用作edg-1拮抗剂的咪唑衍生物的制作方法

专利名称：用作edg-1拮抗剂的咪唑衍生物的制作方法
用作EDG-1拮抗剂的咪唑衍生物
背景技术：
EDG(内皮分化基因)受体属于一类紧密有关的、脂质活化的G蛋 白偶联受体。EDG-1、 EDG-3、 EDG-5、 EDG-6和EDG-8(亦称S1P1 、 S1P3、 S1P2、 S1P4和S1P5)一皮确认为 l-磷酸-鞘氨醇(SIP， sphingosine-l-phosphate)的特定受体。EDG2、 EDG4和EDG7(分别亦 称为LPA1、 LPA2和LPA3)是溶血磷脂酸(lysophosphatidic)(LPA)的特 定受体。在SIP受体同种型之中，EDG-1、 EDG-3和EDG-5 #皮广泛表 达在各种组织中，然而基本上EDG-6的表达局限于淋巴组织和血小 板，EDG-8的表达局限于中枢神经系统。
EDG受体负责信号转导并且被认为在细胞过程(包括细胞发育、 增殖、维持、迁移、分化、可塑性和细胞凋亡)中起重要作用。某些 EDG受体与由血管的新生(de novo)或解除管制(deregulated)形成介导 的疾病有关，例如，由眼部新生血管形成(neovascularisation)所引起的 疾病，尤其是视网膜病(糖尿病视网膜病、老化-有关的黄斑变性)；牛 皮癣；血管瘤如"草莓斑，，；各种发炎性疾病，如关节炎、特别地类 风湿性关节炎、动脉的动脉粥样硬化和移植后出现的动脉粥样>哽化、 子宫内膜异位或慢性哮喘；和肿瘤疾病。EDG受体还与以下有关各 种发炎性疾病，如关节炎、特别地类风湿性关节炎、动脉的动脉粥样 硬化和移植后出现的动脉粥样硬化、子宫内膜异位或慢性哞喘；和特 别地，肿瘤疾病；或者例如，在移植排斥、自身免疫疾病、发炎性疾 病、侵染性病害和癌症中的淋巴细胞相互作用。EDG受体活性的改变 有助于这些疾病的病状(pathology)和/或症状(symptomology)。
因此， 本身改变EDG受体的活性的分子可用作治疗这种疾病的治疗药物。

发明内容
根据本发明，申请人已经因此发现新的化合物，其是Edg-l的拮 抗剂。本发明的这些化合物提供了治疗各种血管生成-有关的疾病的方 法，所述血管生成-有关的疾病的特征可能是任何异常的、不希望的或 病理性的血管生成，例如，肿瘤-有关的血管生成。这些化合物可以用于产生单独或部分地由Edg-l的拮抗作用介导的抗癌效果。本发明的这 种化合物预期在血管生成-有关的疾病中具备各种各样的活性，所述的 血管生成-有关的疾病包括但不限于非实体瘤如白血病、多发性骨髓 瘤、血液恶性肿瘤或淋巴瘤，以及实体瘤和它们的次生肿瘤如黑素瘤、 非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞(肝脏)癌、成胶质细胞瘤、曱状 腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脑/CNS癌、头颈癌、肝癌、胃癌、前 列腺癌、乳腺癌、肾癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、宫颈癌、肺癌、 肌肉癌、神经元癌、食管癌、膀胱癌、肺癌、子宫癌、阴户癌、子宫 内膜癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、唾腺癌和表皮样 肿瘤。本发明的化合物因此可利用其抗血管生成(如抗癌)活性并且因 此可用于人体或动物体的治疗方法。
本发明还涉及制造所述化合物的方法，含其的药物组合物和其在 制备用于产生抗癌效果的药物中的用途，例如在温血动物如人中的抗 增殖效果。
本发明包括这种化合物的药用可接受的盐。此外根据本发明，申 请人提供了在治疗癌症中使用这种化合物的药物组合物和方法。 发明的详细说明
因此，本发明提供了式I的化合物
或者其药用可接受的盐，其中
A和B各自独立地是N或CRb,条件是A和B两者不是N;
在各自情况下Rb是H，卤素，(C,-C6)烷基，氰基，-QOXd-Q) 烷基，-C02(C，-C6)烷基，C(O)-NR'R"，其中R'和R"在各自情况下各 自独立地是H或(C,國C6)烷基或X國Rc; -C02H, -S02NHR;
R,是芳基，杂芳基，(C!-C6)烷基，芳烷基，杂环烷基，或者杂芳 烷基；
R2和R2'各自独立地是H, (C,-C6)烷基，芳基，杂芳基，芳烷基， 或杂芳烷基，或者与它们所连接的碳结合在一起形成C=0;R3是(CrC6)烷基，(C3-C6)环烷基(CrC6)烷基，杂环烷基，芳烷基， (C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，或者杂芳烷基，或者X-Rc;
R4是(d-Q)烷基，(C3-C6)环烷基(d-C6)烷基，杂环烷基，芳烷基，， (C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，或杂芳烷基，或X-Re;
X是S， O，或者NRd; Rc是H或(C厂C6)烷基；
Rd是H, (CVC6)烷基，芳基，杂芳基，杂环，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)
炔基，芳烷基，杂芳烷基，(C3-C6)环烷基(d-C6)烷基，杂环烷基(C广C6) 烷基，酰基，酰氧基，酰胺基，或者(C,-C6)烷氧羰基(d-C6)烷基，或
者氰基；和
各个R,, R2, R2'， R3， Ra， Rb， Rc和Rd可以任选地在碳上被以 下所取代叠氮基，囟素，硝基，氰基，羟基，三氟甲氧基，NR'R", -C02H， C(0)-(C广C6)烷基，-C02(C,画C6)烷基，-C(O)-NR'R", S(C广C6), SOp(C广C6)烷基，SOpNH(C广C6)烷基，SOpNR'R"(C2-C6)链烯基，(C2-C6) 炔基，或者(C,-C6)烷氧基，其中R'和R"各自独立地是氢，(C,-C6)烷基，
(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基(C,-C6)烷基，或者芳基。
本发明还涉及式I的化合物或者其药用可接受的盐，其中 A和B各自独立地是N， NRa，或CRb，条件是A和B两者不是
N;
Ra独立地在各自情况下是H， (C广C6)烷基，C(0)-(C广C6)烷基，
C(O)-NR'R"， C02(d画C6)烷基；
Rb在各自情况下是H,卤素，(C广C6)烷基，氰基，-C(0)國(d-C6) 烷基，-C02(C广C6)烷基，C(O)-NR'R",其中R'和R"在各自情况下各 自独立地是H或(C广C6)烷基或X-Re; -C02H, -S02NHR;
R,是任选被取代的芳基，杂芳基，(d-C6)烷基，芳烷基，杂环烷 基，或杂芳烷基；
R2和R2'各自独立地是H, (C广C6)烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，
或杂芳烷基，或与它们所连接的碳结合在一起形成C=0;
R3是(C,-C6)烷基，(C3-C6)环烷基(d-C6)烷基，杂环烷基，芳烷基，，
(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，或杂芳烷基，或X-Rc;
R4是(d-C6)烷基，(C3-C6)环烷基(d-C6)烷基，杂环烷基，芳烷基，，(C2-C6)链烯基，(CVC6)炔基，或杂芳烷基，或X-R" X是S， 0,或者NRd; Rc是H或(d-C6)烷基；
Rd是H, (C,-C6)烷基，芳基，杂芳基，杂环，(C2-C6)链烯基，(C2-C6) 炔基，芳烷基，杂芳烷基，(C3-C6)环烷基(CrC6)烷基，杂环烷基(C广Q)
烷基，酰基，酰氧基，酰胺基，或者(d-C6)烷氧羰基(CVC6)烷基，或
者氰基；和
各个R,, R2， R2'， R3， Ra， Rb， Rc和Rd可以任选地在^友上^皮以 下所取代叠氮基，卤素，硝基，氰基，羟基，三氟曱氧基，NR'R"， -C02H， C(0)画(C广C6)烷基，-C02(d画C6)烷基，-C(O)-NR'R", S(C广C6)， SOp(C广C6)烷基，SOpNH(C广C6)烷基，SOpNR'R"(C2-C6)链烯基，(C2-C6) 炔基，或者(C,-C6)烷氧基，其中R'和R"各自独立地是氬，(CrC6)烷基，
(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基(C广C6)烷基，或者芳基。
本发明还涉及式I的化合物，其是
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或者其药用可接受的盐，其中
r是h,卣素，(c,-C6)烷基，氰基，-(:(0)-(<:1-(:6)烷基，-cc^cd-Q)
烷基，C(O)-NR'R",其中R'和R"在各自情况下各自独立地是H或(C「C6)
烷基或X-Re; -C02H, -S02NHR;和
R,， R2， R2'， 113和R4是如对式I的化合物所限定的。
除非另有说明，用于本发明和权利要求的以下术语具有下述含义。
定义"烷基"是指1-6个碳原子的线性饱和一价烃基或3-6个碳原子的 分枝饱和一价烃基，例如，甲基，乙基，丙基，2-丙基，戊基等。
"亚烷基，，是指1-6个碳原子的线性饱和二价烃基或3-6个碳原子 的分枝饱和二价烃基，例如，亚曱基，亚乙基，亚丙基，2-曱基亚丙 基，亚戊基等。
"链烯基"是指2-6个碳原子的线性一价烃基或3-6个碳原子的分 枝一价烃基，其包含至少一个双键，例如乙烯基、丙烯基等。
"炔基，，是指具有一个或多个碳-碳三键的烷基，例如，乙炔基。 "环烷基"是指3-6个环碳的饱和一价环烃基，例如，环丙基，环 己基等。
"芳基，，是指6-10个环原子的一价单环或二环芳族烃基团，并且任 选地独立地被一个或多个取代基，优选地一个、两个或三个取代基所 取代，所述取代基选自烷基，面代烷基，杂烷基，环烷基，环烷基烷 基，卣素，氰基，硝基，酰氧基，烷氧基，任选被取代的苯基，杂芳 基，杂芳烷基，氨基，单取代的氨基，二取代的氨基，酰胺基，羟氨 基，脒基，胍基，氰基胍基(cyanoguanidinyl)，肼基，酰肼基(hydrazido), -OR[其中R是氢，烷基，卣代烷基，链烯基，环烷基，环烷基烷基， 任选被取代的苯基，杂芳基或杂芳烷基],-S(O)nR[其中n是整数0-2 和R是氢，烷基，卣代烷基，链烯基，环烷基，环烷基烷基，任选被 取代的苯基，杂芳基，杂芳烷基，氨基，单或二取代的氨基]， ^1180211'(其中R是氢或烷基和R'是烷基，氨基，单取代或二取代的 氨基)-C(O)R(其中R是氢，烷基，链烯基，环烷基，杂烷基，卣代烷 基或任选被取代的苯基)，-COOR(其中R是氢，烷基，任选被取代的 苯基，杂芳基或杂芳烷基)，-(亚烷基)-COOR(其中R是氢，烷基，任 选被取代的苯基，杂芳基或杂芳烷基)，亚曱基二氧基，1,2-亚乙基二 氧基，-CONR'R"或-(亚烷基)CONR'R"(其中R'和R"独立地选自氢，烷 基，环烷基，卣代烷基，环烷基烷基，任选被取代的苯基，杂芳基和 杂芳烷基)。更具体地说，术语芳基包括但不局限于，苯基，l-萘基， 2-萘基，和其衍生物。
"芳烷基，，是指基团-Ra-Rb，其中RJ建合到Rb并且Ra是亚烷基并
且Rb是如上所定义的芳基，例如，节基等。"杂环"或"杂环基"是指3-8个环原子的饱和或部分不饱和的环状 基团，其中1或2个环原子是杂原子，其选自NH，如上所定义的NRa，
o， so或so2。
"杂芳基"是指5或6个环原子的任选被取代的一价单环基团，其 包含l、 2或3个环杂原子，选自N, 0,或S,其余环原子是C。术 语杂芳基包括但不局限于吡啶基，吡咯基，噻吩，吡唑基，噻唑基， 咪唑基，嘧啶基，噻二唑基，。卡唑基，和其衍生物。
"杂芳烷基，，是指基团-Ra-Rb，其中Ra键合到Rb并且Ra是亚烷基
并且Rb是如上所定义的杂芳基，例如，吡啶-3-基曱基，3-(苯并呋喃 _2-基)丙基等。
"任选被取代的"是指所讨论的基团任选地独立地被1、2或3个取 代基取代，所述取代基选自烷基，囟代烷基，卣素，硝基，氰基，-OR(其 中R是氢或烷基)，-NRR'(其中R和R'彼此独立地是氢或烷基)， -COOR(其中R是氢或烷基)或-CONR'R"(其中R'和R"独立地选自氩或 烷基)，或者如另外提供的。
本发明的化合物的合适的药用可接受的盐是，例如，足够碱性的 本发明的化合物的酸加成盐，例如，与例如无才几或有才几酸，例如盐酸， 氬溴酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，柠檬酸或马来酸的酸加成盐。另外， 足够酸性的本发明的化合物的合适的药用可接受的盐是碱金属盐，例 如钠或钾盐，碱土金属盐，例如4弓或镁盐，铵盐或与有机碱(其提供生 理学可接受的阳离子)的盐，例如与曱胺，二曱胺，三曱胺，哌啶，吗
#或三(2_羟乙基)胺的盐。
式I的一些化合物可以具有手性中心和/或几何同分异构中心(E-和Z-异构体)，并且应将理解的是本发明包括所有这些具备Edg-l拮 抗活性的光学、非对映异构体和几何异构体。本发明还涉及任何以及 全部具备Edg-l拮抗活性的式I的化合物的互变异构形式。
还应当理解的是式I的某些化合物能够以溶剂化以及非溶剂化的 形式存在，例如，水合形式。应将理解的是本发明包括所有这些具备 Edg-1拮抗活性的溶剂化的形式。
变量基团的特定值如下。在合适的情况下，所述值可用于上文或 下文中所限定的任何定义、权利要求或实施方案中，除非另外具体指出的话。
A是N。 B是N。 A是CRb。 B是CRa。
A是CRb,其中Rb是H。 B是CRb,其中Rb是H。 A是CRb, B是N。 B是CRb， A是N。 A是CH， B是N。 B是CH, A是N。
R,是芳基，其中芳基可以任选地在碳上被以下所取代叠氮基， 卤素，硝基，氰基，羟基，三氟曱氧基，NR'R", -C02H， C(0)-(C广C6) 烷基，-(302((:1-(:6)烷基，-C(O)-NR'R", S(C广C6), SOp(C广C6)烷基， SOpNH(C广C6)烷基，SOpNR'R"(C2-C6)链烯基，((:2-(:6)炔基，或者(C广C6) 烷氧基，其中R'和R"各自独立地是氢，(C广Q)烷基，(C3-C6)环烷基， (C3-C6)环烷基(CrC6)烷基，或者芳基。
R,是芳基，其中芳基可以任选地被以下所取代卤素。
R,是氯苯基。
R,是对氯苯基。
112是H。
R2'是H。
R2是芳烷基。
R2'是芳烷基。
R2是苯基曱基。
R2'是苯基曱基。
R3是(C,-C6)烷基。
R3是曱基。
R4是(C,-C6)烷基。
R4是曱基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用可接受的盐，其中
A是N; B是CRb;
Rb选自H，卣素，(C广C6)烷基，氰基，-C(0)-(C广C6)烷基，-C02(C广C6) 烷基，C(O)-NR'R"，其中R'和R"在各自情况下各自独立地是H或(C,-C6) 烷基或X-Re; -C02H， -S02NHR;
R,是芳基，其中芳基可以任选地在碳上被以下所取代叠氮基， 卣素，硝基，氰基，羟基，三氟曱氧基，NR'R", -C02H， C(0)-(d國C6) 烷基，《02((^-(:6)烷基，-C(O)-NR'R"， S(C广C6)， SOp(d-C6)烷基， SOpNH(C广C6)烷基，SOpNR'R"(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，或者(C，-C6) 烷氧基，其中R'和R"各自独立地是氢，(C广C6)烷基，(C3-C6)环烷基， (C3-C6)环烷基(Q-C6)烷基，或者芳基；
R2选自H和芳烷基；
R2'选自H和芳烷基；
R3是(d-C6)烷基；和
R4是(C,-C6)烷基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用可接 受的盐，其中 A是N; B是CH;
R!是苯基，其中苯基可以任选地在碳上被以下所取代卤素；
R2是芳烷基；
R2'是H;
R3是(C,-C6)烷基；和
R4是(C,-C6)烷基。
在更进一步的实施方案中，本发明涉及实施例1的化合物或者其 药用可接受的盐。
还提供的是一种用于制备式I的化合物的方法，如以下方案1中 所概括的。
本发明的另一方面提供一种制备式I的化合物或者其药用可接受 的盐的方法，所述方法(其中，变量基团是，除非另作说明，如式I中所限定的)包括以下
a) -使以下物质反应
式(le)的化合物
H。N
(le)
与式(2)的化合物 R,SOzCl (2)
并且此后，如果必要的话
i) 将式I的化合物转化为式I的另一化合物；
ii) 除去任何保护基；
iii) 形成药用可接受的 盐o
制备本发明的化合物
可以制备本发明的化合物，如方案l中所提供的。本领域技术人 员将认识到本发明的化合物可以由手性起始材料，或者通过外消旋合 成，随后手性分离以便分离对映异构物来制备。
/r3
I1 >~Rd t-BuLi, DMF J >~R4
A、 4-， A、q
,R3
、、
1a
B
1b
o
Me Ti(0印4
Me
1c
/ BnMgCI
B4
F^SC^Cl e.g.,
4-氯苯磺酰氯
1f
—R4
方案I
Et3N, THF
卜R4
HCI/MeOH/'
二氧杂环己烷
1e
肠、
药物制剂
本发明的化合物可以通过口服、肠胃外、口腔(buccal)、阴道、直 吸入、吹入、舌下、肌肉内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸腔
13内、静脉内、硬脑膜外、鞘内、脑室内和注射到关节中来给药。
当确定最适合特定患者的个体方案和剂量水平时，剂量将取决于 给药途径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及临床主治医师通常 考虑的其它因素。
用于感染治疗的本发明的化合物的有效数量为足以使温血动物 特别是人的感染症状有症状地减轻的数量，以减緩感染的进展或在具 有感染症状的患者中降低恶化的危险。
对于由本发明的化合物制备药物组合物来说，惰性的、药用可接 受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、可分 散的颗粒、胶嚢、扁嚢剂和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其还可以作为稀释剂、矫臭剂、
增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘结剂或片剂崩解剂；其还可以是封装材料。
在粉末中，载体是细碎的固体，其与细碎的活性组分混合。在片 剂中，将活性组分以合适比例与具有必需粘结性质的载体混合，压缩 成所需的形状和大小。
为制备栓剂组合物，首先将低熔点的蜡例如脂肪酸甘油酯和可可 油的混合物熔化，随后将活性成分通过例如搅拌分散于其中。然后将 熔化的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却和固化。
合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊 精、淀粉、黄蓍胶、曱基纤维素、羧曱基纤维素钠、低熔点蜡、可可 油等。
某些本发明的化合物可与多种无机和有机酸以及碱形成盐，这样 的盐也在本发明的范围中。这样的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二 酸盐、抗坏血酸盐、苯曱酸盐、苯磺酸盐、碳酸氬盐、硫酸氩盐、丁 酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基 氨基磺酸盐、二亚乙基二胺、乙磺酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、羟乙 酸盐(glycolate)、半硫酸盐(hemisulfate)、 2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、 己酸盐、盐酸盐、氬溴酸盐、氢碘酸盐、羟基马来酸盐、乳酸盐、苹 果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、葡曱胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸 盐、朴酸盐(pamoate)、过硫酸盐、苯基乙酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥 珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对 -曱苯石黄酸盐)、三氟乙酸盐和十一酸盐。石威盐包括铵盐、石咸金属盐诸 如钠盐、锂盐和钾盐、碱土金属盐诸如铝盐、钙盐和镁盐、与有机碱
的盐诸如双环己基胺盐、N-曱基-d-葡萄糖胺和与氨基酸诸如精氨酸、
赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。还有，含碱性氮的基团可被诸如下列试
剂季铵化低级烷基卣化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基卣化物； 二烷基硫酸酯如二曱基、二乙基、二丁基的硫酸酯；硫酸二戊基酯； 长链卣化物诸如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基卣化物；芳烷 基卣化物如溴化卡及其它。尽管其它的盐在诸如分离或提纯产物中也 是有用的，但优选无毒性的生理学上可接受的盐。
盐可通过常规的方法形成，诸如使产物的游离碱形式与一个或多 个当量的适合的酸在其中盐不可溶的溶剂或介质中反应，或在溶剂诸 如水中反应，其在真空中除去或经冷冻干燥或通过在适合的离子交换 树脂上用另一种阴离子交换现有的盐的阴离子来除去。
为了将式(I)的化合物或者其药用可接受的盐应用于对哺乳动物 包括人进行治疗性治疗(包括预防性治疗)，通常依据标准制药规程将 其配制成药物组合物。
除本发明的化合物外，本发明的药用组合物还可包含在治疗本文 中提到的一种或多种疾病中有价值的一种或多种药物，或与所述药物 共同(同时或顺序地)给药。
术语组合物意图包括活性组分或药用可接受的盐与药用可接受 的载体的制剂。例如可用本领域中已知的方法，将本发明(化合物)配 制成下列形式，例如，片剂、胶嚢、水性或油性溶液、悬浮液、乳状 液、乳膏(creams)、软膏(ointments)、凝胶、鼻喷雾剂、栓剂、细碎的 粉末，或气溶胶或用于吸入的喷雾剂(nebulisers)、用于胃肠外的(包括 静脉内、肌内或输注)无菌水溶液或油溶液或悬浮液或无菌乳状液。
液体形式的组合物包括溶液、悬浮液和乳状液。活性化合物的无 菌水或水-丙二醇溶液可被提到作为适合于胃肠外给药的液体制剂的 实例。液体组合物还可以溶液形式在聚乙二醇水溶液中配制。用于口 服给药的水溶液可通过将活性成分溶解于水中并添加适合的着色剂、矫臭剂、稳定剂和增稠剂(根据需求)来制备。口服应用的水悬浮液可 通过在水中分"^细碎的活性成分以及粘性材料如天然合成的树胶、树 脂、曱基纤维素、羧曱基纤维素钠和药物配制领域熟知的其它悬浮剂 来制备。
药物组合物可以单位剂量形式存在。在这些形式中，组合物被分 入包含适当量的活性组分的单位剂量中。单位剂量形式可为包装的制 剂，包装包含非连续量的制剂，例如，在小瓶或安瓿瓶中的包装的片 剂、胶嚢和粉末。单位剂量形式本身还可以是胶嚢、扁嚢剂或片剂， 或其可以是适当数量的任何这些包装的形式。
无论什么情况下在本文中使用式I，还可以使用式Ia、 Ib和Ic。 根据本发明的进一步的方面，还提供了式I的化合物或其药用可
接受的盐、前体药物，或溶剂化物，以及药用可接受的载体、稀释剂
或赋形剂。
我们已经发现在本发明中限定的化合物，或其药用可接受的盐， 是有效的抗癌剂，其性能据信起因于其Edg-l拮抗性能。因此，本发 明的化合物预期可用于治疗单独或部分地由Edg-l所介导的疾病或医 疗状况，即，所述化合物可以用于在需要这种治疗的温血动物如人中 产生Edg-l拮抗效应。
还提供的是一种治疗EDG-1介导的疾病或状况的方法，其包括将 式I的化合物或其药用可接受的盐、前体药物，或溶剂化物给药于需 要这种治疗的患者。
因此，本发明的化合物提供了一种用于治疗以Edg-l的拮抗效应 为特征的癌症的方法，即，所述化合物可以用于产生单独或部分地由 Edg-l的拮抗效应介导的抗癌效果。
因此，本发明的化合物提供了治疗各种血管生成-有关的疾病的方 法，所述血管生成-有关的疾病的特征可能是任何异常的、不希望的或 病理性的血管生成，例如，胂瘤-有关的血管生成。这些化合物可以用 于产生单独或部分地由Edg-l的拮抗作用介导的抗癌效果。本发明的 这种化合物预期在血管生成-有关的疾病中具备各种各样的活性，所述 的血管生成-有关的疾病包括但不限于非实体瘤如白血病、多发性骨髓 瘤、血液恶性肺瘤或、淋巴瘤，以及实体瘤和它们的次生肿瘤如黑素瘤、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞(肝脏)癌、成胶质细胞瘤、曱状
腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脑/CNS癌、头颈癌、肝癌、胃癌、前
列腺癌、乳腺癌、肾癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、宫颈癌、肺癌、 肌肉癌、神经元癌、食管癌、膀胱癌、肺癌、子宫癌、阴户癌、子宫 内膜癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、唾腺癌和表皮样 肿瘤。因此，根据本发明的这一方面，提供了式I的化合物或者其药 用可接受的盐在制备用于治疗血管生成-有关的疾病的药物中的用途， 所述血管生成-有关的疾病包括但不限于，非实体瘤如白血病、多发性 骨髓瘤、血液恶性肺瘤或淋巴瘤，以及实体瘤和它们的次生肿瘤如黑 素瘤、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞癌、成胶质细胞瘤、曱状
腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脑/CNS癌、头颈癌、肝癌、胃癌、前 列腺癌、乳腺癌、肾癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、宫颈癌、肺癌、 肌肉癌、神经元癌、食管癌、膀胱癌、肺癌、子宫癌、阴户(vulval) 癌、子宫内膜癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、唾腺癌 和表皮样肿瘤。
在另 一实施方案中，本发明涉及一种在需要这种治疗的温血动物 中治疗血管生成-有关的疾病的方法，所述血管生成-有关的疾病包括 非实体瘤、实体瘤和它们的次生肿瘤、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、 肝细胞(肝脏)癌、成胶质细胞瘤、曱状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、 脑/CNS癌、头颈癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、睾丸 癌、卵巢癌、皮肤癌、宫颈癌、肺癌、肌肉癌、神经元癌、食管癌、 膀胱癌、肺癌、子宫癌、阴户癌、子宫内膜癌、肾癌、结肠直肠癌、 胰腺癌、胸膜/腹膜癌、唾腺癌和表皮样胂瘤，该方法包括将有效量的 式I的化合物或者其药用可接受的盐给药于所述动物。
过度的血管生长还有助于许多本发明的化合物可用于治疗的非 l斤生'l"生紊^L(non画neoplastic disorder)。 这些非《斤生'f生(non-neoplastic)血 管生成-有关的疾病包括动脉粥样硬化、血管瘤、血管内皮瘤 (haemangioendothelioma)、血管纤维瘤、血管畸形(例如遗传性出血性 毛细血管扩张症(teleangiectasia)(HHT)，或Osler-Weber综合征)、祝、 化脓性肉芽肿、毛发过度生长、Kaposis肉瘤、宛瘢痕瘤、变应性水 肿、牛皮癣、功能障碍性子宫出血、卵泡嚢肿、卵巢过度刺激、子宫内膜异位、呼吸窘迫、腹水、透析患者中的腹膜硬化、腹部手术所致 的粘连形成、肥胖、类风湿性关节炎、滑膜炎、骨髓炎、血管翳生长
(pannu growth)、骨赘、出血性关节(hemophilic joint)、 炎症和感染过 程(例如肝炎、肺炎、血管球性肾炎)、哞喘、鼻息肉、肝再生、肺性 高血压症、早产儿视网膜病、糖尿病视网膜病、老化-有关的黄斑变性、 白质软化症(leukomalacia)、新生血管性(neovascular)青光眼、角膜移 植新血管形成(neovascularization)、沙眼、曱状腺炎、曱状腺增大和淋 巴组织增生紊乱。
因此，根据本发明的这一方面，提供了如以上限定的用作药物的 式I的化合物或者其药用可接受的盐。
根据本发明的进一步的方面，提供了如上所限定的式I的化合物 或者其药用可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生Edg-l拮抗 效应的药物中的用途。
根据本发明的这一方面，提供了如上所限定的式I的化合物或者 其药用可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗癌效果的药 物中的用途。
根据本发明的进一步的特征，提供了如本文中前述的式I的化合 物或者其药用可接受的盐在制备用于在温血动物如人中治疗病理性 生血管疾病(pathologically angiogenic diseases)、血栓形成、心肌梗塞、 冠心病、动脉硬化、肺瘤、骨质疏松、炎症或感染的药物中的用途。
根据本发明的这一方面的进一步的特征，提供了 一种用于在需要 这种治疗的温血动物如人中产生Edg-l拮抗效应的方法，所述方法包 括将如上所定义的有效量的式I的化合物或者其药用可接受的盐给药 于所述动物。
根据本发明的这一方面的进一步的特征，提供了 一种用于在需要 这种治疗的温血动物如人中产生抗癌效果的方法，所述方法包括将如 上所定义的有效量的式I的化合物或者其药用可接受的盐给药于所述 动物。
根据本发明的这一 方面的另外的特征，提供了 一种在需要这种治 疗的温血动物如人中治疗病理性生血管疾病(pathologically angiogenic diseases)、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症或感染的方法，所述方法包括将本文中前述的有效量的式I 的化合物或者其药用可接受的盐给药于所述动物。
在本发明的进一步的方面中，提供了一种用于在温血动物如人中
产生Edg-l拮抗效应的药物组合物，其包4舌如本文中前述的式I的化
合物或者其药用可接受的盐，以及药用可接受的稀释剂或载体。
在本发明的进一步的方面中，提供了一种用于在温血动物如人中 产生抗癌效果的药物组合物，其包括如本文中前述的式I的化合物或 者其药用可接受的盐，以及药用可接受的稀释剂或载体。
在本发明的进一步的方面中，提供了一种用于在温血动物如人中
治疗病玉里'l"生生血管疾病(pathologically angiogenic diseases)、血栓开j成、 心肌梗塞、冠心病、动脉硬化、肿瘤、骨质疏松、炎症或感染的药物 组合物，其包括如本文中前述的式I的化合物或者其药用可接受的盐， 以及药用可接受的稀释剂或载体。
还提供的是式I的化合物或其药用可接受的盐、前体药物，或溶 剂化物，其是可用于控制病理性生血管疾病(pathologically angiogenic diseases),血栓形成、心肌梗塞、冠心病、动脉石更化、肿瘤、骨质疏 松、炎症或感染的EDG-1拮抗剂。
联合
本文中限定的抗癌症治疗可被作为单独的疗法应用，或者除了本 发明的化合物外，可包含常规的外科手术或放射疗法或化学疗法。这 样的化学疗法可包括下列类别的抗肿瘤剂的 一种或多种
1. 抗增殖/抗胂瘤药物及其组合，如在医学肺瘤学中应用的，诸 如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑(melphalan)、苯 丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲(nitrosoureas));抗代谢剂(例如抗叶酸剂 诸如氟嘧。定如5-氟尿嘧啶和替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、 曱氨蝶呤、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例 如蒽环类药(anthracyclines)如阿霉素(adriamycin)、博来霉素、多柔比 星、柔红霉素、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉 素-C、放线菌素D和光辉霉素(mithramycin);抗有丝分裂剂(例如长春 花生物石威类如长春新石咸、长春碱、长春地辛和长春瑞滨(vinorelbine) 和紫杉醇类药物(taxoids)如紫杉醇(taxol)和泰索帝(taxotere));和拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼月旨素(epipodophyllotoxins)类如依4乇泊苷 (etoposide)和替尼泊苷(teniposide)、 安吖卩定(amsacrine) 、 #6泊替康 (topotecan)和喜树碱)；
2. 细胞抑制剂诸如抗雌激素类药(例如他莫昔芬、托瑞米芬 (toremifene)、 雷洛昔芬(raloxifene)、 屈洛昔芬(droloxifene)和 iodoxyfene)、雌激素受体向下调节剂(例如氟维司群(fulvestrant))、抗 雄激素类药(例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米 特(nilutamide)和醋酸环丙氯地孕酮(cyproterone acetate))、 LHRH拮抗 剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类 药(例如醋酸曱地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑(anastrozole)、来 曲口坐(letrozole)、 vorazole禾口依西美i旦(exemestane))甘口 5a國还原酶4中制剂 诸如非那甾胺(finasteride);
3. 抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司 他(marimastat)和尿激酶纤溶酶原激活物(plasminogen activator)受体功 能的抑制剂)；
4. 生长因子功能的抑制剂，例如这样的抑制剂包括生长因子抗 体、生长因子受体抗体(例如抗-eerb2抗体曲妥珠单抗 (trastuzumab)[HerceptinTM]和抗-eerbl 抗体西妥昔单抗 (cetuximab)[C225])、法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨 酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR 家族酪氨酸激酶抑制剂诸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代 丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib),AZD1839)、 N國(3-乙炔基苯 基)-6，7-二(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774) 和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺 (CI 1033)),例如血小板源性生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长 因子家族的抑制剂；
5. 抗血管生成剂(antiangiogenic agent)诸如那些抑制血管内皮细 胞生长因子作用的药物，(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗 (bevacizumab)[Avastin ]、诸如那些在国际专利申请WO 97/22596、 WO 97/30035、 WO 97/32856和WO 98/13354中所公开的化合物)和经 由其它机制起作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整联蛋白av|33功能的抑制剂和血管他丁 (angiostatin));
6. 血管破坏剂诸如康布瑞塔卡汀A4(CombretastatinA4)和在国 际专利申请WO 99/02166、 WO 00/40529、 WO 00/41669、 WO 01/92224、 WO 02/04434和WO 02/08213中所公开的化合物；
7. 反义疗法，例如那些针对以上所列目标的疗法，诸如ISIS 2503， 一种抗-ras反义；
8. 基因治疗方法，包括例如置换异常基因诸如异常的p53或异 常的BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向的酶前药疗法)方法 诸如那些使用胞嘧咬脱氨酶、胸普激酶或细菌性硝基还原酶的方法和 增加患者对化学疗法或放射疗法耐受的方法诸如多药物耐受的基因 疗法；和
9. 免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体 外和体内的方法，诸如用细胞因子诸如白介素2、白介素4或粒细月包-巨噬细胞集落刺激因子转染、减少T细胞无能的方法、使用转染的免 疫细胞诸如细胞因子转染的树突状细胞的方法、使用细胞因子转染的 肺瘤细胞系的方法和使用抗(个体)基因型抗体的方法。
这样的联合治疗可通过同时、序贯或分开的剂量给药治疗的各种 组分而达到。这样的组合产品使用在上述剂量范围内的本发明的化合 物和在其批准的剂量范围内的其它药用活性剂。
生物活性
以下试验可用于测量本发明的化合物作为Edg-1拮抗剂的效果。 A. 体外细胞基的受体活化试验-Transfluor试验 这个细胞基的试验被设计来评定小分子拮抗剂在其同源配体S1P 存在下抑制GPCR S1P1活化的能力。试验所用的4支术最初由Norak Biosciences(Xsira Pharmaceutical)开发并且目前被Molecular Devices 所拥有。使用人骨肉瘤(U20S)细胞系，其过表达EDG-1/S1P1)受体， 以及(3-抑制蛋白/绿色荧光蛋白(GFP)结构，此后称为EDG-1 Transfluor U20S WT Clone # 37。
使用高含量筛分方法(Cellomics Arrayscan)，通过评估响应于由 SIP的EDG-1刺激的卩-抑制蛋白GFP的再局部化(relocalization)来测 量受体活性。具体地i兌，将EDG-1 Transfluor U20S WT Clone # 37细
21胞，以6250个细胞/40uL介质/每孔的密度，置于384孔的塑性底的 微孔板(BD Falcon)中，并且在37。C/5%C02下培养过夜。在筛分前， 将化合物溶解在100%二曱亚石风(DMSO)中至最终的原料浓度为 10mM。然后使用Tecan Genesis仪器在含30% DMSO的EDG-1 Transfluor细胞生长介质中以30X最终浓度连续稀释化合物。然后， 恰好在剂量给药之前，用EDG-1 Transfluor生长介质，将这些30X板 稀释至6X最终浓度。然后以10uL/每孔的6X化合物稀释度或6% DMSO剂量给药于细胞，并且在室温下预培养15分钟。细胞^反然后 用10uL/每孔6X SIP EDG-1 Transfluor生长介质剂量给药，然后在 37。C/5。/。C02培养45分钟。DMSO在孔中的最终浓度是1%，化合物 是lX(3-倍，9点IC5。稀释度，在100uM最终浓度开始)，并且375nM 或者750nM S1P配体。然后通过直接添加50uL/每孔的5。/。曱醛/lX Dulbecco的磷酸盐缓沖盐水(DPBS)并且在暗处在室温下培养30分钟 来固定(fix)细胞板。除去固定剂并且替换以50uL/每孔的IX DPBS, 其后在暗处在室温下用10ug/mL最终浓度的Hoechst 33342(分子探针) 对细胞染色15分钟。然后从板中除去染色剂，替换为50uL/每孔的IX DPBS,使用BioTek ExL405洗板器。然后密封板并且使用GPCR信 号算法在Cellomics Arrayscan上进行分析。然后使用IDBS ActivityBase软件，计算EC5q值。
在这个试验中，本发明的化合物显示出EC5o值〈100pM;例如， 实施例1的化合物的EQo为2.12uM。
实验部分
在以下实施例中现将举例说明本发明，其中， 一般地
(i)在室温操作，即在17至25。C范围内、在惰性气体例如氮气或 氩气的氛围中进行操作，除非另有说明；
(H)通常，反应过程之后进行薄层色谱(TLC)和/或分析性高压液相 色错(HPLC);所给出的反应时间不必需是可达到的最小值；
(iii)必要时，用无水硫酸镁干燥有机溶液，使用传统层分离技术 或ALLEXIS(MTM)自动液体处理器进行后处理过程，通过真空旋转蒸 发或在Genevac HT-4/EZ-2中进行蒸发。
(W)收率，如果给出的话，不必需是可得到的最大值，如果需要较大量反应产物，必要时重复反应；
(V)通常，通过核磁共振(NMR)和/或质语技术确定式I的最终产物
结构；电喷雾质i普数据使用Waters ZMD或Waters ZQLC/质谱仪获取 正和负离子数据来获得，通常，只报道与母体结构有关的离子；质子 NMR化学位移值使用Bmker Spectrospin DPX300光谱仪(在300MHz 的场强下操作)、Bruker Dpx400(在400MHz下操作)或Bmker Advance(在500MHz下操作)以5标度测定。使用下列缩写s，单峰； d，双峰；t,三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br,宽峰；
(vi) 除非另有说明，包含不对称碳和/或硫原子的化合物不进行拆
分；
(vii) 不必需将中间体完全纯化，但利用TLC、分析HPLC、红外 (IR)和/或NMR分析来评价它们的结构和纯度；
(viii) 除非另有说明，柱色i普(利用快速方法)和中压液相色谱 (MPLC)是在Merck Kieselgel氧化硅(Art. 9385)上进行的；
(ix) 在C18反相氧化硅上进行制备HPLC，例如在Waters 'Xterm' 制备反相柱(5微米氧化硅，19毫米直径，100毫米长度)上，使用极 性渐减混合物作为洗脱液，例如水(包含1%醋酸或1%氢氧化铵水溶 液(cN0.88))和乙腈的极性渐减混合物；
(x) 使用下列分析HPLC方法；通常使用反相氧化硅，大约每分钟 1毫升的流速，利用电喷雾质语和利用254nm波长处的UV吸光度进 行氺全测；对于每个方法，溶剂A是水，溶剂B是乙腈；4吏用下列柱和 溶剂混合物
在C18反相氧化硅上进行制备HPLC,在Phenominex "Gemini" 制备反相柱(5 4鼓米氧化^i, 110A, 21.1毫米直径，100毫米长度)上， 使用极性渐减混合物作为洗脱液，例如水(包含1%曱酸或1%氨水)作 为溶剂A和乙腈作为溶剂B的极性渐减混合物；使用下列任何一个制 备HPLC方法
方法A:溶剂梯度9.5分钟，每分钟25mls,分别从溶剂A和B 的85:15混合物至溶剂A和B的5:95混合物。
方法B:溶剂梯度9.5分钟，-争分钟25mls，分别从溶剂A和B 的60:40混合物至溶剂A和B的5:95混合物。(Xi)如果以酸加成盐形式获得某些化合物，例如单盐酸盐或二盐 酸盐，盐的化学计量是基于化合物中碱基的数目和性质，通常不测定 盐的精确化学计量，例如利用元素分析数据；
(xii)使用下列缩写 DMF N，N-二甲基曱酰胺； THF 四氬p夫喃； DCM 二氯甲烷
实验 实施例1
4-氯-N-[l-(l,5-二曱基-lH-咪唑-2-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺 1，5-二曱基-lH-咪唑-2-曱醛
在-78。C向2-溴-l,5-二曱基誦lH-咪唑(500mg， 2.8mmol)/THF(14 mL) 溶液中添加t-BuLi(3.36 mL, 1.7M,在己烷中)。在添加DMF(l.lO mL， 14.3mmol)中，在这一温度搅拌反应混合物45min。用水猝灭所得的溶 液，然后用氯仿萃取(2X20mL)。合并的有机层用Na2S04干燥并且浓 缩而得到粗制品，为黄色固体，在下 一 步中其将被直接使用。M/Z=l24.
N-[(lE)-(l，5-二曱基-lH-咪唑-2-基)亚曱基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰
胺
用2-曱基丙烷-2-亚磺酰胺(518mg, 4.28mmol)和乙醇钬(2.35 mL, 11.2mmol)处理1,5-二曱基-lH-咪唑-2-曱醛(以上制备的)/THF溶液。在 室温下搅拌所得的溶液48小时。慢慢地将反应混合物倒入盐水(20ml) 中并且用氯仿(2X30mL)萃取。合并的有才几层用Na2S04干燥并且浓缩 而得到粗制品，为黄色固体，在下一步中其将被直接使用。M/Z=227.
N-[l-(l,5-二曱基-lH-咪唑-2-基)-2-苯乙基]-2-曱基丙烷-2-亚磺酰
胺在-78。C用氯化节基镁(5.2 mL, 10.4mmol)处理N-[(lE)-(l,5-二曱 基-lH-咪唑-2-基)亚曱基]-2-曱基丙烷-2-亚磺酰胺(以上制备的)/DCM
溶液。搅拌所得的溶液过夜并且将其緩慢地升温至室温。慢慢地将反 应混合物倒入氯化铵的饱和溶液(20ml)中并且用DCM(2X30 mL)萃 取。合并的有机层用Na2S04干燥并且浓缩而得到粗制品，为黄色固 体，在下一步中其将被直接使用。M/Z=319
1 -(1 ，5-二曱基陽1 H-咪唑-2-基)-2画苯乙胺(phenylethanamine):
用盐酸(6 mL， 4M)处理N-[l-(l,5-二曱基-lH-咪唑-2-基)-2-苯乙 基]-2-曱基丙烷-2-亚磺酰胺(以上制备的)/MeOH(6 mL)溶液。搅拌所得 的溶液过夜。反应混合物被浓缩而得到粗制品，为粘胶。向这种材料 中添加溶剂MeOH/Et20(v/v=l:3，约10 mL)。从溶液中沉淀期望的产 物，白色固体。M/Z=215.
4-氯-N-[l-(l,5-二曱基-lH-咪唑-2-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺
用4-氯苯磺酰氯(51.2mg, 0.28mmol)处理l-(l,5-二曱基-lH-咪哇 -2-基)-2-苯乙胺(phenylethanamine)(70mg, 0.28mmol)/THF(2ml)溶液。 搅拌所得的溶液0.5小时。反应混合物被浓缩而得到粗制品，为粘胶， 将其在反相HPLC上提纯而得到标题化合物4-氯-N-[l-(l,5-二曱基 -lH-咪唑-2-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺，45mg)。
M/Z 389. 'H NMR (300 MHz, CD3OD) S 7.56 (2H, 5), 7.40 (2H, d), 7.10 (4H, m), 6.93 (2H, m)' 4.8 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.15 (2H, m), 2.11 (3H, s).
权利要求
1. 式I的化合物或者其药用可接受的盐，其中A和B各自独立地是N或CRb，条件是A和B两者不是N；Ra独立地在各自情况下是H，(C1-C6)烷基，C(O)-(C1-C6)烷基，C(O)-NR′R＂，CO2(C1-C6)烷基；Rb在各自情况下是H，卤素，(C1-C6)烷基，氰基，-C(O)-(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，C(O)-NR′R＂，其中R′和R＂在各自情况下各自独立地是H或(C1-C6)烷基或X-Rc；-CO2H，-SO2NHR；R1是芳基，杂芳基，(C1-C6)烷基，芳烷基，杂环烷基，或者杂芳烷基；R2和R2′各自独立地是H，(C1-C6)烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，或杂芳烷基，或与它们所连接的碳结合在一起形成C＝O；R3是(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，杂环烷基，芳烷基，，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，或杂芳烷基，或X-Rc；R4是(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，杂环烷基，芳烷基，，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，或杂芳烷基，或X-Rc；X是S，O，或者NRd；Rc是H或(C1-C6)烷基；Rd是H，(C1-C6)烷基，芳基，杂芳基，杂环，(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，芳烷基，杂芳烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，杂环烷基(C1-C6)烷基，酰基，酰氧基，酰胺基，或者(C1-C6)烷氧羰基(C1-C6)烷基，或者氰基；和各个R1，R2，R2′，R3，Ra，Rb，Rc和Rd可以任选地在碳上被以下所取代叠氮基，卤素，硝基，氰基，羟基，三氟甲氧基，NR′R＂，-CO2H，C(O)-(C1-C6)烷基，-CO2(C1-C6)烷基，-C(O)-NR′R＂，S(C1-C6)，SOp(C1-C6)烷基，SOpNH(C1-C6)烷基，SOpNR′R＂(C2-C6)链烯基，(C2-C6)炔基，或者(C1-C6)烷氧基，其中R′和R＂各自独立地是氢，(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，或者芳基。
2. 根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，其中A是N。
3. 根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，其中R!是任 选地被卣素取代的芳基。
4. 根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，其中 A是N;B是CRb;Rb选自H，卣素，(C广C6)烷基，氰基，-C(OHC广C6)烷基，-C02(C广C6) 烷基，C(O)-NR'R",其中R'和R"在各自情况下各自独立地是H或(C广C6) 烷基或X-Rc; -C02H, -S02NHR;R!是芳基，其中芳基可以任选地在碳上被以下所取代叠氮基， 卣素，硝基，氰基，羟基，三氟曱氧基，NR'R"， -C02H， C(0)-(C广C6) 烷基，-(:02(<:1-(:6)烷基，-C(O)-NR'R", S(C-C6), SOp(C广C6)烷基， SOpNH(C广C6)烷基，SOpNR'R"(C2-C6)链烯基，((:2《6)炔基，或者(C广C6)烷氧基，其中R'和R"各自独立地是氢，(C广C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基(d-C6)烷基，或者芳基； R2选自H和芳烷基； R2'选自H和芳烷基； R3是(C,-C6)烷基；和 R4是(d-Q)烷基。
5. 根据权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，其是4-氯 -^[1-(1,5-二曱基-111-咪唑-2-基)-2-苯乙基]苯磺酰胺。
6. 药物组合物，其包括如权利要求1-5中任一项所述的式I的 化合物或其药用可接受的盐，以及药用可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7. 用作药物的如权利要求1-5中任一项所述的式I的化合物或 其药用可接受的盐。
8. 如权利要求1-5中任一项所述的式I的化合物或其药用可接 受的盐在制备用于在温血动物如人中产生E d g -1拮抗效应的药物中的用途。
9. 如权利要求1-5中任一项所述的式I的化合物或其药用可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗癌效果的药物中的用途。
10. 如权利要求1-5中任一项所述的式I的化合物或其药用可接受 的盐在制备用于治疗血管生成-有关的疾病的药物中的用途，所述血管 生成-有关的疾病包括但不限于非实体瘤如白血病、多发性骨髓瘤、血 液恶性肿瘤或淋巴瘤，以及实体瘤和它们的次生肿瘤如黑素瘤、非小 细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞癌、成胶质细胞瘤、曱状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脑/CNS癌、头颈癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、乳腺 癌、肾癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、宫颈癌、肺癌、肌肉癌、神经 元癌、食管癌、膀胱癌、肺癌、子宫癌、阴户癌、子宫内膜癌、肾癌、 结肠直肠癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、唾腺癌和表皮样胂瘤。
11. 一种用于在温血动物如人中产生Edg-l拮抗效应的方法，所 述方法包括将有效量的如权利要求1-5中任一项所述的式I的化合物 或者其药用可接受的盐给药于所述动物。
12. —种用于在温血动物如人中产生抗癌效果的方法，所述方法 包括将有效量的如权利要求l-5中任一项所述的式I的化合物或者其 药用可接受的盐给药于所述动物。
13. —种在需要这种治疗的温血动物中治疗血管生成-有关的疾 病的方法，所述血管生成-有关的疾病包括非实体瘤、实体瘤和它们的 次生肿瘤、非小细胞肺癌、神经胶质瘤、肝细胞(肝脏)癌、成"交质细 胞瘤、曱状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脑/CNS癌、头颈癌、肝癌、 胃癌、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、睾丸癌、卵巢癌、皮肤癌、宫颈癌、 肺癌、肌肉癌、神经元癌、食管癌、膀胱癌、肺癌、子宫癌、阴户癌、 子宫内膜癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、唾腺癌和表 皮样肿瘤，该方法包括将有效量的如权利要求1-5中任一项所述的式 I的化合物或者其药用可接受的盐给药于所述动物。
14. 药物组合物，其包括如权利要求1-5中任一项所述的式I的 化合物或其药用可接受的盐，以及药用可接受的载体、稀释剂或赋形 剂，其用于在温血动物如人中产生Edg-l拮抗效应。
15. 药物组合物，其包括如权利要求1-5中任一项所述的式I的 化合物或其药用可接受的盐，以及药用可接受的载体、稀释剂或赋形 剂，其用于在温血动物如人中产生抗癌效果。
全文摘要
本发明涉及式I的化合物或其药用可接受的盐，其具备Edg-1拮抗活性并且因此可利用其抗癌活性并且因此可用于人体或动物体的治疗方法。本发明还涉及制造所述化合物的方法，含其的药物组合物和其在制备用于在温血动物如人中产生抗癌效果的药物中的用途。
文档编号A61P35/00GK101426770SQ200780014010
公开日2009年5月6日 申请日期2007年4月20日 优先权日2006年4月21日
发明者G·格雷瓦尔, J·C·萨, V·奥扎, 苏启彬 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司