt-l激酶域，Shibuya等人，Oncogene旦，519-21990，根据其比活性进行调整以便在没有抑制剂的样品中获得4000-6000每分钟计数cpm的活性)和0-50jiM的受试化合物一起于室温下培养10分钟。然后通过加入10jnL的0,25M的pH7的乙二胺四乙酸盐(EDTA)中止反应。采用多通道分配器(LABSYSTEMS,USA)将20的等分试样置于PVDF(-聚二氟乙烯)ImmobilonP膜(Millipore，USA)上，将其装配到MilHpore微量滴定滤器岐管上，连接真空。完全除去液体后，将膜在含有0.5%磷酸(11^04)的浴中连续洗涤四次，每次培养10分钟同时振摇，然后置于HewlettPackardTopCountManifold中，加入10|iLMicroscint⑧(P曙闪烁计数液，PackardUSA)后测定放射性。通过3种浓度(通常为0.01、0.1和1iliM)的每一化合物的抑制百分比的线性回归分析测定IC幼值。可以发现式I化合物的ICso值的范围为0.001-100nM，特别是0.01-20pM。采用与上述实验相似的方法，作为VEGF-R2酪氨酸激酶活性抑制剂的本发明化合物的效能可以釆用VEGF受体酪氨酸激酶KDR进行实验。在该实验中，采用KDR激酶域(Parast等人，Biochemistry(47)，16788-801(1998))代替Flt-l激酶域。本实验与上述实验的唯一不同在于聚(Glu、Tyr)4:1(8|ig/mL)、MnCl2(lmM)和MgCl2(10mM)的浓度不同。本实例中式I化合物的ICs。值的范围为0，001pM-20jiM，特别是lnM-500nM。VEGF-诱导的受体自磷酸化的抑制可以采用在细胞中的体外试验证实，所述细胞例如转染CHO细胞，它持久地表达人VEGF-R2(KDR)，将其接种在6-孔细胞培养板中的完全培养基(含有10%胎牛血清=FCS)中，于37。。在5%<:02中培养直到它们显示约80%汇合。然后将受试化合物在培养基(不含FCS，含有0.1。/。牛血清白蛋白)中稀释并加入细胞中。(对照含有培养基但不含受试化合物)。于37。C培养2小时后，加入重组VEGF，使VEGF的终浓度为20ng/mL。再于37'C培养5分钟后，将细胞用冰冷的PBS(磷酸緩冲盐)洗涤两次，立即在每孔100iiL的裂解緩冲液中裂解。然后将裂解产物离心除去细胞核，上清液中蛋白质的浓度釆用商业性蛋白试验(BIORAD)确定。然后，裂解产物可以立即使用，或者如果需要，于-20。C存放。采用夹心ELISA方法测定VEGF-R2磷酸化作用将VEGF-R2的单克隆抗体(例如Mab1495.12.14，由H.Towbin、Novartis制备或类似的单克隆抗体)固定在黑色的ELISA板(OptiPlateTMHTRF-96，得自Packard)上。然后将板洗涤，剩余的游离蛋白结合位点在磷酸盐緩沖盐中采用3%TopBlock(Juro,目录号TB2M010)进行饱和，所述緩冲盐含有吐温20⑧(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯，ICI/Uniquema)(PBST)。然后将细胞裂解产物(每孔20pg蛋白)和与碱性磷酸酶(PY加:AP，得自Zymed)偶联的抗磷酸酪氨酸抗体一起在这些板中于4。C培养过夜。将板再次洗涤后，采用发光AP底物(CDP-Star，已准备好可随时使用，含有EmeraldII，应用生物系统公司(AppliedBiosystems))证明抗磷酸酪氨酸抗体与捕获的辨酸化受体的结合。在PackardTopCountMicroplate闪烁计数仪中测定发光。阳性对照(采用VEGF刺激)的信号和阴性对照(没有采用VEGF刺激)的信号的差别对应于VEGF-诱导的VEGF-R2磷酸化(=100%)。受试物质的活性以VEGF-诱导的VEGF-R2磷酸化的抑制百分比计算，其中诱导产生最大抑制的一半的物质的浓度定义为ICso(达到50%抑制的抑制剂的剂量)。式I化合物此处显示的ICso的范围为0.001-20juM，特别是在0.001和0.5pM之间。基于式I化合物作为有效的VEGF受体抑制剂的性质，式I化合物特别适用于治疗与失控的血管生成有关的疾病，特别是由眼部新血管形成导致的疾病，特别是视网膜病(例如糖尿病性视网膜病变或年龄相关的黄斑变性)、银屑病、VonHippelLindau病、成血管细胞瘤、血管瘤、肾小球膜细胞增生性障碍例如慢性或急性肾病，如糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管综合征或移植排斥反应，或者特别是炎性肾病例如肾小球肾炎，特别是肾小球膜增生性肾小球肾炎、溶血性尿毒症综合征、糖尿病性肾病、高血压性肾硬化、动脉粥样化、动脉再狭窄、自身免疫性疾病、急性炎症(包括类风湿性关节炎)、纤维化障碍(例如肝硬化)、糖尿病、子宫内膜异位症、慢性哮喘、动脉或移植术后动脉粥样硬化、神经变性障碍(例如多发性硬化)，特别是肿瘤型疾病如癌症(特别是实体瘤，但也包括白血病)，例如特别是乳腺癌、腺癌、结肠直肠癌、肺癌(特别是非小细胞肺癌)、肾癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌或前列腺癌以及骨髓瘤，特别是多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、AML(急性髓性白血病)、AMM(特发性骨髓外化生)、间皮瘤、神经胶质瘤和成胶质细胞瘤。式I化合物也特别适用于预防肺瘤的转移性扩散和微转移的生长。由于式I化合物作为激酶的活性，它们也可用于与移植有关的治疗。在下文中所述的优选的式I化合物的各组中，可以合理地使用上文中所述的通用定义中某些取代基的定义，例如，采用更具体的定义或者特别是优选的定义代替一种或多种直到所有的更通用的定义。式I化合物可以采用与制备其它化合物相似的方法制备，所述方法在法，特别是才艮据下面"实施例"中描述的方法或类似的方法制备。例如，式I化合物可以如下制备a)对于制备其中Y为O、其他部分如式I化合物所定义的式I化合物而言，使式II的羟基化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(II)其中K、Q、Z、W、R2、R8、R9、n、波浪线所表示的键、点线所表示的键和粗线所代表的键具有式I中所给出的含义，与式III的卤代化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(III)其中，X、A和B如式I化合物中所定义，Hal为卣素(特别是氯或溴)，且只有当X不为N时Ra才存在(因此形成C-Ra)，并为氢或卣素(特别是氯或溴)，且当Ra为卤素时，在贵金属催化剂的存在下用氢气还原为氢；或b)使式IV的羧酸或其反应活性的衍生物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(IV)其中X、A、B、R!、R8、R9、n、K、Q、Y、Z、波浪线所表示的键、点线所表示的键和粗线所代表的键如式I中所定义，与式V的氨基化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>(V)其中W和R2如式I化合物中所定义；并且，如果需要的话，可将式I化合物转化成不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的盐转化成游离的化合物或不同的盐，将可获得的游离的式I化合物转化成其盐，和/或将可获得的式I化合物的异构体混合物分离为单独的异构体。在a)下的反应优选在如下条件下进行在适当的溶剂和碱的存在下，例如在碱金属磷酸盐(例如磷酸钾)的存在下在N-甲基吡咯烷中，例如在0匸至相应的反应混合物的回流温度下。如果Ra为氢，随后可将g素Ra还原为氢，这是例如通过在以下条件下氢化实现的在贵金属催化剂(例如钯或铂)(优选在载体(例如炭)上)存在下，在合适的溶剂(例如水、四氢呋喃或它们的混合物)中和在叔氮碱(例如三-低级烷基胺，例如三乙胺)存在下，例如在0。C至相应的反应混合物的回流温度下。在b)下的酰胺键形成优选如下实现如果式IV羧酸的反应活性衍生物为低级烷基酯(用CO-O-低级烷基代替羧基)，例如通过路易斯酸介导的N-酰化反应实现，首先例如在0至30。C的温度下，将路易斯酸(特别是三-低级烷基铝，如三曱基铝)加到例如在合适的溶剂(例如曱苯)中的式V的胺中，然后加入式IV的低级烷基酯(如果需要的话，在另一种溶剂例如四氢呋喃中)，并加热至例如30。C至120。C;或者，如果反应活性衍生物为酰氯(用基团CO-Hal(其中Hal为卣素，优选氯或溴)代替式IV中的羧基基团；例如通过使式IV的游离羧酸在适当的溶剂(例如二氯曱烷)中与草酰氯例如在0至50。C反应得到)，在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中例如在0至50。C实现；或者通过采用常规的缩合剂(例如HBTU、HAT等)原位形成式IV羧酸的反应活性衍生物来实现。可将式IA化合物转化成不同的式I化合物。例如，可将其中Ri为氨基或-CVC7-NH2的式I化合物烷基化或酰化成其中为-Co-C7-NR4R5的式I化合物，其中R4和R5至少有一个为未取或-甲苯硫酸酯(-toluenesulfates)反应实现；或通过与相应的酰氯(如低级烷基-氯甲酸酯)在适当的溶剂和/或叔氮碱例如吡啶的存在下，例如在0至50'C的温度下酰化实现)。通过类似的反应，其中Rt为-C。-C7-R3的式I化合物(其中Rs为未取代或取代的低级烷基或者未取代或取代的烷基羰基)可通过分别与相应的未取代或取代的烷基卣化物或烷基羰基-囟化物烷化或酰化而得到。通过与式H-NR4R5中的胺例如在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中、例如在0至50。C反应，可将其中Ri为卣素(例如氯或溴)的式I化合物转化成其中R为NRjRs的相应的式I化合物。例如可以将其中Ri为氰基的式I化合物(例如通过其中Ri为卣素的相应的式I化合物在适当的溶剂(例如DMSO和/或水)中、在1，4-重氮二环[2，2，2辛烷和碱金属氰化物(例如KCN)存在下例如在10至70'C反应获得)转化成其中Ri为-d-NR4Rs(其中R4和Rs如上述所定义)的相应的化合物，这是如下实现的首先例如在适当的溶剂(例如THF)和NH3水(例如25%)中在氢化催化剂(例如兰尼镍)的存在下进行氢化反应，将其转化为&=-CH2-NH2的式I化合物，然后将该氨基化合物酰化或烷基化，引入相应的除氢之外的R4和/或R5基团(例如通过使用式R4-Hal和/或R5-Hal化合物，其中R4和Rs如式I中所定义，并且Hal为卤素，例如氯或溴)。可将卣素R,转化成-C(-O)-OH基团，这可如下实现例如使相应的式I卣代化合物在叔氮碱(例如三乙胺)、催化剂(例如PdCl2[P(C6Hs)32)和归入式R6H(其中R6为未取代或取代的低级烷氧基)的醇(例如乙醇)的存在下，在CO-气氛、升高的压力(例如在高压釜中，100至140bar)条件下反应，得到相应的Ri-C(-0)-R6化合物。通过例如在碱(例如氢氧化锂)的存在下，在水和/或适当的有机溶剂(例如四氢呋喃)中水解，可以将其例如转化为其中R6是有羟基的相应化合物。如果需要的话，未取代或取代的氨基可被引入到可得到的&=COOH化合物中，这是通过与相应的胺R6-H(其中R6为未取代的或单-或二-取代的氨基)缩合实现的，所述缩合例如使用羧基R,化合物的锂盐、叔氮碱(例如三乙胺)、4-二曱基氨基-吡啶、适当的溶剂(例如二甲基曱酰胺)和缩合剂(例如丙基膦酸酐)。可将其中Rn为甲基的式I化合物转化成其中Ri是-CH2-OR3(其中R3如式I化合物所定义，特别是低级烷基)的式I化合物，这可如下实现首先例如使该甲基化合物与N-溴代琥珀酰亚胺和a，oc-偶氮二异丁腈在适当的溶剂(例如氯仿)中、在升高的温度(例如80'C)下、在强光的存在下反应，将其转化成式IM匕合物(其中卣素-CHH如溴甲基)代替Ri存在)，然后通过与式R3-0-Met的醇化物(其中Met为碱金属，例如Na)在相应醇R3-OH存在下反应，将存在溴曱基的式1*的化合物转化成其中R为-CH2-OR3的相应的式I化合物。具有至少一个成盐基团的式I化合物的盐可用其本身已知的方法制备。例如，具有碱性基团(例如碱性氮)的式I化合物的酸加成盐可通过常规方法获得，如通过用酸或合适的阴离子交换剂处理式I化合物获得。具有酸性基团的式I化合物的盐可通过使用下列物质处理所述化合物形成，所述物质为金属化合物(例如合适的有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基己酸的钠盐)、有机碱金属或碱土金属化合物(例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、或者碳酸氢钠或碳酸氢钾)、相应的钩化合物或氨或合适的有机胺，优选使用化学量或稍微过量的成盐物质。含有酸和碱成盐基团(例如游离的羧基和游离的氨基)的式I化合物的内盐可如下形成例如用弱碱将盐(例如酸加成盐)中和至等电点，或用离子交换剂处理。式I化合物(-本发明化合物)的盐可用常规方法转化成游离化合物；金属或铵盐例如可用合适的酸处理转化成不同的盐，酸加成盐例如可用合适的碱试剂处理转化成不同的盐。在这两种情况中，都可使用适当的离子交换剂。式I化合物的立体异构混合物(例如非对映体混合物)可用本身已知的方法通过适当的分离方法分离为它们相应的异构体。非对映体混合物例如可通过分步结晶、色镨法、溶剂分配和相似的方法分离成它们的单独非对映体。该分离可发生在起始化合物之一的水平上或在式I化合物自身中。对映体可通过形成非对映体盐(例如通过与对映体-纯的手性酸成盐)来分离，或通过使用具有手性配体的色镨底物的色语法(例如HPLC)来分离。适于从它们的外消旋混合物中拆分化合物立体异构体的技术的更详细描述可参见JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen"对映体、外消旋物和拆分(Enantiomers，RacematesandResolutions)",JohnWileyAndSons,Inc.,1981.。本发明化合物的前药衍生物可采用本领域普通技术人员公知的方法来制备(例如，更详细的细节参见Saulnier等人，(1994)，生物有机和药物化学快报(BioorganicandMedicinalChemistryLetters),第4巻，第1985页)。例如，适当的前药可通过使非衍生化的本发明化合物与合适的M曱酰化试剂(例如l，l-酰氧基烷基氨基甲酰氯(carbanochloridate)、对-硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。来制备。用于保护基团的引入和脱除的技术的详细描述可参见T.W.Greene的"有机化学中的保护基团(ProtectingGroupsinOrganicChemistry)",第三版，JohnWileyandSons,Inc.,1999。相应的保护基团可以在式I化合物制备的任何阶段(在适当阶段)引入、使用和脱除。本发明的化合物在本发明的方法中可作为溶剂合物(例如7JC合物)方便地制备或形成。本发明化合物的7jC合物可通过从水/有机溶剂混合物中重结晶方便地制备，采用的有机溶剂例如是二喷、英、四氢呋喃或曱醇。中间体和终产物可以根据标准方法后处理和/或纯化，例如采用色谱法、分配法、(重-)结晶等。起始原料和中间体(每种情况下都包括它们的盐)，特别是式n、式in、式iv和式v，可以用类似于实施例或参考实施例中所述的方法、根据或类似于本领域中公知的方法制备，和/或它们是商业可购得的。起始原料例如可以优选如下制备在起始原料和中间体中，Ri、R2、R3、R4、Rs、R6、R7、R8、R9、A、B、X、Y、Z、W、K、Q、n、波浪线所表示的键、点线所表示的键和/或粗线所代表的键，如果没有另外特别说明，这些符号优选具有式I化合物中给出的含义。在式I化合物的制备中所采用的起始原料是已知的、能够根据已知的方法制备的或者可商购获得的。特别是，在制备式I化合物中作为起始原料的苯胺类可以如WO03/099771、WO05/051366所述的方法或其类似的方法进行制备，或者是可商购获得的，或者可以根据已知的方法进行制备。起始原料和适当的生产方法还可以由2006年6月8日以WO2006/0S9234中推导出来，将该申请在此引入作为参考(特别是关于这类原料和生产方法),式IIC化合物HO(nc)(在适当时例如用于制备其中Y为O的上面给出的式IC化合物)为式II化合物的一个实施方案，其可以例如如下获得使1，3-6-羟基-苯并[d异，懲唑-3-甲酸乙酯(例如可根据J.Am.Chem.Soc.22(1974)，7305得到)反应生成如下面实施例1的步骤1.1中所示的相应的千氧基化合物。然后，根据实施例1的步骤1.2中所给出的方法或类似的方法，使6-千氧基-苯并d异噁唑-3-曱酸乙酯与上述所定义的式V的氨基化合物反应，然后通过催化氢化(例如如实施例1步骤1.3所描述)除去6-节基保护基。从而，得到式IIC化合物。与此类似，式IID化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(IID)(在适当时例如用于制备其中Y为O的上面给出的式ID化合物)为式II化合物的一个实施方案，其可以如下获得由6-曱氧基-苯并问异噻唑-3-甲酸(见实施例6步骤6.1)与上述所给出的式V化合物通过步骤20.6给出的反应或类似的反应进行反应，得到相应的酰胺，然后通过步骤6.2所描述的方法或类似方法，用在二氯曱烷中的BBr3可以从上述酰胺中裂解掉6-甲氧基基团的甲基，得到相应的式IID化合物。式IIA化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>(IIA)(在适当时例如用于制备述其中Y为O的上面给出的式IA化合物，式II化合物的一个实施方案)可以例如如下制备使6-羟基-苯并呋喃-3-曱酸甲酯(参见实施例9步骤9.4)与上面所述的式V化合物在与实施例9所述类似的反应条件下反应，得到相应的式IIA化合物。式IIB化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>(IIB)(在适当时例如用于制备其中Y为O的上面给出的式IB化合物，式II化合物的一个实施方案)可以例如如下制备使6-羟基-苯并噻吩-3-甲酸甲西旨(参见实施例12步骤12.3)与上面所述的式V化合物在与实施例26.4和26.5(如果需要的话)所述的或相似的反应条件下反应，得到相应的式IB化式III化合物可以商购得到，也可以根据本领域公知的方法制备，和/或是本领域已知的。式IV化合物或其反应活性的羧酸衍生物可以例如如下制备式VI化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>(VI)其中符号K、Q和Z以及波浪线键、点线键和粗线键具有式I化合物中所给出的含义，且Alk是低级烷基，可以例如实施例所述制备。例如，式VI的一些代表性的起始原料可以如下制备作为式IC化合物的起始原料的1，3-6-羟基-苯并[dl异噁唑-3-甲酸乙酯(式VI化合物的一个实施方案)可以例如根据J.Am.Chem.Soc.22(1974)，7305得到；作为式ID化合物的起始原料的6-羟基-苯并[d异噻唑-3-曱酸低级烷基酯可以如下制得由6-甲氧基-苯并[d异噻唑-3-甲酸(参见实施例6，步骤6.1)根据标准方法与低级烷基醇酯化，并根据实施例6步骤6.2所述的相似条件下将得到的产物中的6-甲氧基基团转化；作为式VI化合物的另一个实施方案的6-羟基-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(参见实施例9步骤9.4)可以用作式IA化合物的起始原料。作为式VI化合物的另一个实施方案的6-羟基-苯并漆吩-3-曱酸曱酉旨(参见实施例12步骤12.3)可以用作式IB化合物的起始原料。6-羟基吡唑并[1，5-a吡咬-3-甲酸甲酯(参见实施例15步骤15.6)可以用作式IE化合物的起始原料，例如通过移除。其中存在Rs和一个或多个取代基R9(n-l、2或3)的相应的式VI化合物可以通过使用相应的起始原料和试剂通过类似的方法制备。式VI的酯可以直接用于上面给出的变通方法b)中，或转化成游离的羧酸。式IIA、IIB、IIC、HD和IIE化合物的其中取代基R9(n-l、2或3)备。为了制备相应的式IV化合物，可以使式VI化合物与上面定义的式III化合物在上面给出的方法a)定义的反应条件下反应(式VI化合物代替给出的式II化合物与式III化合物反应)。其中如刚才所述可得到的式IV中的OH被SH代替的化合物可以通过使用适当的含S-起始原料代替含O-的起始原料得到，例如如实施例12步骤12.1所述。在式II化合物(或式I化合物，然后为另外的转化反应)中的Y=S可以被氧化成S(-O)(亚磺酰基)或S(-0)2(磺酰基)，例如如参考-实施例59(用11202)或参考-实施例60(用KMn04在醋酸存在下)所述。它们可以用于制备其中Y分别为S、SO或S02的式I化合物的替换方法中。式V的氨基化合物是本领域中已知的或可通过实施例和/或参考实施例中所述的方法制备。一般方法条件下述通常适用于上下文中提到的所有方法，然而上下文中特别提到的反应条件是优选的在上下文提到的任何反应中，即使没有特别说明，在适当或需要时，可以使用保护基，以保护不希望参与所给反应的官能团，并且可以在适当或需要的阶段将它们引入和/或除去。因此，无论何处描迷没有特别提到保护和/或脱保护的反应时，尽可能地将包括使用保护基的反应包括在本说明书中。除非上下文中另外说明，在本公开的范围内，只有容易消除的基团并且该基团不是具体需要的式IA终产物的组成部分才被指定为"保护基"。被这样的保护基保护的官能团的保护、保护基本身、适于除去它们的反应例如描述在标准参考书中，例如J.F.W.McOmie,"有机化学中的保护基"，PlenumPress,LondonandNewYork1973;T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"有机合成中的保护基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)"第三版，Wiley，NewYork1999;"肽类(Peptides)",第3巻(编者；E.Gross和J.Meienhofer)，AcademicPress,LondonandNewYork1981;"MethodenderorganischenChemie"(有机化学的方法(MethodsofOrganicChemistry)),HoubenWeyl，第4版，巻15/1，GeorgThiemeVerlag，Stuttgart1974;H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit"aminos3uren，Peptide,Proteine"(氨基酸、肽、蛋白质(Aminoacids，Peptides,Proteins)),VerlagChemie,Weinheim，DeerfieldBeach,和Basel1982;和JochenLehmann"ChemiederKohlenhydrate:MonosaccharideundDerivate"(糖化学单糖及其4汙生物(ChemistryofCarbohydrates:MonosaccharidesandDerivatives)),GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974。寸呆护基的特征是它们例如通过溶剂解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶裂解)很容易除去(即不发生不希望的次级反应)。所有上面提到的方法步骤可以在其本身是已知的反应条件下进行，优选那些特别提到的反应条件，不存在或通常存在溶剂或稀释剂，优选对所用试剂惰性的溶剂或稀释剂并溶解它们；不存在或存在催化剂、浓缩剂或中和物质，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式的，取决于反应和/或反应物的性质在降低的、正常的或升高的温度条件下，例如在-100。C到约1卯。C，优选大约-80。C到大约150°C，例如-80。C到-60。C、室温、-20。C到40。C或在回流温度下，在大气压下或密闭容器内(其中存在适当的压力)和/或惰性气氛下，例如在氩气或氮气气氛下。除非在方法描述中另外说明，可以选取的适合任何具体反应的溶剂包括那些特别提到的或例如水、酯(例如低级烷基-低级链烷酸酯，例如乙酸乙酯)、醚(例如脂肪醚，例如乙醚)或环醚(例如四氢呋喃或二氧六环)、液体芳香烃(例如苯或曱苯)、醇(例如甲醇、乙醇或1-丙醇或2-丙醇)、腈(例如乙腈)、卣代烃(例如二氯甲烷或氯仿)、酰胺(例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)、碱(例如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐(例如低级链烷酸酐，例如醋酸酐)、环状的、线性的或支链的烃(例如环己烷、己烷或异戊烷)或它们的混合物，例如含水的溶液。此类溶剂混合物还可以用于后处理，例如通过色语或分配。本发明还涉及方法的那些形式，其中在方法的任一阶段作为中间体可得到的化合物用作起始原料，进行剩下的方法步骤；或其中起始原料在反应条件下形成或以衍生物的形式使用，例如保护形式或盐形式；或根据本发明的方法可得到的化合物在所述方法条件下产生，并在原位进一步处理。在本发明的方法中，优选使用致使得到优选的所述式IA化合物的那些起始原料。本发明还涉及新的中间体和/或起始原料。特别优选与实施例中提到的那些相同或相似的反应条件和新中间体。药学方法、制剂等本发明还涉及含有式I化合物的药物组合物、它们在治疗性(在本发明广义方面也包括预防性)处理中的用途或治疗激餘农赖性疾病、特别是上述优选的疾病的方法，还涉及用于所述用途的化合物以及特别是用于所述用途的药物制剂及其制备。本发明还涉及式I化合物的前药，它们在体内转化为此类式I化合物。因此，如果适当和方便的话，任何时候提到式I化合物时可以理解为还指相应的式I化合物的前药。药理学上可接受的本发明化合物可以例如以药物组合物制剂的形式存在或应用，所述组合物包含作为活性成分的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种无机或有机、固体或液体的药学上可接受的载体(载体物质)或者与该载体(载体物质)混合。本发明也涉及适合给温血动物、特别是人类(或者是衍生自温血动物、特别是人类的细胞或细胞系，例如淋巴细胞)施用的药物组合物，用于治疗(从本发明广义的方面来讲，它也包括预防)对蛋白激酶活性的抑制有响应的疾病，所述药物组合物包含一定量的式I化合物或其药学上可接受的盐(优选对所述抑制有效的)以及至少一种药学上可接受的载体。本发明药物组合物是那些用于肠道(例如鼻腔、直肠或口服)或非肠道(例如肌内或静脉内)施用的药物组合物，其施用于温血动物(特别是人类)，该组合物包含有效剂量的药理学活性成分，可以只含有活性成分或者还含有一定量的药学上可接受的载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体状况、个体的药物动力学数据、待治疗的疾病和施用方式。本发明也涉及治疗对蛋白激酶的抑制有响应的疾病和/或增生性疾病的方法，该方法包括特别是给由于所述疾病之一而需要该治疗的温血动物(例如人类)施用(针对所述疾病)预防上或特别是治疗上有效量的本发明的式I化合物或其互变异构体或其药学上可接受的盐。施用于温血动物(例如约为70kg体重的人类)的式I化合物或其药学上可接受的盐的剂量优选为每人每天约3mg至约10g，更优选每人每天约10mg至约1.5g，最优选每人每天约100mg至约1000mg，优选分为1-3个单剂量，所述单剂量可以例如为相同的大小。通常，儿童剂量为成人剂量的一半。药物组合物含有约1%至约95%、优选约20%至约90%的活性成分。本发明药物组合物可以为例如单位剂量的形式，如为安瓿、小瓶、栓剂、糖衣片、片剂或胶嚢剂的形式。本发明药物组合物可以通过本身已知的方法进行制备，例如，通过常规的溶解、冻干、混和、制粒或成型的方法制备。式I化合物也可以有利地与其它抗增生性物质联合应用。此类抗增生性物质包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药物；拓朴异构酶I抑制剂；拓朴异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢药；铂类化合物；靶向/降低蛋白或脂类激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂类磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素类药物；甲硫氨酰氨肽酶抑制剂；双膦酸盐类；生物反应调节剂；抗增生性抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌基因同种型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性病的药物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；替莫唑胺(TEMODAI^)和亚叶酸。本文中所使用的术语"芳香酶抑制剂"涉及抑制雌激素生成的化合物，即分别抑制底物雄烯二酮和睾酮转化为雌酮和雌二醇。该术语包括但不限于类固醇类，特别是阿他美坦、依西美坦和福美坦，并且特别是非-类固醇类，特别是氨鲁米特、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑、法倔唑、阿那曲哇和来曲唑。依西美坦可以例如以市场上出售的商标为AROMASIN的形式施用。福美坦可以例如以市场上出售的商标为LENTARON的形式施用。法倔唑可以例如以市场上出售的商标为AFEMA的形式施用。阿那曲唑可以例如以市场上出售的商标为ARIMIDEX的形式施用。来曲唑可以例如以市场上出售的商标为FEMARA或FEMAR的形式施用。氨鲁米特可以例如以市场上出售的商标为ORIMETEN的形式施用。包含芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的联合特别适用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。本文中所使用的术语"抗雌激素药，，涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和雷洛昔芬盐酸盐。他莫昔芬可以例如以市场上出售的商标为NOLVADEX的形式施用。雷洛昔芬盐酸盐可以例如以市场上出售的商标为EVISTA的形式施用。氟维司群可以如US4，659，516中所公开的方法配制或者它可以例如以市场上出售的商标为FASLODEX的形式施用。包含抗雌激素药的化疗剂的本发明的联合特别适用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。本文中所用术语"抗雄激素药物"涉及任何能够抑制雄性激素生物学作用的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，它可以例如根据US4,636,505中7>开的方法配制。本文中所用术语"促性激素释放素激动剂"包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和戈舍瑞林乙酸盐。戈舍瑞林公开于US4,100,274中并可以例如以市场上出售的商标为ZOLADEX的形式施用。阿巴瑞克可以根据例如US5，843，901所7>开的方法配制。本文中所用术语"拓朴异构酶I抑制剂，，包括但不限于托泊替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱(camptothecian)及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(在WO99/17804中的化合物Al)。伊立替康可以例如以市场上出售的商标为CAMPTOSAR的形式施用。托泊替康可以例如以市场上出售的商标为HYCAMTIN的形式施用。本文中所用术语"拓朴异构酶II抑制剂，，包括但不限于蒽环类药物(例如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星)、蒽醌类(米托蒽醌和洛索蒽醌)和鬼臼毒素类(podophillotoxines)(依托泊苷和替尼泊苷)。依托泊苷可以例如以市场上出售的商标为ETOPOPHOS的形式施用。替尼泊苷可以例如以市场上出售的商标为VM26-BRISTOL的形式施用。多柔比星可以例如以市场上出售的商标为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN的形式施用。表柔比星可以例如以市场上出售的商标为FARMORUBICIN的形式施用。伊达比星可以例如以市场上出售的商标为ZAVEDOS的形式施用。米托蒽醌可以例如以市场上出售的商标为NOVANTRON的形式施用。术语"微管活性剂"涉及微管稳定剂、微管去稳定剂和微管聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类(例如紫杉醇和多烯紫杉醇)、长春碱类(例如长泉喊特别是-克酸长春喊、长春新碱特别是-危酸长春新碱和长春瑞滨)、淅皮海绵内酯类(discodermolides)、秋水仙碱和埃博霉素类(epothilones)及其衍生物(例如埃博霉素B或D或其衍生物)。紫杉醇可以例如以市场上出售的商标为TAXOL的形式施用。多烯紫杉醇可以例如以市场上出售的商标为TAXOTERE的形式施用。硫酸长春碱可以例如以市场上出售的商标为VINBLASTINR.P的形式施用。^琉酸长春新碱可以例如以市场上出售的商标为FARMISTIN的形式施用。淅皮海绵内酯可以4艮据例如US5,010,099中公开的方法获得。也包括公开于WO98/10121、US6,194，181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461和WO00/31247中的埃博霉素衍生物。特别优选埃博霹素A和/或B。本文所用术语"烷化剂"包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以市场上出售的商标为CYCLOSTIN的形式施用。异环磷酰胺可以例如以市场上出售的商标为HOLOXAN的形式施用。术语"组蛋白脱乙酰基酶抑制剂"或"HDAC抑制剂"涉及能够抑制组蛋白脱乙酰基酶并具有抗增生活性的化合物。它包括公开于WO02/22577中的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(lH-吲哚各基)乙基l-氨基甲基苯基l-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-4-[[2-p-甲基-lH-吲哚-3-基)-乙基-氨基l甲基苯基-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。它另外特别包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。术语"抗肿瘤抗代谢药"包括但不限于5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化剂(例如5-氮杂胞苷和地西他滨)、甲氨蝶呤、依达曲沙和叶酸拮抗剂(例如培美曲塞)。卡培他滨可以例如以市场上出售的商标为XELODA的形式施用。吉西他滨可以例如以市场上出售的商标为GEMZAR的的形式施用。也包括单克隆抗体曲妥单抗(trastuzumab)，它可以例如以市场上出售的商标为HERCEPTIN的形式施用。本文所用术语"铂类化合物"包括但不限于卡铂、顺铂、顺钿和奥沙利铂。卡铂可以例如以市场上出售的商标为CARBOPLAT的形式施用。奥沙利铂可以例如以市场上出售的商标为ELOXATIN的形式施用。本文所用术语"靶向/降低蛋白或脂类激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物"包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂类激酶抑制剂，例如a)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(FGF-Rs)活性的化合物；b)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)活性的化合物，特别是抑制IGF-IR的化合物，例如WO02/092599中公开的那些化合物；c)靼向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；d)耙向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；e)粑向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物；f)耙向、降低或抑制下列激酶活性的化合物蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK和Ras/MAPK家族成员或PI(3)激酶家族成员，或PI(3)-激酶相关的激酶家族成员，和/或细胞周期蛋白依赖性激酶激酶家族(CDK)成员，特别是公开于US5,093,330中的十字孢碱衍生物，例如米味妥林，其它化合物的实例包括例如UCN-Ol、沙芬戈、BAY43-卯06、苔藓抑素1、p底立福辛、伊莫福新、RO318220和RO320432、GO6976、Isis3521、LY333531/LY379196、例如WO00/09495中公开的异喹啉(isochinoline)化合物、FTIs、PD184352或QAN697(P13K抑制剂)；g)靶向、降低或抑制蛋白-酪氨酸激酶活性的化合物，例如甲磺酸伊马替尼(GLIVEC/GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)。酪氨酸磷酸化抑制剂优选低分子量(Mr〈1500)化合物或其药学上可接受的盐，特别是选自亚千基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或双底物(bisubstrate)喹啉类的化合物，更特别是任何选自下列的化合物酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810、AG99、酪氨酸礴酸化抑制剂AG213、酪氨酸磷酸化抑制剂AG1748、酪氨酸磷酸化抑制剂AG490、酪氨酸磷酸化抑制剂B44、酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体、酪氨酸礴酸化抑制剂AG555、AG494、酪氨酸磷酸化抑制剂AG556、AG957和adaphostin(4-([(2，5-二羟基苯基)曱基氨基}-苯甲酸金刚烷基酯、NSC680410，adaphostin);和h)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶表皮生长因子家族(作为同源或异源二聚体的EGF-R、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，例如粑向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物特别是能够抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或者与EGF或EGF相关配体结合的化合物、蛋白或抗体，特别是那些一般和具体公开于WO97/02266(例如实施例39)或者公开于EP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983以及特别是WO96/30347(例如称为CP358774的化合物)、WO96/33980(例如化合物ZD1839)和WO95/03283(例如化合物ZM105180)中的化合物、蛋白或单克隆抗体，例如曲妥单抗(HERCEPTIN)、西妥昔单抗、吉非替尼(Iressa)、埃罗替尼(Erlotinib)(Tarceva，)、CI-1033、EKB画569、GW漏2016、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3或E7.6.3以及公开于WO03/013541中的7H-吡咯并[2，3-d嘧咬衍生物。其它抗血管生成化合物包括具有另外的活性机制(例如与蛋白或脂类激酶无关的机制)的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。耙向、降低或抑制蛋白或脂类磷酸酶活性的化合物为例如磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaicacid)或其衍生物。诱导细胞分化过程的化合物为例如视黄酸、ot-、y-或5-生育酚或ct-、y-或8-生育三烯酸(tocotrieno1)。本文所用术语"环氧合酶抑制剂"包括但不限于例如Cox-2抑制剂，5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及衍生物，例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸(例如5-甲基-2-(2，-氯-6，-氟苯胺基)苯乙酸，鲁米考昔(lumiracoxib))。术语"mTOR抑制剂，，涉及能够抑制哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)并具有抗增生活性的化合物，例如西罗莫司(Rapamune)、依维莫司(Certica萨)、CCI國779和ABT578。本文所用术语"双膦酸盐，，包括但不限于etridonicacid、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。"Etridonicacid，，可以例如以市场上出售的商标为DIDRONEL的形式施用。"氯膦酸，，可以例如以市场上出售的商标为BONEFOS的形式施用。"替鲁膦酸"可以例如以市场上出售的商标为SKELID的形式施用。"帕米膦酸，，可以例如以市场上出售的商标为AREDIAm的形式施用。"阿仑膦酸"可以例如以市场上出售的商标为FOSAMAX的形式施用。"伊班膦酸"可以例如以市场上出售的商标为BONDRANAT的形式施用。"利塞膦酸，，可以例如以市场上出售的商标为ACTONEL的形式施用。"唑来膦酸，，可以例如以市场上出售的商标为ZOMETA的形式施用。本文所用术语"类肝素酶抑制剂"是指能够靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。本文所用术语"生物反应调节剂"是指、淋巴因子或千扰素类，例如干扰素y。本文所用术语"Ras致癌基因同种型抑制剂"(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)是指靶向、降低或抑制Ras致癌基因活性的化合物，例如"法尼基转移酶抑制剂"，如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。本文所用术语"端粒酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物特别是抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒抑素(telomestatin)。本文所用术语"甲硫氨酸氨肽酶抑制剂"是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物为例力。bengamide或其4汙生物。本文所用术语"蛋白酶体抑制剂"是指靼向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如PS-341和MLN341。本文所用术语"基质金属蛋白酶抑制剂"(或"MMP抑制剂")包括但不限于胶原拟肽(peptidomimetic)和非拟肽抑制剂，四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他及其口服生物等效类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC683551)BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。本文所用术语"用于治疗血液恶性病的药物"包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；干扰素，l-b-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和bisulfan;和ALK抑制剂，例如靶向、降低或抑制退行发育淋巴瘤激酶的化合物。术语"耙向、降低或抑制Flt-3活性的化合物，，特别是抑制Flt-3的化合物、蛋白或抗体，例如PKC412、米咮妥林、十字孢碱衍生物、SU11248和MLN518。本文所用术语"HSP90抑制剂"包括但不限于靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物，还有能够通过泛素蛋白酶体通路降解、靶向、降低或抑制HSP90客户(client)蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物特别是抑制HSP90ATP酶活性的化合物、蛋白或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物、其它格尔德霉素相关的化合物、根赤壳菌素和HDAC抑制剂。曲妥单抗-DMl、贝伐单抗(Avastin，、利妥昔单抗(Rituxan⑧)、PR064553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体是指例如由具有需要的生物学活性的至少2种完整抗体和抗体片段形成的完整的单克隆抗体、多克隆抗体、多特异性抗体。对于治疗急性髓性白血病(AML)而言，式I化合物可以与标准白血病治疗联合应用，特别是与治疗AML的治疗联合应用。特别是，式I化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它用于治疗AML的药物联合施用，所述其它药物为例如柔红霉素、阿霉索、Arc-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。通过编码号、通用名或商品名识别的活性物质的结构可以得自现行版本的标准目录"默克索引(TheMerckIndex)"或数据库，例如国际专利(例如IMSWorldPublications)。可以与式I化合物联合应用的上述化合物可以根据本领域中所述的方法制备和施用，例如根据以上引用的文献中的方法。式I化合物也可以有利地与已知的治疗方法联合应用，所述治疗方法例如激素的施用或特别是放疗。式I化合物特别是可以用作辐射敏化剂，特别是用于治疗对放疗敏感性较差的肿瘤。"联合应用"是指在一个剂量单位形式中的固定联合或者是指用于联合施用的药盒，其中式I化合物和联合搭档(partner)可以在同一时间独立施用或者在某一时间间隔内分别施用，该联合应用特别使得联合搭档具有协同(例如增效)作用，或其任何组合的作用。优选的式I化合物(也指优选的根据本发明的药物组合物、方法和用途)、其互变异构体和/或其盐可以从从属权力要求中推论出，在此引入作为参考。本发明特别涉及实施例中所给出的式I化合物、其互变异构体和/或其药学上可接受的盐。下列实施例用于说明本发明而不限制本发明的范围。实施例温度采用摄氏度表示。除非另外说明，反应于室温下在N2气氛中进行。表示每一物质移动的距离与洗脱剂前沿移动的距离的比值的Rf值通过薄层色傳法在硅胶薄层板(Merck，Darmstadt,Germany)上使用不同指定的溶剂系统进行测定。缩略语Anal.元素分析(用于标明原子，计算值和实测值之间的差幼.4%)aq.含水的盐水饱和氯化钠水溶液硅藻土Cdite⑧(基于硅藻土的助滤剂；CeliteCorporation，Lompoc，USA)cone.浓缩DIPE二异丙基醚DMAP二甲氨基吡吱DMEU1，3-二甲基-2-咪唑烷酮DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亚砜ether乙酸Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇eq，当量Ex.实施例h小时HPLC高压液相色谱HyfloHyfloSuperCel(基于硅藻土的助滤剂；得自Fluka,Buchs,Switzerland)HV高真空1升Me曱基MeOH甲醇min分钟m.p.溶点MPLC中压液相层析-CombiFlash系统Svsteme:来自Isco，Inc.的CombiFlashCompanion;才主子RedLS^/^闪才主，TeledyneIsco，用4g、12g、40g或120gSiO2填充；施用至柱子混合物作为浓溶液溶解在洗脱液中，或混合物溶液与Si02—起在真空中浓缩，作为粉末施用)-Gilson系统:反相NucleosilC18(H20/CH3CN+TFA)，采用NaHC03中和后通常获得游离碱形式的产物MS质语NMPN-曱基-吡咯烷酮Ph苯基丙基膦酸酐2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三礴杂环己烷(^0乂3114-phophorinane)画2，4，6-氧化物[68957-94-8；50。/。的DMF液Rf前沿比值(薄层色语)rt室温sat.饱和的THF四氢呋喃(在Na/二苯甲酮存在下蒸馏得到)TFA三氟乙酸TLC薄层色镨t&,保留时间(HPLC)HPLC条件在13分钟中的线形梯度20-100%CH3CN(0.1%TFA)和H20(0.1%TFA)+5分钟的100%CH3CN(0.1%TFA)+;于215nm处检测，流速1mL/分钟，25或30。C。柱Nucleosil120-3C18(125x3.0mm)。用作离冲斤物大多数不同的苯胺既可以是商购的也可以如(educt)的苯胺WO03/099771、WO05/051366或WO05/063720实施例1:6-(2-氯-嘧咬-4-基氧基)-苯并dl异噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>将294mg(0.91mMol)6-羟基-苯并[d异噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步骤1.3)、149mg(1.00mMol)2，4-二氯嗜咬和426mg(2.0mMol)K3P04在5mlNMP中的混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物用CH2Cl2和5。/。的柠檬酸水溶液稀释，分出水相，用CH2Cl2萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。经柱色镨(Si02;CH2C12—CH2Cl2/EtOAc99:l)得到标题化合物MS:[M+l+=435;TLC(CH2Cl2/EtOAc49:1):Rf=0.66。起始原料制备如下步骤1.1:6-爷氧基-苯并dl异噁唑-3-甲酸乙酯向0.98g(4.73mMol)6-羟基-苯并[d]异噁唑-3-曱酸乙酯[制备参见丄j附.C&附.97(1974)，7305的100ml丙酮溶液中，加入545pl(4.73mMol)千基氯、3.08g(9.46mMol)Cs2C03和10mgNal。然后将混合物在中所述或根据其中列举的衍生物的相似方法进行制备。室温下搅拌2小时，并在56'C下搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释，将7K相分离出来，并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)，加入IOgSi02后浓缩。将得到的粉末置于色谦柱(SK)2)的顶端，用己烷/EtOAc9:l—8:2—7:3洗脱，得到标题化合物MS:[M+l+=298;TLC(己烷/EtOAc3:l):Rf=0.54。步骤1.2:6-苄氧基-苯并dl异噁唑-3-甲酸C3-三氟曱基-苯基)-酰胺在一个干燥的容器中，将99nl(0.79mMol)3-三氟甲基-苯胺溶于14ml曱苯中，冷却至10'C。然后通过注射器加入1.21111]\163入1(2]\1的曱苯溶液；2.4mMol)。在室温下l小时后，加入236mg(0.79mMol)6画节氧基國苯并[d异噁唑-3-甲酸乙酯的3mlTHF溶液，将反应混合物于110。C的油浴中搅拌25分钟。将溶液在冰中冷却，用30ml饱和的NH4C1水解。搅拌15min后，力口人EtOAc和娃'藻土。通过桂藥土过》虑〉'昆合物，将才寻至!J的固体用EtOAc和水洗涤，从滤液中分离出水相，用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。从EtOAc/己烷中结晶得到标题化合物MS:[M画l-411;TLC(己烷/EtOAc3:1):Rf=0.51。步骤1.3:6-羟基-苯并dl异噁唑-3-曱酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺将202mg(0.49mMol)6-千氧基-苯并[(11异巧恶唑-3-甲酸(3國三氟曱基画笨基)-酰胺溶解在6mlTHF中，在70mgPd/C(10%,Engelhard4505)存在下氢化，过滤，浓缩滤液，并在己烷中研磨，得到标题化合物MS:[M-l=321;TLC(己烷/EtOAcl:l):Rf=0.51。替换方法步骤1.1*:6-三异丙基硅烷基氧基-苯并『dl异噁唑-3-曱酸乙酯向0.80g(3.86mMol)6-羟基-苯并[dl异恶唑-3-曱酸乙酯[制备参见/.J肌C7^抓97(1974)，7305的8mlDMF溶液中，加入1.16g(17mMol)咪唑和2.15ml三异丙基氯珪烷(95。/。；9.7mMol)。50分钟后，将混合物倒入水水中，并用EtOAc萃取两次。将有机相用10%的柠檬酸溶液、水(2x)和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。经柱色镨(SK)2;己烷/EtOAc29:l)得到标题化合物MS:[M+l+=364;TLC(己烷/EtOAc9:1):Rf=0.5。步骤1.2*:6-三异丙基硅烷基氧基-苯并dl异噁唑-3-甲酸f3-三氟曱基-苯基)-酰胺在一个干燥容器中，将207jil(1.66mMol)3-三氟甲基-苯胺溶于28ml甲苯中，冷却至10'C。然后通过注射器加入2，5mlMe3Al(2M的甲苯溶液；5.0mMo1)。在室温下1小时后，加入602mg(1.66mMol)6-三异丙基硅烷基氧基-苯并[d异噁唑-3-甲酸乙酯的6mlTHF溶液，将反应混合物于110'C的油浴中搅拌30分钟。将溶液在冰中冷却，用70ml饱和的NH4Cl水解。搅拌15min后，加入EtOAc和硅藻土。通过硅藻土过滤混合物，将得到的固体用EtOAc和水洗涤，从滤液中分离出水相，用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩，得到标题化合物，为油状物MS:[M-l=477;TLC(己烷/EtOAc19:1):Rf=0.30。步骤1.3*:6-羟基-苯并dl异噁唑-3-曱酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺将5.5ml的1MBu4NF的THF溶液加入到溶于25mlTHF的1.045g(2.18mMol)6-三异丙基硅烷基氧基-苯并dj异噁唑-3-甲酸(3-三氟曱基-苯基)-酰胺的溶液中，55分钟后，在真空中浓缩溶液，将残留物用水和EtOAc重新溶解，将水层分出，并用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2S04)并浓缩。在己烷中研磨得到标题化合物。实施例2:6-f2-肼基-嘧咬-4-基氧基)-苯并Wl异噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺将25mg(0.058mMol)6-(2-氯-嘧咬4-基氧基)-苯并[d异^恶唑J-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺溶解在2mlTHF中。然后在24小时内分3次将9.2pi(0.19mMol)7K合肼加入，得到标题化合物MS:[M+l+=431;HPLC:实施例3:6-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并『dl异噁唑-3-甲酸(3-三氟曱将SOmg(0.115mMol)6-P-氯-嘧咬-4-基氧基)-苯并[dl异恶唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺溶解在5mlTHF中。然后加入250|J曱胺(2M的THF溶液；0.50mMo1)，将溶液在密封管中搅拌20小时。将混合物用水和EtOAc稀释，将水层分出，并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。经色镨法(反相；Gilson)，得到标题化合物MS:M+l+=430;HPLC:t^=14.0,实施例4:6-(嘧咬-4-基氧基)-苯并(11异噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟曱基-在一个干燥的容器中，将46jil(0.35mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯胺溶于6ml甲苯中，冷却至10X:。然后通过注射器加入550iilMe3Al(2M甲苯溶液；1.1mMol)。在室温下1小时后，加入101mg(0.35mMol)6-(嘧咬-4國基氧基)-苯并[d异悉唑-3-甲酸乙酯的1.25mlTHF溶液，将反应混合物于110。C的油浴中搅拌25分钟。如步骤1.2中所描述的方法进行后处理，得到标题化合物MS:[M-l=419;元素分析C、H、N、F。起始原料制备如下歩骤4.1:6-(2-氯-。密咬-4-基氧基)-苯并dl异鳴唑-3-曱酸乙酯将2.7g(18.1mMol)2，4-二氯嘧咬、4.12g(19.9mMol)6-羟基-苯并[d异唾、唑-3-甲酸乙酯[制备参见/爿附.C脸附.97(1974)，7305和8.45g冬>^)-醜胺(39.8mMol)K3P04的90mlNMP混悬液在室温下搅拌22小时。然后将混合物用0.51CH2C12和0.91的5%柠檬酸溶液稀释。将有机相分出，用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。经柱色镨(Si02;012<:12)得到标题化合物MS:[M+l+=320;TLC(CH2Cl2/EtOAc49:1):Rf=0.42。步骤4.2:6-(嘧咬-4-基氧基)-苯并〖dl异噁唑-3-曱酸乙酯将300mg(0.938mMol)6-(2-氯-嘧啶國4-基氧基)画苯并问异喷、唑國3画曱酸乙酯的3mlDMF溶液和262|il(1.88mMol)Et3N在120mgPd/C(10%;Engelhard4505)存在下氢化。滤除催化剂，浓缩滤液，并将残留物用EtOAc和H20重新溶解，将水层分出，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。经色镨法(CombiFlash;己烷/EtOAc9:l—4:1)得到标题化合物MS:M+l+=286;TLC(己烷/EtOAc1:1):Rf=0.30。实施例5:M-3-(3-三氟甲基-苯基M曱酰基)-苯并『dl异噁唑-6-基氧基l-嘧咬-2-基卜氨基甲酸叔丁酯A&6-(2-氨基-嘧啶-4-基氣基V苯并〖dl异噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基V酰胺B将38jal(0.30mMol)3-三氟曱基-苯胺溶于6ml甲苯中，冷却至10°C。然后通过注射器加入0.46mlMe3Al(2M的甲苯溶液；0.92mMol)。在室温下1小时后，加入121mg(0.30mMol)6-(2-叔丁氧基羰基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[dl异巧恶唑-3-甲酸乙酯的3mlTHF溶液，将反应混合物于110'C的油浴中搅拌20分钟。如步骤1.2中所述进行后处理，经色谦法(CombiFlash;己烷/EtOAc19:1~>l:l)和反相色镨得到i和g。4:MS:[M-l=514;g:MS:[M+l+=416。起始原料制备如下步骤5.1:6-f2-叔丁氣基羰基氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并dl异噁唑-3-甲酸乙酯将1.4g(4.3mMol)6-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并[dl异噁唑-3-甲酸乙酯(步骤4.1)的32ml二氧六环溶液通过蒸发和用N2冲洗来反复脱气。然后依次加入2.1g(6.44mMol)Cs2C03、77mg(0.13mMol)4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二曱基P占吨、39.3mg(0.0429mMol)三(二亚千基丙酮)二钯(O)和603mg(5.15mMol)氨基曱酸叔丁酯。在IIO匸下搅拌4.5小时后，将混合物冷却至室温，再加入77mg4,5-双(二苯基膦基)-9，9-二曱基P占吨、39.7mg三(二亚千基丙酮)二钯(O)、603mg氨基曱酸叔丁酯和2.1gCs2C03，继续搅拌5小时。然后将冷却的混合物倒入EtOAc和水中，将水层分出并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)，并与8gSiOz—起浓缩。将得到的粉末置于色谱柱(Si02;CH2Cl2)顶端，用CH20b—CH2Cl2/EtOAc4:l洗脱得到标题化合物MS:[M+l+=401;HPLC:t/^=15.4。实施例6:6一2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并Wl异噻唑-3-甲酸f4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺将51mg(0.11mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并[d异噻唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(步骤6.3)的10mlTHF溶液和46pi(0.33mMol)Et3N在两份0.1gPd/C(10%;Engelhard4505)存在下氢化36小时，过滤，将滤液浓缩，并经色谱法(CombiFlash;<:112(:12/己烷2:3—CH2C12—CH2Cl2/乙醚7:3)纯化得到标题化合物m.p.:237-239。C;MS:[M+l+=450。起始原料制备如下歩骤6.1:6-甲氣基-苯并Wl异噻唑-3-曱酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺将209mg(1.00mMol)6-曱氧基-苯并[d异噻唑-3-甲酸(制备参见WO2004/029050,方法N)、269mg(1.5mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯胺和1.4ml(10mMol)Et3N溶解于5ml干燥DMF中，并在冰浴中冷却。然后加入1.17ml(50。/。的DMF溶液；2.0mMol)丙基膦酸酐溶液。将混合物在室温下搅拌15小时，再加入0.58ml丙基膦酸酐。2小时后，将反应混合物倒入水和EtOAc中，将水相分出并用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤两次，干燥(Na;jS04)并部分浓缩。加入己烷后沉淀出标题化合物m.p.:157"C;MS:[M+l+=371。步骤6.2:6-羟基-苯并dl异噻唑-3-曱酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺将252mg(0.68mMol)6-甲氧基-苯并问异噻唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺的15mlCH2C12的混悬液在冰浴中冷却，然后加入20ml的1MBBr3的CH2CV溶液。将混悬液在45t:下搅拌三天，将得到的溶液冷却，倒入水和乙酸乙酯中，将水层分出并用EtOAc萃取两次。将有机层用水和饱和的NaHC03洗涤两次，干燥(Na2S04)并浓缩。经色谱法(CombiFlash;丙酮/己烷1:95—2:3)纯化，得到标题化合物MS:M-1=355;TLC(己烷/丙酮2:1):Rf=0.46。歩骤6.3:6一2-氨基-6-氯-嘧咬-4-基氧基)-苯并Wl异噻唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺将72mg(0.44mMol)2-氨基-4，6-二氯嘧啶、143mg(0.40mMol)6-羟基-苯并[d异噻唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-酰胺和280mg(1.32mMol)K;jP04在2mlNMP中的混合物在70。C下搅拌6小时。然后将混合物用EtOAc和水稀释，将水层分出并用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2S04)并浓缩。经色谱法(CombiFlash;CH2C12—CH2Cl2/EtOH9:l)纯化得到标题化合物MS:M-lI=482/484;TLC(CH2C12):Rf=0.12。实施例7:6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并(11异噻唑-3-甲酸14-(4-曱基-哌。秦-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基l-酰胺将296mg(0.513mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并[d异噻唑-3-甲酸[4-(4-甲基-哌、秦-1-基曱基)-3-三氟甲基-苯基]-酰胺和1.44ml(10.3mMol)Et3N的25mlTHF溶液在298mgPd/C10。/。存在下氢化。为了使反应完全，将催化剂滤除，再加入298mgPd/C10%继续氬化。通过珪藻土过滤混合物，滤液用NaHC03溶液和EtOAc稀释，将水层分出并用EtOAc萃取两次。有机相用水和盐水洗涤两次，千燥(Na2S04)并浓缩。经色镨法(CombiFlash;CH2Cl2/MeOH/c。ncNH,q95:4:1—90:10:1)纯化得到标题化合物m.p.:215-217'C;MS:[M+l]+=544。起始原料制备如下步骤7.1:6-甲氧基-苯并〖dl异噻唑-3-甲酸I4-"-甲基-哌唤-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基卜酰胺类似步骤6.1,由2.0g(9.57mMol)6-曱氧基-苯并[d异噻唑-3-甲酸、3.9g(14.3mMol)4-(4國甲基國艰嘹-l画基甲基)画3-三氟曱基-苯胺、13.3ml(95.7mMol)Et3N和11.17ml(50%的DMF溶液；19.1mMol)丙基膦酸酐在100ml无水DMF中制备:m.p.:156。C;MS:[M+l+=465。歩骤7.2:6-羟基-苯并(11异噻唑-3-甲酸4-(4-曱基-哌嗪-1-基曱基)-3-三氟甲基-苯基卜酰胺将1.923g(4.14mMol)6-甲氧基-苯并[d异噻唑-3-甲酸4-(4-曱基-哌溱-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基卜酰胺的120ml的1MBBr3的012<:12溶液在45'C下搅拌16小时。然后将溶液倒入水和EtOAc中，将水层用Na2C03中和，分出，并用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤两次，干燥(Na;jS04)并浓缩。经反相色镨法(Gilson系统)纯化得到标题化合物MS:M-1=451;HPLC:t胞-11.6。步骤7.3:6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并〖引异噻唑-3-甲酸〖4-(4-曱基-哌嗪-l-基甲基〗-3-三氟曱基-苯基l-酰胺如步骤6.3所述，由401mg(2.45mMol)2-氨基-4，6-二氯嘧啶、785mg(1.74mMol)6-羟基-苯并[dj异噻唑-3-甲酸[4-(4-曱基-哌"秦-l-基甲基)J-三氟甲基-苯基I-酰胺和1.5g(7.1mMol)K3P04在45mlNMP中制备MS:[M+l+=578/580;HPLC:^,=14.9。实施例8:f4-D-f4-"-甲基-哌嗪-l-基曱基)-3-三氟曱基-笨基氨基曱酰基l-苯并dl异噻唑-6-基氧基卜嘧咬-2-基)-氨基甲酸曱酯可以通过实施例11所述的类似方法，由6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并[d异噻唑-3-曱酸[4-(4-甲基-P底溱-l-基曱基)-3-三氟甲基-苯基-酰胺(实施例7)和氯甲酸甲酯在CH2Cl2和吡啶中制备。实施例9:6"2-氨基-嘧咬-4-基氣基V苯并呋喃-3-甲酸"-氟-3-三氟曱基-苯基)-酰胺在一个干燥的容器中，将108mg(0.60mMol)4-氟-3-三氟甲基-苯胺溶于10ml曱苯中，并冷却至10'C。然后通过注射器加入900nlMe3Al(2M的曱苯溶液；1.8mMol)。在室温下1小时后，加入171mg(0.599mMol)6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸甲酯(步骤9.6)的5mlTHF混悬液，将反应混合物于110t:的油浴中搅拌40分钟。将溶液在冰中冷却，用20ml饱和的NH4C1水解。搅拌10min后，通过硅藻土过滤混合物，将得到的固体用EtOAc和水充分洗涤，从滤液中分离出水相，用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩，经柱色镨法(Si()2;EtOAc)纯化，并从EtOAc/己烷l:l中结晶，得到标题化合物MS:[M+l+=433;TLC(己烷/EtOAc1:9):Rf=0.22。起始原料如下制备步骤9.1:6-三异丙基硅烷基氧基-苯并呋喃-3-酮将10.6g(157mMol)咪唑和16.6ml(78.3mMol)三异丙基氯硅烷滴加到9.8g(65,3mMol)6-羟基-2H-苯并呋喃-3-酮的80mlDMF溶液中。1小时后，将混合物倒入300mlEtOAc和300ml水中，将水相分出，用3x100mlEtOAc萃取。将有机层用10%的柠檬酸溶液、盐水洗涤4次，并干燥(NazS04)。然后加入炭。过滤、浓缩并干燥(10mbar，65-85。C)，得到油状的标题化合物MS:M+l+=307;TLC(己烷/EtOAc2:1):Rf=0.61。歩骤9.2:三氟-曱磺酸6-三异丙基硅烷基氣基-苯并呋喃-3-基酯向冰冷的22.9g(74.7mMol)6-三异丙基珪烷基氧基-苯并呋喃-3-酮的300mlCH2CV溶液中，加入19.1ml(164mMol)2，6-二曱基吡啶，然后滴加加入17.6ml(82.2mMol)三氟曱磺酸酐。10分钟后，将混合物升温到15匸，保持20分钟，然后用旋转蒸发仪在真空中浓缩。将残留物用CH2C12重新溶解，并与100gSK)2—起再次浓缩。将得到的粉末立即置于色谱柱(己烷/EtOAc99:l)的顶端，用己烷/EtOAc99:1洗脱得到标题化合物，为油状物MS:[M+l+=439;TLC(己烷/EtOAc19:1):Rf=0.51。步骤9,3:6-三异丙基硅烷基氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲酯将256mg(1.14mMol)Pd(OAc)2和517mg(1.25mMol)1，3-双-(二苯基膦基)-丙烷在96mlDMF和72mlMeOH中的混合物在高压蒼中、氩气-气氛下搅拌30分钟。然后向溶液中加入10g(22.8mMol)三氟-甲磺酸6-三异丙基珪烷基氧基-苯并呋喃-3-基酯和7ml(50mMol)Et3N。将高压釜密封，施加8bar的CO-气氛，将混合物加热至70。C反应5小时。冷却至室温后，通过硅藻土过滤混合物，将固体用MeOH洗涤，并将滤液在真空下浓缩。将残留物用400mlEtOAc重新溶解，并用4份水和盐水洗涤。将有才;i4目干燥(Na2S04)。加入炭，过滤混合物，并浓缩滤液。经柱色谱法(SK)2;CH2Cl2)纯化得到标题化合物，为油状物MS:[M+l+=349;TLC(己烷/EtOAcl9:l):Rf=0.33。歩骤9.4:6-羟基-苯并呋喃-3-甲酸曱酯将17.9g(51.4mMol)6-三异丙基硅烷基氧基-苯并呋喃-3-甲酸甲酯溶解在200mlDMF中。然后加入34g(108mMol)氟化四丁铵三7jC合物。30分钟后，将混合物倒入400mlEtOAc和600ml水中，将水相分出，并用EtOAc萃取3次。将有机层用水、盐水洗涤4次，并干燥(Na2S04)。然后加入炭，将混合物过滤。部分浓缩滤液得到晶状的标题化合物，将其过滤并用乙醚和己烷洗涤m.p.:200-201"C。通过加入280gSK)2,浓缩，应用到色语柱(Si02;己烷/EtOAc3:1),并用己烷/EtOAc3:1洗脱，可从滤液中分离得到更多的产物。歩骤9.5:6-(2-氨基-6-氯-嘧咬-4-基氧基V苯并呋喃-3-甲酸曱酯将6.20g(32.3mMol)6-羟基-苯并呋喃-3-曱酸曱酯、8.5g(51.8mMol)2-氨基-4，6-二氯嘧啶和14.2g(67mMol)K3P04在250mlNMP中的混合物在60。C下搅拌3.5小时。然后将混合物倒入1升EtOAc和1升水中，将水层分出，用EtOAc萃取3次。将有4M目用水、盐水洗涤，并干燥(Na2S04)。然后加入炭，过滤混合物，并浓缩滤液。从乙醚中研磨得到标题化合物m.p.:213-214。C。通过步骤9.4中所描述的柱色谱法(Si02;己烷/EtOAc2:1)，可以从滤液中得到更多的产物。歩骤9.6:6-(2-feJ^-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸甲酯将9.2g(28.8mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧吱-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸甲酯和23.4ml(0.29Mol)吡啶的1升THF溶液在3.9gPd/C10%存在下氬化5小时。通过珪藻土和炭的衬垫过滤混合物，将固体用THF和MeOH充分洗涤，并浓缩滤液。将残留物在400mlEtOAc和200ml水中搅拌。过滤混悬液，并用水和EtOAc洗涤，得到标题化合物m.p.:194-196°C;MS:[M+l+=286。从滤液中分出水层，用EtOAc萃取三次。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。在乙醚和EtOAc中研磨得到更多的标题化合物。实施例10:下列衍生物可以通过与实施例9相似的方法获得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>"EtOAc/己烷9:1;2)EtOAc;3)CH2Cl2/MeOH/e。neNH3aq90:10:实施例11:"-G-4-(4-甲基-P底凑-l-基曱基V3-三氟甲基-苯基氨基曱酰泉l-苯并呋喃-6-基氣基卜嘧啶-2-基V氨基曱酸曱酯将124mg(1.31mMol)氯曱酸甲酯的1mlCH2C12溶液加入到溶解有289mg(0.55mMol)6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸[4-(4-甲基-派溱-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基卜酰胺(实施例10j)的2.3mlCH2Ch和2.3ml吡咬中。30分钟后，在真空中浓缩混合物，将残留物用EtOAc和稀释的NaHC03溶液重新溶解，将水相分出，用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)，用炭处理并浓缩。用EtOAc和乙醚研磨得到标题化合物m.p.:222-223°C;元素分析(+0.3H20):C、H、N、F、O;IR:1743cm"(氨基甲酸酯)、1682cnT1(酰胺)、1537cm"(酰胺)。实施例12:6-f2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并〖bl噻吩-3-曱酸(3-三氟甲基-苯基y酰胺在一个干燥的容器中，将66mg(0.41mMol)3-三氟甲基-苯胺溶于7ml脱气的甲苯中，并冷却至10匸。然后通过注射器加入650nlMe3Al卩M的甲苯溶液；1.3mMo1)。在室温下45分钟后，加入100mg(0.317mMol)6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并bl噻吩-3-甲酸乙酯(步骤12.5)的2.5mlTHF溶液中，将反应混合物于110。C的油浴中搅拌糾分钟。将溶液在水浴中冷却，用15ml饱和的NH4C1水解。搅拌10min后，通过珪藻土过滤混合物，得固体用EtOAc和水充分洗涤，从滤液中分离出水相，用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。经柱色谱法(SK)2;EtOAc/己烷9:l)纯化并从EtOAc/己烷中结晶，得到标题化合物MS:[M+l+=431;TLC(EtOAc/己烷9:1):Rf=0.24。起始原料制备如下歩骤12.1:3-甲氧基-^P克基-2-氧代-丙酸乙酯将28g(0.20Mol)3-曱氧基苯石克酚溶解在115ml吡啶中，并冷却到5。C。然后在40分钟内滴加加入25ml(0,20Mol)溴丙酮酸乙酯。在5-纩C下将黄色的悬浮液搅拌30分钟，然后加入250ml的4NHC1，使pH-6。用300ml乙醚稀释后，将水层分出，用4NHCl酸化至pH-4，然后用150ml乙醚萃取3次。将有机相用3份1NHC1、水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。粗产物如步骤12.2中所述使用。步骤12,2:6-曱氣基-苯并bl噻吩-3-甲酸乙酯将306g聚磷酸(Riedel-de-Haen04101)力口热至70"C。然后加入250ml氯苯，接着加入50.5g(0.2Mol)的粗3-(3-曱氧基-^>5克基)-2-氧代-丙酸乙酯的280ml氯苯溶液。将混合物加热至112'C反应4小时。从得到的两相热混合物中，将褐黄色的上层吸出。将黑色的下层用3份250ml沸甲苯萃取。将上层和这3份甲苯萃取物合并，并在真空中浓缩(—粗品l)。将黑色的下相残留物在71水中水解。用2份CH2Ch萃取得到更多的物质(—粗品2)。将两批物质(粗品1&2)合并，用CH2C12、水和饱和的NaHC03稀释。分出7JC相，并用CH2Ch萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2S04)并浓缩。经柱色镨法(Si02;己烷/CH2Cl29:1—7:3—l:l)纯化并从己烷中在-20X:下结晶，得到标题化合物m.p.:68-69°C;TLC(己烷/丙酮4:1):Rf=0.47。歩骤12,3:6-羟基-苯并bl噻吩-3-曱酸乙酯在-10X:下，向4.72g(20mMol)6-甲氧基-苯并b噻吩-3-甲酸乙酯的200mlCH2C12溶液中，在12分钟内通过注射器加入40ml1M的BBr3的CH2Cl2溶液。在-10至0'C下将溶液搅拌3.5小时，然后用600mlEtOAc稀释，倒入450ml饱和的NaHC03和水的混合物中。5分钟后，将水层分出，用120mlEtOAc萃取3次。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并加入SK)2后浓缩。将得到的粉末置于Si02-柱的顶端，用己烷/EtOAc4:l洗脱，得到标题化合物m.p.:128-129°C;TLC(己烷/EtOAc4:1):Rf=0.18。歩骤12,4:6-(2-氨基-6-氯-嘧咬-4-基氣基)-苯并bl噻吩-3-甲酸乙酯将2.563g(11.5mMol)6陽羟基-苯并[bl噻吩-3國甲酸乙酯、3.06g(18.5mMol)2-氨基-4,6-二氯嘧啶和5.15g(23mMol)K3P04在87mlNMP中的混合物在60。C下搅拌1.5小时。然后将混合物倒入EtOAc和水中，将水层分出，并用EtOAc萃取3次。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。在乙醚中研磨并过滤，得到标题化合物m.p.:178-179X:;TLC(己烷/EtOAc2:l):Rf=0.27。通过柱色语(SK)2;己烷/EtOAc3:1)纯化，可以从滤液中得到更多产物。步骤12.5:6-(2-氨基-嘧淀-4-基氧基)-苯并1)1噻吩-3-甲酸乙酯将3.70g(10.6mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-曱酸乙酯在300mlTHF和8.68ml(108mMol)吡梵中的溶液在3.0gPd/C(10%;在23小时内分为三份加入)的存在下氬化。过滤混合物，用MeOH充分洗涤固体。滤饼内仍含有产物，因此将其在EtOAc和水中搅拌。将分离出的EtOAc层用水洗涤两次，加到滤液中并浓缩。将残留物用300mlEtOAc和50mlMeOH重新溶解。然后加入水，分出水层，并用EtOAc萃取4次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并与21gSiOz—起浓缩。将得到的粉末置于SiOr柱的顶端，用EtOAc/己烷9:l洗脱，得到标题化合物m.p.:144-145"C;TLC(EtOAc/己烷9:1):Rf=0.27。实施例13:下列衍生物可以根据与实施例12相似的方法获得,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>实施例13.<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>实施例14:"-{3-〖4-"-甲基-哌凑-1-基甲基、-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰泉l-苯并bl噻吩-6-基氣基卜嘧啶-2-基V氨基甲酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>用如实施例11所述的类似方法，由6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并b噻吩-3-曱酸[4-(4-甲基-哌溱-l-基曱基)-3-三氟甲基-苯基l-酰胺(实施例13k)和氯甲酸甲酯在CH2Cl2和吡啶中制备m.p.:205-206°C;元素分析(+0.3H20):C、H、N、S、F、O。实施例15:6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-吡唑并l,5-al吡咬-3-甲酸(3-三氟曱基-苯基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>将27mg(0.064mMol)6-(2-氨基-6-氯-嘧吱-4-基氧基)-吡唑并[l,5-a吡啶-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺溶于2mlTHF中，在Pd-C(Engelhardt4045)存在下在室温氢化2小时。将反应混合物通过过滤进行后处理，并浓缩得到标题化合物，为白色固体m.p.:102-104。C;MS:M+lj+=415。起始原料如下制备歩骤15.1:3-苄氣基-吡啶在室温下，将9.5g(10mMol)3-羟基-吡咬和9.45ml(10mMol)苄基氯溶解于50mlCH2C12中。加入0.5gAdogen464(Aldrich63393-96-4)后，接着滴加加入50mlNaOH水溶液(40%重量)。将得到的黄色溶液搅拌过夜，导致形成白色沉淀。将不溶物过滤出来，滤液用CH2C12和H20稀释。分离各相，将水相用CH2Cl2反复萃取。将合并的有机萃取物干燥，浓缩，残留的粗产物经快速色镨法(Si02,CH2Cl2/MeOH95:5)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物MS:[M+l+=186;&MNR(CDC13):5ppm8.42(s，1H)，8.26(s,1H)，7.55-7.38(m,5H)，7.30-7.19(m,2H),5.17(s，2H)。步骤15,2:乙基-0-均三曱^t酰基乙酰羟將酸酯根据文献方法(r"Ie汰1972，W,4133誦4135)制备。将15g(68.6mMol)均三曱苯-2-磺酰氯和10.5ml(75.5mMol)三乙胺溶于80mlDMF中。将溶液在水浴中冷却至0°C，将7.1g(68.6mMol)N-羟基乙酰亚胺酸乙酯分成小份加入。随后在室温下将反应混合物搅拌3小时，过滤并浓缩。将残留物先用乙醚洗涤，然后用EtOAc/H20后处理。将合并的有机萃取物干燥并浓缩，得标题化合物，为黄色油状物MS:[M+l+=286;，HMNR(CDC13):5ppm7.00(s，2H),3.98(q,2H)，2.64(s，6H)，2.39(s,3H)，2.05(s，3H)，1.21(t，3H)。歩骤15,3:O-均三曱苯磺酰基乙酰羟胺才艮据文献方法(r"丄e汰1972,W，4133-4135)制备。将7.85g(28.1mMol)乙基-O-均三曱苯磺酰基乙酰羟胺加入到50ml高氯酸(60%，Fluka77232)中，在室温下搅拌l小时。然后将反应物减压浓，得到标题化合物，为白色粉末MS:[M+l+=217;411MNR(CDC13):5ppm7.02(s，2H),6.61(bs，2H，NH2)，2.62(s，6H)，2.39(s，3H)。歩骤15.4:2,4,6-三甲基-^t酸-l-氨基-3-苄氧基-吡咬错将8.75g(40.6mMol)0-均三甲^t酰基乙酰羟胺和4.2g(22.7mMol)3-苄氧基-吡啶溶于70mlCH2C12中，在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙醚稀释，导致产物沉淀出来，沉淀经过滤分离后，用乙醚洗涤，干燥得到标题化合物，为白色粉末iHMNR(CDCl3):Sppm9.01(s,1H)，8.76(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.40-7.38(m，5H)，6.84(s，2H)，5.18(s，2H)，2.74(s，6H)，2.22(s，3H)。步骤15.5:6-爷氧基吡唑并l，5-al吡咬-3-甲酸甲酯将3.2g(8mMol)2，4，6-三甲基-糾酸-1-氨基-3-千氧基-吡咬镥溶解在15mlCHC13中，并冷却至0°C。加入1.6g(12mMol)1<:2<:03(纯度>99%，Fluka60109)和1.3ml(16mMol)丙炔酸甲酯，将混合物在室温下搅拌18小时。通过过滤进行后处理，并将滤液减压浓缩。将残留的粗产品经快速色谱法(SK)2;120g柱，己烷/EtOAc,梯度0-30%EtOAc)纯化，得到标题化合物，为黄色固体MS:[M+l+=283;^MNR(CDC13):5ppm8.39(s，1H)，8.21(s，1H)，8.02(d，1H)，7.59-7.39(m，5H)，7.25(d，1H)，5.16(s，2H)，3.97(s，3H)。步骤15.6:6-羟基吡唑并l,5-al吡咬-3-甲酸曱酯将101mg从步骤15.5中得到的产物(0.36mMol)溶于5mlHOAc中，用0.31mlHBr(5.7M的HOAc溶液)在室温下处理。将反应混合物在119'C下搅拌1小时。然后再一次冷却至室温，用EtOAc和水稀释，将有机层分离出来。水相用EtOAc反复萃取，将合并的有机萃取物干燥，浓缩得到标题化合物，为灰白色固体MS:M+1+=193;&MNR(CD3OD):5ppm8'24(s，H)，8.19(s，IH)，7.99(d，IH)，7.24(d，1H),3.84(s，3H)。步骤15,7:6-(2-氨基-6-氯-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并『l,5-al吡啶-3-曱酸曱将58.9mg从步骤15.6中得到的产物(0.31mMol)溶解于8mlNMP中，用268mg(1.2mMol)KsP04和75mg(0.46mMol)2画氨基-4，6-二氯嘧啶在室温下处理。将反应混合物加热到70'C，并在室温下搅拌20小时。加入乙酸乙酯进行后处理，并用水洗涤。干燥有^L层，浓缩得到粗产物，将其从EtOAc中重结晶纯化，得到标题化合物，为白色粉末MS:[M+l广-320;力MNR(DMSO画d6):5ppm9.18(s，IH)，8.43(s，IH)，8.09(d，IH)，7.60(d，IH)，7.21(bs，2H，NH2)，6.42(s，IH)，3.82(s，3H)。歩骤15.8:6-(2-氨基-6-氯-嘧咬-4-基氧基V吡唑并l,5-al吡咬-3-曱酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺将10.5jil(0.084mMol)3-三氟曱基苯胺溶于2ml曱苯中，并冷却至5°C。通过注射器緩慢加入126nlMe3Al(2M的曱苯溶液；0.25mMol)，然后加入27mg(0.084mMol)6-(2-^J^-6-氯-嘧咬-4-基氧基)-吡唑并[l，5-a吡咬-3-曱酸曱酯的1mlTHF溶液。将反应物在室温下搅拌l小时，然后加热至110。C反应30分钟。将反应物用EtOAc/H20进行含水的后处理。合并有机层，干燥，并浓缩，得到粗产物，将其经快速色语法(Si02，4g柱，CH2Cl2/MeOH;梯度0-10%MeOH)純化，得到标题化合物，为白色固体m.p.:219画221'C;MS:[M+l+=449。实施例17:6-(2-羟甲基-嘧咬-4-基氧基、-苯并1)1噻吩-3-甲酸^3-叔丁基-苯基)-酰胺在一个干燥的容器中，将82mg(0.55mMol)3-叔丁基-苯胺溶于8ml甲苯中，并在水浴中冷却，然后通过注射器加入825|alMe3Al(2M的曱苯溶液；1.65mMol)。在室温下1%小时后，加入107mg(0.25mMol)6-(2-己酰基氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并b噻吩-3-甲酸乙酯(步骤17.5)的1mlTHF溶液，并将溶液于110'C的油浴中搅拌1小时。将溶液在冰浴中冷却，用16ml饱和的NH4Cl溶液水解。挽掉15min后，用EtOAc和水稀释混合物，将水相分出，用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。经色i普法(CombiFlash;己烷/EtOAc9:1—1:1—EtOAc)纯化得到标题化合物元素分析(+0.3H20):C、H、N、S;MS:M+l+=434;TLC(己烷/EtOAcl:2):Rf=0.31;力MNR(DMSO-d6):5ppm10.32(s，HN)，8.67(d，1H)，8.58(s,1H),8.46(d，1H)，8.03(s，1H)，7.76(s,1H)，7.68(d，1H),7.35(d，1H)，7.28(t，1H)，7.15(d，1H)，6.98(d，1H)，5.18(sb，HO),4.41(s，CH2),1.31(s，9H)。起始原料制备如下歩骤17.1:4-曱氧基-嘧啶-2-羧酸乙酯将10g(69.2mMol)2-氯-4-甲氧基-嘧啶、19.6ml(0.14Mol)Et3N和2.42g(3.45mMol)PdCl2(Ph3P)2的100mlEtOH混合物在高压釜内在100°C、-100bar的CO-气体氛围下加热15小时。冷却至室温后，将混合物过滤，浓缩滤液。将残留物溶解在EtOAc和水中，分出水相，并用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。经色谱法[CombiFlash;(己垸/CH2Cl2l:l)/EtOAc9:1—1:1纯化得到标题化合物MS:[M+l+=183;TLC(己烷/EtOAc1:1):Rf=0.28。歩骤17,2:己酸-4-甲氧基-嘧咬-2-基曱酯将2.3g(61mMol)NaBH4加入到3.7g(20.3mMol)4-曱氧基-嗜咬誦2-曱酸乙酯的37ml叔丁醇溶液中。将混合物在60匸下搅拌5h，并冷却至室温。用5ml丙酮淬灭后15分钟，将混合物倒入20ml饱和的NaHCO3水溶液和0.41EtOAc中，并搅拌20分钟。分出无机相，用EtOAc萃取两次。将有^f几层用20ml水和盐水的1:1混合物洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩，得到(4-甲氧基-嘧梵-2-基)-甲醇(MS:M+lf=141)。将粗品(4-甲氧基-嘧梵-2-基)-甲醇溶解在30mlCH2Ch和10ml吡啶中。然后加入8.7g(40.6mMoI)己酸酐和20mgDMAP，将溶液在室温下搅拌4小时。加入5ml异丙醇后继续搅拌15分钟。将反应混合物用水和EtOAc稀释，分出7JC相，用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2S04)并浓缩。经柱色谱(Si02;己烷/EtOAc3:1—2:1)纯化得到标题化合物MS:[M+l广-239;TLC(己烷/EtOAc2:1):Rf=0.38。歩骤17,3:己酸-4-羟基-嘧咬-2-基曱酯将3.1g(13.0mMol)己酸-4-曱氧基-嘧咬-2-基甲酯和5.85g(39mMoI)Nal在60。C下溶于130ml(13mMol)的0.1M水的乙腈溶液。然后通过注射器加入4.95ml(39mMol)Me3SiCl。将得到的混悬液在60*C下搅拌7小时，然后再冷却至室温。然后滴加15mlMeOH。再搅拌10分钟后，将淡红色的混悬液在真空中浓缩。将残留物用300mlEtOAc和100ml饱和的NaHC03溶液重新溶解，分出水层，用2x300mlEtOAc萃取。将有机相用50ml0.5MNa2S2O3溶液和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。从CH2C12和己烷中结晶得到标题化合物m.p.:78匸；MS:M+lj+=225。步骤17.4:己酸4-氯-嘧咬-2-基曱酯向300mg(1.33mMol)己酸-4-羟基-嘧啶-2-基甲酯、487mg(2.94mMol)Et4NCl和373jil(2.94mMol)N，N-二曱基苯胺的15ml乙腈溶液中，加入1.22ml(13.3mMol)POCl3。在室温下搅拌24小时后，将溶液在真空中浓缩。将残留物用EtOAc和饱和的NaHC03溶液重新溶解，分出水层，并用EtOAc萃取两次。将有机相用Na2S04干燥并浓缩。经色谱法(CombiFlash;己烷/乙醚199:1—9:1—3:2)純化得到标题化合物，为油状物MS:[M+l+=243/245;TLC(CH2C12):Rf=0.26。歩骤17.5:6-(2-己酰基氧基曱基-嘧咬-4-基氧基)-苯并Ibl噢吩-3-甲酸乙将324mg(1.33mMol)己酸4-氯-嘧咬-2-基甲酯、313mg(1.41mMol)6-羟基画苯并[b漆汾-3-曱酸乙酉旨(步骤12.3)和312mg(1.47mMol)K3P04的5mlNMP混悬液在60X:下搅拌45小时。将反应混合物溶解在水和EtOAc中，分出水相，用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2S04)并浓缩。经色谦法(CombiFlash;12<:12/乙醚59:1—9:1)纯化，并从己烷中结晶，得到标题化合物m.p.:51^;MS:M+l广=429;TLC(CH:tCl2/乙醚19:1):Rf=0.28。实施例18:下列衍生物可以才艮据与实施例17相似的方法获得,<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table>"EtOAc/己烷2:1;"EtOAc/己烷7:3;3>CH2Cl2/MeOH/c。nc.NH/q'80:20:实施例19:6"6-羟曱基-嘧啶-4-基氧基〗-苯并〖bl噻吩-3-曱酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺,N、'0在一个干燥的容器中，将120fil(0.93mMol)(4-氟-3-三氟曱基)-苯胺溶于15.5ml甲苯中，并在水浴中冷却，然后通过注射器加入930plMe3Al(2M的甲苯溶液；1.86mMol)。室温下1小时后，加入200mg(0.467mMol)6-(4-己酰氧基甲基-嘧啶-6-基氧基)-苯并问噻吩-3-甲酸乙酯(步骤19.6)的4.6mlTHF溶液，将溶液于110"C的油浴中搅拌1小时。将溶液在水浴中冷却，用20ml饱和的NH4Cl溶液和10ml水水解。搅拌10min后，用EtOAc和水稀释混合物，将7JC相分出，用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。经色谱法(Si02;己烷/EtOAc3:l)純化，并从己烷中结晶得到标题化合物m.p.:138-140'C;MS:[M+l+=464;力MNR(DMSO-d6):5ppm10.72(s，HN)，8.66(s，1H),8.64(s，1H)，8.48(d，1H)，8.27(m,1H),8.09(m，1H)，8.05(s，1H)，7.56(t，1H)，7.36(d，1H)，7.07(s，1H)，5.68(t，HO),4.55(d，CH2)。起始原料制备如下步骤19,1:曱亚胺酸(formimidate)异丙酯盐酸盐将34.8ml(300mMol)苯曱酰氯的250ml乙醚溶液冷却至10-20°C。然后在45分钟内滴加加入23ml(301mMol)异丙醇和11.9ml(301mMol)曱酰胺溶液。将得到的混悬液再搅拌2小时，然后过滤。用乙醚洗涤残留物，得到标题化合物&MNR(DMSO-d6):5ppm11.55(sb，2H)，8.72(s，1H)，5.03(sept,1H)，1.33(d，6H)。步骤19.2:N-叔丁基二甲基珪基曱亚胺酸异丙酯将8.2g(66.4mMol)甲亚胺酸异丙酯盐酸盐混悬于80mlCH2C12中，并冷却至-40。C。然后在-40。C下5分钟内滴加加入20.3ml(146mMol)Et3N,紧接着在10分钟内加入15.2ml(66.1mMol)叔丁基二曱^^基三氟甲磺酸酯的40mlCH2Cl2溶液。在-40'C下搅拌15分钟后，将100ml己烷加入到上述白色混悬液中。升至室温，过滤，用己烷洗涤并浓缩滤液，得到粗产物。在乙醚中重新溶解，过滤并浓缩，得到标题化合物iHMNR(DMSO画d6):5ppm7.67(s，1H)，4.98(sept，1H)，1.15(d，6H)，0.82(s，9H)，0.02(s，6H),歩骤19丄6-羟基-嘧咬-4-曱酸乙酯〖L.Ghosez等人，四面体(r"m^ed/wi)55(1999),3387将2.80g(13.9mMol)N-叔丁基二甲M基甲亚胺酸异丙酯溶解在8ml甲苯中，并冷却至10。C。然后通过注射器加入2.32ml(16.7mMol)Et3N，紧接着加入989pi(13.9mMol)乙酰氯的3ml甲苯溶液。在室温下将得到的悬浮液搅拌2小时后，加入30ml己烷。过滤，浓缩滤液，得到曱亚胺酸(methanimidicacid)，N-[l-[[(l，l-二甲基乙基)二曱基硅基氧基乙烯基誦，l-甲基乙基酯(MS:[M+lj+=244)。将该中间体重新溶解在15ml甲苯中，并加入3.27ml(33.4mMol)次氮基乙酸乙酯。将混合物在83。C加热3小时。加入30mlMeOH后，将溶液在"'C时搅拌3小时，然后冷却至室温，在真空中浓缩。从50ml乙醚中结晶得到标题化合物m.p.:193-194C;MS:M+1+=169;元素分析C、H、N、O。步骤19.4:己酸6-羟基-嘧咬-4-基曱基酯向1.7g(10.1mMol)6-羟基-嘧淀-4-甲酸乙酯的30ml叔丁醇混悬液中，加入1，2g(31mMol)NaBH4。将混合物在60C搅拌20小时，并冷却至室温。然后加入45ml丙酮。搅拌15分钟后，在真空中浓缩混合物。将残留物用甲苯稀释并再次浓缩，得到(6-羟基-嘧啶-4-基)-甲醇(MS:[M-l=125)。将粗品(6-羟基-嘧梵-4-基)-甲醇用60mlCH2Cl2和20ml吡。定稀释，然后加入9.3ml(40mMol)己酸酐和49mgDMAP，并将混悬液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水和EtOAc稀释，分出7JC相，用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤三次，干燥(Na2S04)并浓缩。经柱色镨法(Si02;CH2Cl2/EtOH19:1)纯化，并从012<:12/己烷中结晶后得到标题化合物m.p.:133-134。C;MS:[M+l+=225。步骤19.5:己酸6-氯-嗜啶-4-基甲基酯向915mg(4.08mMol)己酸6-羟基-嘧咬-4-基甲基酯、1.48g(8.98mMol)Et4NCl和698pi(5.44mMol)N，N-二曱基苯胺的30ml乙腈溶液中，加入3.73ml(40.8mMol)POCl3。在60。C下搅拌1小时后，将冷却的溶液在真空中浓缩。将残留物重新溶解在EtOAc和水中，分出水层，并用EtOAc萃取两次。将有机相用水、饱和的NaHC03和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩，得到标题化合物，为油状物MS:M+1+=243/245;TLC(CH2C12):Rf=0.20。步骤19.6:6-(4-己酰氧基甲基-嘧咬-6-基氧基)-苯并〖bl噻呤-3-甲酸乙酯将984mg(4.05mMol)己酸6-氯-嘧咬-4-基甲基酯、751mg(3.38mMol)6-羟基-苯并b瘗吩-3-甲酸乙酯(步骤12.3)和1.43g(6.76mMol)1<^04的20mlNMP混悬液在60"C下搅拌1.5小时。将反应混合物溶解在水和EtOAc中，分出水相，用EtOAc萃取两次。将有才几层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。经色谱法(SK)2;己烷/EtOAc4:1—l:l)纯化得到标题化合物MS:[M+l+=429;TLC(己烷/EtOAc4:1):Rf=0.14。实施例20:下列衍生物可以根据与实施例19相似的方法获得。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>"曱苯/丙酮4:1;2)EtOAc/己烷3:1;3)CH2Cl2/MeOH/c。nc.NHq.80:20:1实施例21:6"6-苄氣基甲基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>在一个干燥的容器中，将55jil(0.44mMol)3-三氟曱基-苯胺溶解于6ml甲苯中，并在水浴中冷却。然后通过注射器加入0.66mlMe3Al(2M的甲苯溶液；1.32mMol)。室温下1小时后，加入156mg(0.40mMol)6画(6-苄氧基曱基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸曱酯的2mlTHF溶液，将该淡黄色的溶液于110°。的油浴中搅拌1%小时。将溶液在冰浴中冷却，并用15ml饱和的NH4C1溶液水解。搅拌15分钟后，用EtOAc和水稀释混合物，将7jC相分出，并用EtOAc萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。经色镨法(CombiFlash;己烷/EtOAc4:1—EtOAc)纯化得到标题化合物MS:[M+l+=520;TLC(己烷/EtOAc2:1):Rf=0.17。起始原料制备如下歩骤21.1:6-(6-苄氧基甲基-嘧啶-4-基氣基V苯并呋喃-3-曱酸曱酯将415mg(3.0mMol)K2C03和249mg(1.5mMol)KI加入到192mg(1.00mMol)6-羟基-苯并呋喃-3-甲酸甲酯(步骤9.4)和258mg(1.1mMol)4-苄氧基甲基-6-氯-嘧啶(可商业购得的；[CAS:914802-ll-2)的1.6mlNMP溶液中。将该混合物在100。C下搅拌4小时，冷却至室温，并用水和EtOAc稀释。分出7jC相，用EtOAc萃取两次。将有机层用稀释的Na2S203溶液和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。经色镨法(CombiFlash;己烷/EtOAc19:1—l:l)纯化，并从己烷中结晶得到标题化合物m.p.:85-86X:;MS:[M+l+=391;TLC(己烷/EtOAc2:l):Rf=0.38。实施例22:6-(6-羟甲基-嘧咬-4-基|^)-苯并呋喃-3-曱酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>将133mg(0.256mMol)6-(6-千氧基甲基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺的13.3mlCH2C12溶液在水浴中冷却。加入3.3mlH3CS03H,在室温下持续搅拌2.5小时。将溶液倒入剧烈搅拌的70g冰和70ml饱和的Na2C03溶液的混合物中。5分钟后，将混合物用EtOAc萃取3次。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)并浓缩。经色谱法(CombiFlash;EtOAc/己烷1:19—1:1—EtOAc)纯化得到标题化合物m.p.:181-182X:;MS:M+l+=430;元素分析C、H、N、F;力MNR(DMSO-d6):5ppm10.56(s，HN)，8.85(s，1H)，8.65(s，1H)，8.22(s，1H)，8.15(d，1H)，8.01(d，1H)，7.72(s，1H),7.63(t,1H)，7.47(d，1H)，7.27(d，1H)，7.06(s，1H)，5.67(sb，HO)，4.55(s,CH2)。实施例23:下列4汙生物可以根据与实施例21和实施例22相似的方法获得，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>"EtOAc/己烷2:1;2)CH2Cl2/MeOH9:1;"苯胺如WO06/135619所描述的方法制备实施例24:干法填充胶嚢5000粒胶嚢制备如下，每粒含有作为活性成分的0.25g上面实施例所述的式I化合物的一种成分活性成分1250g滑石粉180g小麦淀粉120g硬脂酸镁80g乳糖20g制备方法将上述物质粉碎，压过孔径为0.6mm的筛。用胶嚢填充机将每份0.33g的混合物灌装到明胶胶嚢中。实施例25:软胶嚢5000粒软明胶胶嚢制备如下，每粒含有作为活性成分的0.05g上面实施例所述的式I化合物的一种成分活性成分250gPEG4001升吐温801升制备方法将活性成分粉碎，混悬于PEG400(Mr为约380至约420的聚乙二醇，Fluka，Switzerland)和吐温⑧80(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，AtlasChem.Ind.Inc.，USA，Fluka，Switzerland提供)中，在润湿的粉碎机中粉碎至粒径约为1-3nm。用胶嚢填充机将每份0.43g的混合物灌装到软明胶胶嚢中。权利要求1.式I化合物或其互变异构体和/或其(优选药学上可接受的)盐，其中R1为H、卤素、-C0-C7-O-R3、-NR4R5；R2为取代的芳基；R3为H、低级烷基或苯基低级烷基；R4和R5独立地选自H、未取代的或取代的低级烷基、低级烷氧基-羰基和氨基；A、B和X独立地选自C(R7)或N，条件为A、B和X中至多有一个为N；R7选自H、卤素和未取代或取代的低级烷基；R8为氢或低级烷基；R9为取代基；n为0、1、2或3；Y为O；Z为C；W不存在；K为N或C，且a)当K为C时，波浪线()所表示的键为双键，Q选自O-NS-NO-CH和S-CH其中在每种情况下，左边的O或S原子通过式I中所示的键连接到K上，右边的N或碳原子(CH的)通过式I中的点线(-------)所表示的键连接到C上，条件是所述的由点线所表示的键为连接到C上的双键；且粗线()所代表的键为单键；或b)当K为N时，波浪线所表示的键为单键，Q为N＝CH其中，左边的N原子通过式I中所示的键连接到K上，右边的碳原子(CH的)通过式I中点线所表示的键连接到C上，条件是所述的由点线所表示的键为连接到C上的单键；且粗线所表示的键为双键。2.根据权利要求l的式I化合物、其互变异构体和/或其盐，所述式I化合物具有式IA结构OXII其中X、A、B、R，和R2如权利要求1中所定义。3,式IB化合物、其互变异构体和/或其盐，其中X、A、B、R,和R2如权利要求1中所定义。4.式ic化合物、其互变异构体和/或其盐，(ic);其中X、A、B、Ri和R2如权利要求l中所定义,5.式id化合物、其互变异构体和/或其盐，(id);其中X、A、B、R,和R2如权利要求1中所定义。6.式ie化合物、其互变异构体和/或其盐，(ie);其中X、A、B、Y、W、Ri和R2如权利要求l中所定义。7.根据权利要求1的式I化合物或其互变异构体和/或其(优选药学上可接受的)盐，其中Rt为H、氯、CH2OH、CH20CH2苯基、NH2、NHNH2、NHCH3或nhcooch3;R2为苯基，该苯基被一个或两个选自下列基团的取代基取代卤代Cw烷基、三氟曱氧基、C^烷基、苯氧基、卤素、Cw烷基哌溱基d.7烷基、d.7烷基、Cw烷氧基、C3-Cs-环烷基、d-7烷基哌咬基C,.7烷基和CM烷基咪哇基；A、B和X独立选自C(R》或N，条件是A、B和X中至多有一个为N;R7为氢；Rs为氢；R9为取代基；n为0;Y为O;Z为C;W不存在；K为N或C，且a)当K为C时，波浪线()所表示的键为双键，Q选自O-NS國NO-CH和S國CH其中在每种情况下，左边的O或S原子通过式I中所示的键连接到K上，右边的N或碳原子(CH的)通过式I中的点线()所表示的键连接到C上，条件是所述的由点线所表示的键为连接到C上的双键；且粗线(一)所代表的键为单键；或b)当K为N时，波浪线所表示的键为单键，Q为N-CH其中，左边的N原子通过式I中所示的键连接到K上，右边的碳原子(CH的)通过式I中点线所表示的键连接到C上，条件是所述的由点线所表示的键为连接到C上的单键；且粗线所表示的键为双键。8.根据权利要求1的式I化合物、其互变异构体和/或其药学上可接受的盐，所述化合物选自6-(2-氯-嘧啶-4-基氧基)-苯并[(1异噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-肼基-嘧啶-4-基氧基)-苯并(11异噁唑-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并司异噁唑-3-曱酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(嘧啶-4-基氧基)-苯并间异噁唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-酰胺，{4-3-(3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基)-苯并问异噁唑-6-基氧基1-嘧啶-2-基}-氨基甲酸叔丁酯，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[司异巧悉喳-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺。9.根据权利要求1的式I化合物、其互变异构体和/或其药学上可接受的盐，所述化合物选自6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并d异噻唑-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺(4_{3_4_(4_甲基-哌溱-l-基曱基)各三氟曱基-苯基氨基曱酰基l-苯并[d]异噻唑-6-基氧基}-嘧啶-2-基)-氨基甲酸曱酯，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并间异噻唑-3-曱酸[4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-3-三氟曱基-苯基l-酰胺。10.根据权利要求1的式I化合物、其互变异构体和/或其药学上可接受的盐，所述化合物选自6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-^-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-环丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-异丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3，4-二曱基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3，5-二曱氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-曱酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-苯氧基-苯基)-酰胺，和6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸4-(4-甲基-哌溱-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基l-酰胺，(4_{3_4-(4-甲基-哌嗪-l-基曱基)-3-三氟甲基-苯基氨基甲酰基I-苯并呋喃-6-基氧基}-嘧咬-2-基)-氨基甲酸曱酯，6-(6-千氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(6-羟甲基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(6-千氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(6-羟甲基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(6-千氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(6-节氧基曱基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-环丙基)-酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸(3-环丙基)-酰胺，6-(6-千氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸[3-(l，l-二氟-乙基)-苯基-酰胺，6-(6-羟曱基-嘧咬-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸3-(l，l-二氟-乙基)-苯基-酰胺，6-(6-苄氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸4-(1-曱基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟曱基-苯基卜酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸[4-(1-曱基-哌啶-4-基曱基)-3-三氟甲基-苯基-酰胺，6-(6-节氧基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸[3-(4-甲基-咪唑-l-基)-5-三氟甲基-苯基卜酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并呋喃-3-甲酸3-(4-曱基-咪唑-1-基)-5-三氟曱基-苯基l-酰胺。11.根据权利要求I的式I化合物、其互变异构体和/或其药学上可接受的盐，所述化合物选自6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1)噻吩-3-甲酸(3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[13]蓉吩-3-曱酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1>蓉吩-3-曱酸(3-三氟曱氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸(3-环丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并问噻吩-3-甲酸(3-异丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并b噻吩-3-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1)噢吩-3-甲酸(3，4-二曱基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1)噻吩-3-甲酸(3，5-二甲氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并1)噻吩-3-曱酸(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧吱-4-基氧基)-苯并[1>1噻吩-3-曱酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯并[bl噻吩-3-甲酸(3-苯氧基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯并1)1噻吩-3-甲酸4-(4-甲基-哌嗓-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基I-酰胺，(4一p_[4_(4_甲基-哌溱-l-基曱基)-3-三氟曱基-苯基氨基曱酰基-苯并bl噻吩-6-基氧基}-嘧啶-2-基)-氨基甲酸甲酯；和6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并[l，5-a吡啶-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6曙(2-氨基-嘧啶誦4-基氧基)-吡唑并[1，5國a吡啶-3-甲酸(4-氟醫3-三氟曱基國苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并1，5-31吡啶-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(2曙氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并l，5-a吡啶-3-曱酸(4-氯國3誦三氟甲基誦苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并1，5-3吡啶-3-曱酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并[l，5-al吡啶-3-甲酸[4-(4-曱基-哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并[1，5-司吡啶-3-甲酸(3-环丙基-苯基)-酰胺，6-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-吡唑并[1,5-3]吡啶-3-曱酸(3，5-二曱氧基-苯A6-(2-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并b噻吩-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1)噻吩-3-曱酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(2-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1>蓬吩-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(2-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[13噻吩-3-甲酸(3-环丙基-苯基)-酰胺，6-(2-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并bl噻吩-3-甲酸(3-异丙基-苯基)-酰胺，6-(2-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[1)噻吩-3-甲酸3-(l，l-二氟-乙基)-苯基卜酰胺，6-(2-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[bl噻吩-3-曱酸(4-甲基-3-三氟曱基-苯基)-酰胺，6-(2-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(2-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[13噢吩-3-甲酸[4-(1-曱基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基卜酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[151瘗吩-3-甲酸(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(6-羟甲基-嘧咬-4-基氧基)-苯并[1>1噻吩-3-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并1)噻吩-3-甲酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸(3-环丙基-苯基)-酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[bl噻吩-3-甲酸(3-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺，6-(6-羟甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸[4-甲基-3-三氟曱基-苯基-酰胺，6-(6-羟曱基-嗜啶-4-基氧基)-苯并[b噻吩-3-甲酸[4-(l-甲基-哌啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-苯基-酰胺。12.药物制剂，该药物制剂包含根据权利要求1-11中任意一项的式I化合物、其互变异构体和/或其盐以及至少一种药学上可接受的载体物质。13.根据权利要求1-11中任意一项的式I化合物、其互变异构体和/或其药学上可接受的盐，其用于治疗动物或人体，特别是用于治疗蛋白酪氨酸激膝农赖性疾病，所述蛋白酪氨酸激酶特别是VEGF-R。14.根据权利要求1-11中任意一项的式I化合物、其互变异构体和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗蛋白激酴农赖性疾病的药物制剂中的用途，所述蛋白激酶特别是蛋白酪氨酸激酶、更特别是VEGF-R受体。15.制备根据权利要求l-ll中任意一项的式I化合物的方法，该方法包括a)对于制备其中Y为O、其他部分如式I化合物中所定义的式I化合物而言，使式II的羟基化合物其中K、Q、Z、W、R2、R8、R9、n、波浪线所表示的键、点线所表示的键和粗线所代表的键具有式I中所给出的含义，与式III的卤代化合物反应，其中，X、A和B如式I化合物中所定义，Hal为卤素，特别是氟或溴，且只有当X不为N时，Ra才存在(因此形成C-Ra)，并为氢或卤素，特别是氯或溴，且当Ra为卤素时，在贵金属催化剂的存在下用氢气还原为氢5或b)使式IV的羧酸或其反应活性的衍生物,(IV)其中X、A、B、R!、R8、R9、n、K、Q、Y、Z、波浪线所表示的键、点线所表示的键和粗线所代表的键如式I中所定义，与式V的氨基化合物反应,H2N\,2W(V)其中W和R2如式I化合物中所定义；并且，如果需要的话，将式I化合物转化成不同的式I化合物，将可获得的式I化合物的盐转化成游离的化合物或不同的盐，将可荻得的游离的式I化合物转化成其盐，和/或将可获得的式I化合物的异构体混合物分离为单独的异构体。全文摘要本发明涉及新的式(I)有机化合物及其在治疗动物或人体中的用途，涉及含有式(I)化合物的药物组合物以及式(I)化合物在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物组合物中的用途，所述疾病特别是增生性疾病，例如尤其是肿瘤疾病。文档编号A61K31/41GK101400673SQ200780008610公开日2009年4月1日申请日期2007年3月9日优先权日2006年3月10日发明者A·沃佩尔,G·博尔德,M·兰申请人:诺瓦提斯公司