唑类甲酰胺衍生物的制作方法

专利名称：唑类甲酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为医药、特别是作为包括过活动膀胱在内的各种下部尿路疾病所伴随的尿频、尿急、尿失禁、下部尿路疼痛和伴有疼痛的各种疾病的治疗药有用的唑类甲酰胺衍生物。

背景技术：
过活动膀胱是一种不论是否存在失禁都有尿急的病态，通常伴有尿频和夜间尿频(非专利文献1)。目前，过活动膀胱的治疗主要使用抗胆碱药，并显示出一定的治疗成果。但另一方面，已知抗胆碱药出现口渴、便秘、眼睛模糊等副作用，此外还存在闭尿的危险性，因此有报道称前列腺肥大患者和老年患者不宜使用。另外，已知还存在经抗胆碱治疗而未见效的患者。由以上可知人们非常希望开发治疗过活动膀胱的新机理的药物。
神经生长因子(nerve growth factor；NGF)是总称为神经营养因子(neurotrophic factor)的液性因子之一，在机体内对神经元的产生、分化、功能维持起到重要作用。NGF受体已知有高亲和性的trkA受体(受体型酪氨酸激酶)和低亲和性的p75受体。有报告称p75与所有神经营养因子结合，在神经元的产生过程中与细胞凋亡有关，但尚未充分阐明其作用。已知敲除了NGF和trkA受体的小鼠显示同样的表型(非专利文献1)，认为NGF的生理作用主要经由trkA受体来表达。
已知过活动膀胱或间质性膀胱炎患者中膀胱的NGF水平上升(非专利文献2)，有报道称向膀胱内注入NGF使大鼠的膀胱容量减少，或者在尿频模型大鼠中抑制NGF使排尿功能改善(非专利文献3)。另外，有报告称在间质性膀胱炎患者中，抑制NGF使尿频、尿失禁得到改善(非专利文献4)，因此认为trkA受体抑制剂可用作过活动膀胱所伴随的尿频/·尿急或尿失禁、间质性膀胱炎、前列腺炎等下部尿路疾病治疗药。
而且，由于trkA受体抑制剂的作用机制不同，所以除了可以期待回避抗胆碱药所特有的副作用以外，还可以期待对经抗胆碱治疗而未见效的患者也有效果。另外，本剂作用于知觉神经，可以期待更强的自觉症状的改善效果。而且，还有报告称本剂在不降低尿频模型大鼠的排尿压的情况下显示出病态改善效果(非专利文献5)，可以期待对前列腺肥大症患者或老年患者也可以安全地进行给药。
已知通过对人或大鼠给予NGF而诱发疼痛、以及敲除了trkA的小鼠痛觉缺乏，认为在机体内NGF与疼痛的发现密切相关。NGF抑制在坐骨神经损伤诱发疼痛模型(非专利文献6)或膝关节损伤诱发疼痛模型(非专利文献7)等神经源性疼痛或炎症性疼痛等模型动物中显示有效性，认为trkA受体抑制剂可用作伴有下部尿路疼痛的下部尿路疾病、变形性关节症等各种疼痛的治疗药。
作为上述化合物，已知有吲哚并咔唑衍生物(非专利文献8)、吡咯并咔唑衍生物(专利文献1)、吡唑啉酮衍生物(专利文献2)、羟基吲哚衍生物(专利文献3、4)、氮杂羟基吲哚衍生物(专利文献5)、吡唑基缩合环化合物(专利文献6)、吡唑衍生物(专利文献7、8)、三环性衍生物(专利文献9)、ALE-0540(专利文献10)。
除上述非专利文献8、专利文献1～10以外，作为结构较类似的化合物，在专利文献11中下述通式(XV)所示的化合物作为c-fms激酶抑制剂而被公开，但完全没有触及本发明所涉及的trkA受体抑制作用。而且，在该公报中，关于具有2位被取代的噻唑或噁唑骨架的化合物，除实施例外没有具体的公开。
[化学式12]
式中，A表示各自可被取代的苯基、萘基、联苯基，或者各自可被取代并分别具有N、O或S中的1～4个的5～7元芳族杂单环基或8～10元芳族杂二环基；R1表示-H、芳基等；X表示-CO-、-C(＝NH)-、-CS-等；R2和R3各自独立表示-H、C1-6烷基、芳基、环烷基等；其中，R2和R3可以成为一体，与它们所结合的氮原子一起形成5～7元杂环基或芳族杂环基，上述杂环基分别具有N、O或S中的1～3个，并分别可以被取代；W表示各自可被取代的苯基、萘基、联苯基，或者表示各自可被取代并分别具有N、O或S中的1～4个的5～6元的单环或8～10元的二环的杂环基或芳族杂环。详细内容参照该公报。 “Reviews in the Neurosciences”，(英国)，1997年，第8卷，13-27页“British Journal of Urology”，(英国)，1997年，第79卷，572-7页“Neuroscience”，(美国)，1997年，第78卷，第2号，449-59页“第99次美国泌尿系统学会总会预稿集”，SanFrancisco，2004年，#363“The Journal of Urology”，(美国)，2005年，第173卷，1016-21页“Pain”，(美国)，1999年，第81卷，245-55页“Pain”，(美国)，2005年，第116卷，8-16页“Cancer Research”，1999年，第59卷，2395-2401页国际公开小册子WO01/14380号国际公开小册子WO01/32653号国际公开小册子WO02/20479号国际公开小册子WO02/20513号国际公开小册子WO03/027111号日本特开2003-231687号公报国际公开小册子WO2005/049033号国际公开小册子WO2005/103010号国际公开小册子WO2005/076695号国际公开小册子WO01/78698号国际公开小册子WO2004/096795号

发明内容
发明所要解决的课题 如上所述，现有的过活动膀胱所伴随的尿频、尿急、尿失禁和间质性膀胱炎或慢性前列腺炎等伴有下部尿路疼痛的各种下部尿路疾病治疗药在有效性、安全性等方面无法满足要求，人们迫切希望提供有效性、安全性优异的下部尿路疾病的治疗药。
解决课题的方法 如上所述，可以期待trkA受体抑制剂成为口渴、闭尿等副作用少、安全性高的下部尿路疾病治疗药。因此，本发明人等为了提供对治疗下部尿路疾病等有用的新型化合物，对具有trkA受体抑制活性的化合物进行了深入研究。结果发现后述通式(I)所示的唑类甲酰胺衍生物具有强效的trkA受体抑制作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及下述通式(I)所示的新型唑类甲酰胺衍生物或其盐。
[化学式13]
式中的符号具有以下含义。
XS或O； A可被取代的亚苯基、可被取代的吡啶二基、可被取代的嘧啶二基、可被取代的噻吩二基、可被取代的吡唑二基或可被取代的吡啶酮二基； Q可被取代的单环或二环式的脂环式含氮杂环基； R1卤素、低级烷基羰基、可被取代的C1-C7烷基、可被取代的低级环烷基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的基团； [化学式14]
R1a、R1b分别独立，表示-H、可被取代的低级烷基、低级环烷基、可被取代的杂饱和环基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、芳基或杂芳基； R1c-H或低级烷基； Y1可被取代的低级亚烷基，在其碳原子间可以包含-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-N(-R1d)-； R1d-H、低级烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基或芳基低级烷基、 Y2低级亚烷基，在其碳原子间可以包含-O-、-S-、-SO2-、-N(-R1e)-、-N(-CO-R1f)-、-N(-CO-NH-R1g)-、-N(-CS-NH-R1g)-或-N(-SO2-R1h)-； R1e-H或可被取代的低级烷基、 R1f可被取代的低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基或芳基低级烯基； R1g-H、低级烷基、芳基或芳基低级烷基； R1h低级烷基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、可被取代的芳基、杂芳基或芳基低级烷基； R2-H、卤素或含氮杂饱和环基。下同。
发明效果 本发明化合物具有强效的trkA受体抑制作用和排尿症状改善作用、镇痛作用，因此可用作例如包括过活动膀胱在内的各种下部尿路疾病所伴随的尿频、尿急、尿失禁和间质性膀胱炎或慢性前列腺炎等伴有下部尿路疼痛的各种下部尿路疾病以及伴有疼痛的各种疾病的治疗药或预防药。
本发明化合物与抗胆碱药的作用机制不同，因此可以期待本发明化合物对经抗胆碱治疗而未见效的患者也有效，可以期待成为回避了抗胆碱药所特有的副作用的、安全性高的下部尿路疾病治疗药。
实施发明的最佳方式 以下，对本发明进行详述。
在本说明书中的通式的定义中，“低级”这一用语只要没有特别限定，则意思是指碳原子数为1～6(以后简记为C1-6)的直链或支链状碳链。因此，“低级烷基”为C1-6烷基，优选为甲基、乙基、正丙基、正丁基等直链状烷基和异丙基、异丁基、叔丁基、新戊基等支链状烷基。更优选C1-4烷基，特别优选甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。“低级亚烷基”为C1-6烷基的二价基团，优选为C1-3亚烷基，即亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基和三亚甲基。
“低级烯基”意思是指C2-6烯基，优选为乙烯基、烯丙基，特别优选为烯丙基。
“低级烷氧基”意思是指-O-低级烷基，优选C1-4烷氧基，特别优选甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
“卤素”表示F、Cl、Br和I。“卤代低级烷基”意思是指被1个以上的卤素取代的C1-6烷基，优选为被1个以上的F、Cl取代的C1-6烷基，更优选为氯丙基、氟乙基、三氟甲基、三氟乙基和三氟丙基。
“环烷基”是指C3-10的饱和烃环基，可以具有交联。优选为C3-8环烷基，特别优选为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“芳基”是指C6-14的单环～三环式芳族烃环基，优选为苯基和萘基。进一步优选为苯基。该芳基的单环式含氧饱和杂环或单环式环烷基可以缩合。“芳基低级烷基”、“芳基低级烯基”、“芳氧基”、“芳基氨基”和“芳基羰基”分别是指“芳基取代的低级烷基”、“芳基取代的低级烯基”、“芳基取代的氧基”、“芳基取代的氨基”和“芳基取代的羰基”。
“杂芳基”是指含有1～3个选自O、S和N的杂原子的5～8元、优选5～6元单环式芳环基(单环式杂芳基)、以及单环式杂芳基之间、苯环与单环式杂芳基、或苯环与杂环进行缩环的二环或三环式杂芳基的总称。作为单环式杂芳基，优选列举吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基；更优选列举吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基。作为二环式杂芳基，优选列举二氢苯并呋喃基。
上述“杂芳基”中，环原子S可以被氧化形成氧化物或二氧化物；或者环原子N可以被氧化形成氧化物。“杂芳基低级烷基”意思是指“杂芳基取代的低级烷基”。
“杂饱和环基”表示含有1个N或O杂原子的4～8元、优选5～6元杂饱和环基和含有1个N原子、进一步含有1个包含N、O和S的杂原子的5～8元杂饱和环基。优选为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、氧氮杂环庚烷基(oxazepanyl)和硫代吗啉基。
上述“杂饱和环”中，环原子S可以被氧化形成氧化物或二氧化物，或者环原子N可以被氧化形成氧化物。
“脂环式杂环基”表示上述杂饱和环基或其结构内含有双键的杂环基。优选为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、氧氮杂环庚烷基、硫代吗啉基、吡咯啉基或四氢吡啶基。
“单环或二环式的脂环式含氮杂环基”是指饱和或一部分不饱和的4～8元、优选5～6元的单环式含氮杂环基和具有1个交联的4～8元、优选5～6元的含氮杂环基。更优选为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、2，5-二氮杂双环庚基、四氢吡啶基。
通式(I)所示的本发明化合物中的优选方式如下所示。
1)X为S或O、通式(I)为下式表示的化合物。
[化学式15]


或
2)上述1)的化合物，其中A为下式所示的二价基团。
A [化学式16]


或
式中的符号具有以下含义。
R3-H、卤素、低级烷基、氰基、氰基低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、低级烯基、氰基低级烯基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧基羰基、羧基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、氨基甲酰基低级烷基、低级烷基氨基羰基低级烷基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基或低级烷基亚硫酰基； R4-H、卤素或低级烷氧基； R3与R4可以成为一体，以-O-低级亚烷基形式进行交联； R5-H或卤素； R6-H或低级烷基。下同。
3)上述2)的化合物，更优选A为下式所示的二价基团。
[化学式17]


或
4)上述3)的化合物，更优选A为上述3)所记载的基团，式中的符号具有以下含义。
R23-H、氟、氯、溴、甲基、乙基、乙烯基、氰基、氰基甲基、氰基乙基、氰基乙烯基、羟基甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基羰基、羧基、氨基甲酰基、甲磺酰基、氨基磺酰基、甲基亚硫酰基或 -Alk-CO-R23a； -Alk-亚甲基或亚乙基； R23a羟基、氨基、叔丁基氨基、甲氧基或乙氧基； R24-H、氟、氯、溴或甲氧基， R23和R24可以成为一体，以-O-亚乙基形式进行交联； R25-H或溴； R26-H或甲基。
5)上述2)的化合物，其中Q为选自通式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)所示的基团的环基。
[化学式18]
式中的符号具有以下含义。
V1、V2分别独立，表示C1-3亚烷基； V3亚甲基或亚乙基； W-CH(-R9)-、-N(-R9)-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-； R7和R8分别独立，表示-H、卤素、羟基、低级烷基、羟基低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、氨基甲酰基、芳基、芳基低级烷基、可被低级烷基取代的杂饱和环基或-Alk-杂饱和环基； -Alk-低级亚烷基， 并且，R7、R8、R9内的两个取代基可以成为一体，以低级亚烷基形式进行交联； R7和R8可以在同一碳原子上进行取代，也可以成为一体形成氧代基，还可以形成进行螺接的含氮杂饱和环基，其中，该含氮杂饱和环基可以被低级烷基或氧代基取代； R9-H、低级烷基、氰基、羟基、低级烷氧基、低级烯基、低级烷氧基羰基低级烯基、低级烷基磺酰基、-Alk-R9a、-CO-R9b、-Alk-CO-R9b、-CO-Alk-R9c、-NR9dR9e、芳基、芳氧基或杂饱和环基，其中，该杂饱和环基可以被低级烷基、羟基或氧代基取代； -Alk-低级亚烷基； R9a氰基、羟基、低级烷氧基、单或二羟基低级烷基、芳基、芳氧基、芳基羰基氧基、可被低级烷基取代的氨基、低级烷氧基羰基氨基、杂芳基或杂饱和环基，其中，该杂芳基可被低级烷基或氧代基取代，该杂饱和环基可被低级烷基取代； R9b低级烷基、羟基、低级烷氧基、-NR9fR9g或脂环式杂环基，其中，该脂环式杂环基可被低级烷基、羟基、羧基、低级烷氧基羰基、单或二低级烷基氨基、杂饱和环基或-Alk-杂饱和环基取代； -Alk-低级亚烷基； R9f和R9g分别独立，表示-H、低级烷基、羟基低级烷基、可被氨基取代的低级环烷基、低级烷氧基低级烷基、单或二低级烷基氨基低级烷基、低级烷基磺酰基、杂芳基、杂饱和环基， 其中，该杂饱和环基可被低级烷基或芳基低级烷基取代； 或-Alk-杂饱和环基； -Alk-低级亚烷基； R9c低级烷氧基、低级烷基羰基氧基或杂饱和环基，其中该杂饱和环基可被低级烷基或氧代基取代； R9d和R9e分别独立，表示-H、低级烷基、低级烷基羰基或氨基甲酰基低级烷基。
6)上述5)的化合物，更优选Q为下述所示的环基。
[化学式19]


或
式中的符号具有以下含义。
R27和R28分别独立，表示-H、氟、羟基、氧代基、甲基、羟基甲基、羧基、氨基甲酰基、乙酰氧基、甲氧基羰基、苯基、苄基、吡咯烷基甲基或可被甲基取代的哌啶基； R27和R28结合在构成Q的环的同一碳原子上成为一体，可以形成可被甲基和氧代基取代的吡咯烷环进行螺接。
R29-H、羟基、氰基、甲基、乙基、异丙基、异戊基、烯丙基、甲氧基、甲氧基羰基烯丙基、乙氧基羰基烯丙基、苯基、苯氧基、可被甲基取代的哌啶基、可被甲基或氧代基取代的哌嗪基、吗啉基、甲基磺酰基、可被羟基取代的四氢呋喃基、-Alk-R29a、-CO-R29b、-Alk-CO-R29b、-CO-Alk-R29c或-NR29dR29e； -Alk-亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、四亚甲基或五亚甲基； R29a甲氧基、氰基、羟基、苯基、苯氧基、苯甲酰氧基、吡啶基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、可被氧代基取代的三唑基、可被甲基取代的咪唑基、可被甲基取代的吡咯烷基、可被甲基取代的哌啶基、吗啉基、氧氮杂环庚烷基、1，2-二羟基乙基、1-羟基丙基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、叔丁氧基羰基氨基； R29b甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、丁氧基、可具有选自下述G5-1组的取代基的吡咯烷基、吡咯啉基、可具有选自下述G5-2组的取代基的哌啶基、可具有选自下述G5-3组的取代基的哌嗪基、可被甲基取代的二氮杂环庚烷基、吗啉基、四氢吡喃基或-NR29fR29g； R29f-H、甲基、乙基、羟基乙基、甲氧基乙基、四氢吡喃基、吗啉基乙基、二甲基氨基乙基、甲磺酰基、吡啶基、可被氨基取代的环己基、可被甲基取代的哌啶基或可具有选自下述G5-4组的取代基的吡咯烷基； R29g-H、甲基或乙基； G5-1组羟基、甲基、二甲基氨基和吡咯烷基甲基； G5-2组甲基、羧基、乙氧基羰基和吡咯烷基； G5-3组甲基和丙基； G5-4组甲基和苄基； R29c甲氧基、乙酰氧基、吡咯烷基、可被甲基取代的哌嗪基、吗啉基或可被氧代基取代的硫代吗啉基； R29d和R29e分别独立，表示-H、甲基、乙基、乙酰基或氨基甲酰基甲基。
7)上述5)的化合物，其中R1为下述所示的基团。
R1卤素、低级烷基羰基、可被羟基取代的低级环烷基、可被低级烷氧基取代的低级烷氧基； 可具有选自下述G6-1组的取代基的C1-C7烷基、芳基、杂芳基、通式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示的基团，其中，该芳基和杂芳基可具有选自下述G6-2组的1至2个取代基，两个取代基可以成为一体，形成环状结构； G6-1组羟基、低级烷氧基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基氨基、单或二低级烷基氨基、杂饱和环基、芳基和芳氧基， 其中，该芳基或芳氧基可被卤素或卤代低级烷基取代； G6-2组卤素、羟基、氧代基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、羧基、氨基甲酰基和-NR1iR1j； R1i和R1j分别独立，表示-H、低级烷基、低级烷氧基低级烷基或低级烷氧基羰基； [化学式20]
R1p、R1q分别独立，表示-H、低级环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、芳基、杂芳基、杂饱和环基或可具有选自下述G6-3组的取代基的低级烷基， 其中，该杂饱和环基可具有选自可被1至2个芳基取代的低级烷基和芳基低级烷氧基羰基的取代基； G6-3组卤素、羟基、氰基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、芳基、杂芳基、杂饱和环基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺胺基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、可被低级烷基取代的氨基甲酰基和-NR1kR11； R1k和R11分别独立，表示-H、低级烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基或低级烷基磺酰基； k0、1或2； Y3单键、-CH2-、-O-、-N(-R1m)-、-S-、-SO-或-SO2-； R1m-H、低级烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基或芳基低级烷基； R1r、R1s分别独立，表示-H、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基羰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、单或二低级烷基氨基低级烷基、芳基或-CO-NH-Alk-R1n； -Alk-低级亚烷基； R1n羟基或杂饱和环基； 其中，R1r和R1s成为一体，可以以低级亚烷基形式进行交联；R1r和R1s可以在同一碳原子上进行取代，也可以形成氧代基； m＝0、1或2；n＝1、2、3或4； 优选m＝0、1或2，n＝2或3； 更优选m＝0时n＝3，m＝1时n＝3，m＝2时n＝2； R1t-H或低级烷基； R1u-H、低级烷基、-Alk-R1w、-CO-R1x、-SO2-R1y或-CS-NH-R1z； -Alk-低级亚烷基； R1w低级环烷基、低级烷氧基、羧基、氨基甲酰基、杂饱和环基、芳基、杂芳基； 其中，该芳基可以具有选自低级烷基、低级烷氧基和羧基的取代基； R1x低级烷基、低级环烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、单或二低级烷基氨基低级烷基、芳基、可被卤素取代的芳基低级烷基、芳基低级烯基、杂芳基、杂芳基低级烷基； 其中，该芳基或杂芳基可以具有选自卤素、低级烷基、低级烷氧基和芳基的取代基； R1y低级烷基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、芳基、芳基低级烷基、杂芳基， 其中，该芳基可具有选自卤素和芳基的取代基； R1z低级烷基、芳基、芳基低级烷基； R1v-H或低级烷氧基羰基； Y4-O-、-S-或-SO2-； h0或1。
8)上述7)的化合物，更优选R1为下述(a)～(1)所示的基团。
(a)溴、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、环戊基、可被羟基取代的环己基、乙酰基或甲氧基乙氧基； (b)具有选自下述G7-1组的取代基的低级烷基； G7-1组羟基、甲氧基、丙氧基、可被丁基取代的苯氧基、可被氯或三氟甲基取代的苯基、吗啉基、二甲基氨基和甲氧基乙基(甲基)氨基； (c)苯基、吡啶基或吡唑基， 上述基团可被1至2个选自下述G7-2组的基团取代； G7-2组氟、氯、溴、羟基、氧代基、甲基、三氟甲基、甲氧基、氰基、羧基、氨基甲酰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基乙基(甲基)氨基和叔丁氧基羰基氨基； (d)嘧啶基、吡嗪基、可被甲氧基取代的哒嗪基、氧代二氢吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基或二氢苯并呋喃基； (e)-NR11pR11q R11p-H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丁基、三氟乙基或甲氧基乙基； R11q-H、环丙基、环丁基、乙酰基、叔丁氧基羰基、苯基、吡啶基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、苄基氧基羰基吡咯烷基、二苯基甲基氮杂环丁烷基、或可具有选自下述G7-3组的取代基的C1-C4烷基； G7-3组氟、氯、羟基、氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、甲磺酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、羧基、氨基甲酰基、二甲基氨基羰基、甲氧基羰基、苯基、吡啶基、呋喃基、四氢呋喃基、甲硫基、甲基亚硫酰基和甲磺酰基； (f)4-吗啉基， 该吗啉基可以具有选自下述G7-4组的取代基； G7-4组甲基、羟基甲基、甲氧基甲基和二甲基氨基甲基； (g)1-哌嗪基或1-二氮杂环庚烷基， 上述基团可以在氮原子上取代选自下述G7-5组的基团，也可以具有选自下述G7-6组的取代基； G7-5组甲基、丙基、乙酰基、苄基或叔丁氧基羰基； G7-6组氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲氧基甲基、氧代基、甲基氨基或苯基； (h)1-哌啶基， 该哌啶基可被1至2个选自下述G7-7组的基团取代； G7-7组氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、氧代基、羧基、氨基甲酰基、乙氧基羰基、羟基丙基氨基甲酰基或四氢呋喃基甲基氨基甲酰基、 (i)1-吡咯烷基或1-氮杂环丁烷基， 上述基团可被1至2个选自下述G7-8组的基团取代； G7-8组氟、羟基、羟基甲基、甲氧基、甲氧基甲基、氧代基、甲基氨基或苯基； (j)3-吗啉基、3-哌啶基、2-吡咯烷基或3-吡咯烷基， 上述基团可以在氮原子上取代选自下述G7-9组的基团； G7-9组乙酰基、叔丁氧基羰基或苄基； (k)4-氧氮杂环庚烷基、4-硫代吗啉基、1-氧代基硫代吗啉-4-基、1，1-二氧代基硫代吗啉-4-基、2，5-二氮杂双环庚烷-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、硫代环己基或1，1-二氧代基硫代环己基； (1)下式所示的基团 [化学式21]


或
式中的符号具有以下含义。
R21t-H或甲基、 -Alk-亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、甲基三亚甲基； R21w-H、环丙基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、四氢呋喃基、吡啶基或苯基， 其中，该苯基可具有选自甲基、甲氧基和羧基的取代基； R21x甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、乙基丙基、环丁基、环戊基、环己基、可被甲基取代的吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、苯基、叔丁氧基、氨基、异丙基氨基、苯基氨基或苄基氨基、苯基乙烯基、苯基丙烯基或-Alk31x-R31x， 其中，该苯基可具有选自氟、甲基、甲氧基和苯基的取代基； -Alk31x-亚甲基、亚乙基、三亚甲基或四亚甲基； R31x羟基、甲氧基、二甲基氨基、可被氟取代的苯基或吡啶基； R21y甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环丙基、环己基、环己基甲基、苯基、苄基、苯基乙基或噻吩基， 其中，该苯基可以具有选自氟和苯基的取代基； R21z甲基、异丙基、苯基或苄基。
9)上述7)化合物，其中R2为下述所示的基团。
R2-H、卤素或含氮杂饱和环基。
10)上述9)的化合物，更优选R2为下述所示的基团。
R2-H、溴或吡咯烷基。
在本说明书中，“可被取代的”一词的接受的取代基，只要是通常用作各基团的取代基的取代基即可，可以是其中任一种；各基团中可以具有1个以上的取代基。
作为通式(I)的A中的“可被取代的亚苯基、可被取代的吡啶二基或可被取代的嘧啶二基”的取代基，可以是卤素、低级烷基、氰基、氰基低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、低级烯基、氰基低级烯基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧基羰基、羧基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、氨基甲酰基低级烷基、低级烷基氨基羰基低级烷基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基或低级烷基亚硫酰基，两个取代基可以成为一体，以-O-低级亚烷基形式进行交联，通式(I)的A中的“可被取代的噻吩二基、可被取代的吡唑二基或可被取代的吡啶酮二基”的取代基的例子有卤素、低级烷基。
通式(I)的Q中的“可被取代的单环或二环式的脂环式含氮杂环基”的取代基的例子有卤素、羟基、氧代基、氰基、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基羰基低级烯基、低级烷基羰基氧基、低级烷基磺酰基、芳基、芳氧基、杂饱和环基、-Alk-R9a、-CO-R9b、-Alk-CO-R9b、-CO-Alk-R9c和-NR9dR9e所示的基团。其中，该杂饱和环基可被低级烷基、羟基或氧代基取代，还可以进行螺接。
式中的符号具有以下含义。
-Alk-低级亚烷基； R9a氰基、羟基、低级烷氧基、单或二羟基低级烷基、芳基、芳氧基、芳基羰基氧基、可被低级烷基取代的氨基、杂芳基或杂饱和环基，该杂芳基可被低级烷基或氧代基取代，该杂饱和环基可被低级烷基取代； R9b低级烷基、羟基、低级烷氧基、脂环式杂环基或-NR9fR9g，该脂环式杂环基可被低级烷基、羟基、羧基、低级烷氧基羰基、单或二低级烷基氨基、杂饱和环基或-Alk-杂饱和环基取代； -Alk-低级亚烷基； R9f和R9g分别独立，表示-H、低级烷基、羟基低级烷基、可被氨基取代的低级环烷基、低级烷氧基低级烷基、单或二低级烷基氨基低级烷基、低级烷基磺酰基、杂芳基、杂饱和环基， 其中，该杂饱和环基可被低级烷基或芳基低级烷基取代； 或-Alk-杂饱和环基、 -Alk-低级亚烷基； R9c低级烷氧基、低级烷基羰基氧基或杂饱和环基，该杂饱和环基可被低级烷基或氧代基取代； R9d和R9e分别独立，表示-H、低级烷基、低级烷基羰基或氨基甲酰基低级烷基。
通式(I)的R1中的“可被取代的C1-C7烷基”的取代基的例子有羟基、低级烷氧基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基氨基、单或二低级烷基氨基、杂饱和环基、芳基和芳氧基。
其中，该芳基或芳氧基可被卤素或卤代低级烷基取代。
通式(I)的R1中的“可被取代的低级环烷基”的取代基的例子有羟基。
通式(I)的R1中的“可被取代的低级烷氧基”的取代基的例子有低级烷氧基。
通式(I)的R1中的“可被取代的芳基”和“可被取代的杂芳基”的取代基的例子有卤素、羟基、氧代基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、羧基、氨基甲酰基和-NR1iR1j。
式中的符号具有以下含义。
R1i和R1j分别独立，表示-H、低级烷基、低级烷氧基低级烷基或低级烷氧基羰基。
通式(II)的R1a和R1b中的“可被取代的低级烷基”的取代基的例子有卤素、羟基、氰基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、芳基、杂芳基、杂饱和环基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺胺基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、可被低级烷基取代的氨基甲酰基和-NR1kR11。
式中的符号具有以下含义。
R1k和R11分别独立，表示-H、低级烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基或低级烷基磺酰基。
通式(II)的R1a和R1b中的“可被取代的杂饱和环基”的取代基的例子有可被芳基取代的低级烷基和芳基低级烷氧基羰基。
通式(III)的Y中的“可被取代的低级亚烷基”的取代基的例子有卤素、羟基、氧代基、低级烷基、低级烷氧基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、芳基、芳基低级烷基、羧基、低级烷基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、单或二低级烷基氨基低级烷基和-CO-NH-Alk-R1n。其中，两个取代基可以成为一体，以低级亚烷基形式进行交联，两个取代基也可以在同一碳原子上进行取代。
式中的符号具有以下含义。
-Alk-低级亚烷基； R1n羟基或杂饱和环基。
通式(IV)的Z中，R1e的“可被取代的低级烷基”的取代基的例子有低级环烷基、低级烷氧基、羧基、氨基甲酰基、杂饱和环基、芳基和杂芳基。
其中，该芳基可以具有选自低级烷基、低级烷氧基和羧基的取代基。
通式(IV)的Z中，R1f的“可被取代的低级烷基”的取代基的例子有羟基、低级烷氧基、单或二低级烷基氨基、可被卤素取代的芳基和杂芳基。
通式(IV)的Z中，R1f的“可被取代的芳基”和“可被取代的杂芳基”的取代基的例子有卤素、低级烷基、低级烷氧基和芳基。
通式(IV)的Z中，R1h的“可被取代的芳基”的取代基的例子有卤素和芳基。
通式(I)所示的本发明的化合物中，根据取代基的种类，有时含有不对称碳原子，基于此可以存在光学异构体。本发明既包含上述光学异构体的混合物也包含分离的物质。另外，本发明化合物中有时存在互变异构体，本发明包含上述异构体的分离物或混合物。上述互变异构体的例子有2-羟基吡啶和2-吡啶酮间的互变异构体。另外，标记物、即将本发明化合物的1个以上的原子用放射性同位素或非放射性同位素取代的化合物也包含在本发明中。
并且，本发明中还包含与通式(I)所示的化合物有关的“制药学上可接受的前体药物”。“制药学上可接受的前体药物”是指，通过加溶剂分解或在生理学条件下变换成CO2H、NH2、OH等基团，从而生成本发明化合物(I)的化合物。形成前体药物的基团的例子有Prog.Med.，5，2157-2161(1985)和“医药品的开发”(广川书店、1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。
本发明化合物(I)的盐是指药学上可接受的盐，具体例子有与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐等。另外，根据取代基的种类，有时还与碱形成盐，例如有与含有钠、钾、镁、钙、铝、锂等金属的无机碱或与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐或铵盐等。
并且，在本发明化合物(I)及其盐中，还包含各种水合物或溶剂合物和多晶形物质。
(制备方法) 本发明所涉及的化合物及其药学上可接受的盐，可以利用基于其基本骨架或取代基的种类的特征，采用各种公知的合成方法来制备。以下例示代表性的制备方法。需要说明的是，根据官能团的种类，在原料～中间体阶段事先将该官能团置换成适当的保护基、即能够容易地转换成该官能团的基团，这在制造技术上有时会有效。之后，根据需要除去保护基，可以得到所需的化合物。上述官能团的例子有羟基或羧基、氨基等，上述官能团的保护基的例子有T.W.Greene和P.G.M.Wuts著、“Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)”中记载的保护基，上述取代基可以根据反应条件适当选择使用。在上述方法中，导入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基、或者转化成所需的基团，从而可以得到所需的化合物。
另外，化合物(I)或其盐的前体药物和上述保护基一样，可以通过在原料～中间体阶段导入特定基团、或者使用所得化合物(I)进行反应来制造。反应可以通过采用通常的酯化、酰胺化、酰基化等该领域的技术人员所公知的方法来进行。
(制造方法1) [化学式22]
式中，X、A、Q、R1和R2分别与上述同义。下同。
(步骤1) 本步骤中，通过利用常规方法将化合物(2)或其反应性衍生物和化合物(1)或其盐酰胺化，再根据需要除去保护基，来制造化合物(I)。
化合物(2)的反应性衍生物的例子有甲酯、乙酯、叔丁酯等普通的酯；酰氯、酰溴等酰卤；酰基叠氮；1-羟基苯并三唑、与对硝基苯酚或N-羟基琥珀酰亚胺等的活性酯；对称型酸酐；烷基碳酰卤等卤代羧酸烷基酯、新戊酰卤、与对甲苯磺酰氯等的混合酸酐；使与二苯基磷酰氯、N-甲基吗啉反应而得到的磷酸系混合酸酐等混合酸酐等。
使化合物(2)与游离酸反应时、或者不分离活性酯而进行反应时等，可以采用该领域技术人员通常能够使用的酰胺化，但优选采用下述方法在1-羟基苯并三唑(HOBt)的存在下，使1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSC·HCl)或二环己基碳化二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、氰基膦酸二乙酯(DEPC)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)等缩合剂发生作用的方法、使氯氧化磷在吡啶溶剂中发生作用的方法、或者担载缩合剂的聚苯乙烯树脂例如PS-碳化二亚胺(PS-Carbodiimide)(Argonaut Technologies公司、美国)、PL-DCC树脂(PL-DCC Resin)(Polymer Laboratories公司、英国)。
根据情况，为了除去反应结束后的过剩的胺，优选使用担载异氰酸酯的聚苯乙烯树脂、例如PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(ArgonautTechnologies公司、美国)等。有时为了除去反应结束后的过剩的羧酸、上述HOBt等添加剂，优选使用担载季铵盐的聚苯乙烯树脂、例如MP-碳酸酯(MP-Carbonate)(Argonaut Technologies公司、美国)等。
特别是在本发明中，酰氯法、在活性酯化剂和缩合剂共存下进行反应的方法简便。
反应根据所使用的反应性衍生物或缩合剂等而不同，但通常在二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；醚、四氢呋喃(THF)等醚类；乙酸乙酯(EtOAc)等酯类；乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基亚砜(DMSO)等对反应呈惰性的有机溶剂中、在冷却下、冷却～室温下或者室温～加热下进行反应。
需要说明的是，进行反应时，过剩使用化合物(1)或者在N-甲基吗啉、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等碱的存在下进行反应，这有时会有利于反应的顺利进行。另外，可以使用吡啶盐酸盐、吡啶对甲苯磺酸盐、N，N-二甲基苯胺盐酸盐等包含弱碱和强酸的盐。吡啶也可以作为溶剂。
特别优选在THF、DMF等溶剂中、在三乙胺等碱的存在下进行反应。
(制造方法2) [化学式23]
式中、Z1表示卤素、SMe、SOMe、SO2Me、SO3H或OTf。L1表示氢或甲基。RA只要是通常所使用的取代基即可，可以是其中的任一种，优选低级烷基，更优选为低级烷氧基低级烷基。Y1、R1a和R1b分别与上述同义。下同。
本步骤的亲核取代反应可以在卤代烃类、芳族烃类、醚类、酯类、甲醇、乙醇、异丙醇等醇类、乙腈、DMF、DMA、DMSO等对反应呈惰性的有机溶剂中、在三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱和/或碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢化钠等无机碱的存在下，使化合物(4)、(5)或HO-R1A与化合物(3)作用来进行。需要说明的是，为了加速反应，可以加入二甲基氨基吡啶等催化剂。另外，可以过剩使用化合物(4)或(5)，以代替有机碱和/或无机碱。反应根据所使用的碱而不同，可以在冷却～室温下、室温下～加热下、室温下～回流下进行。
根据情况，有时为了除去反应结束后的过剩的胺，优选使用担载异氰酸酯的聚苯乙烯树脂、例如PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(ArgonautTechnologies公司、美国)等。
(制造方法3) [化学式24]
式中，L1表示低级烷基。R7和R9分别与上述同义。下同。
本步骤的1，3-偶极加成环化反应，是利用系统内生成的亚甲胺叶立德(Azomethine Ylides)对化合物(6)进行加成环化的反应。可以在卤代烃类、芳族烃类、醚类、酯类、乙腈、DMF、DMA、DMSO等对反应呈惰性的有机溶剂中、在三氟乙酸等有机酸或三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯、氟化铯、氟化锂、四丁基氟化铵、氯化锌等路易斯酸的存在下，使化合物(6)与各种烷氧基甲基甲硅烷基甲胺作用来进行。反应根据使用的酸、溶剂而不同，但可以在冷却～室温下、室温下～加热下、室温下～回流下进行。
(制造方法4) 并且，式(I)所示的具有各种官能团的本发明化合物，可以由制造方法1、制造方法2或制造方法3得到的本发明化合物，通过将公知的烷基化、酰基化、置换反应、氧化、还原、水解等该领域技术人员通常能够采用的步骤任意组合来进行制造。本步骤并不限于一个阶段的反应，有时还由多个阶段的反应构成。另外，上述本领域技术人员通常能够采用的步骤不仅适用于本发明化合物，也适用于制造中间体。
以下给出代表性的反应。
(1)酰胺化 本发明化合物(I)中，含酰胺基的化合物可以通过以含氨基的化合物为原料，使其与羧酸及其反应性衍生物反应，或者以含羧酸的化合物为原料，使其与胺反应来进行制造。反应可以根据制造方法1的步骤A、例如参考“实验化学讲座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)或“Compendium of Organic Synthetic Methods”，第1卷～第3卷等中记载的方法来实施。
(2)磺酰化 本发明化合物(I)中，含磺酰胺基的化合物可以通过以含氨基的化合物为原料，使其与磺酸的反应性衍生物反应来制造。反应例如可以参考日本化学会编“实验化学讲座(第4版)”24卷(1992年)(丸善)中记载的方法来实施。
(3)氨基甲酸酯化 本发明化合物(I)中，含氨基甲酸酯基的化合物可以通过以含氨基的化合物为原料，使其与碳酸衍生物反应来制造。反应例如可以参考日本化学会编“实验化学讲座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)中记载的方法来实施。
(4)脲化、硫脲化 本发明化合物(I)中，含脲基的化合物可以以含氨基的化合物为原料，使其与异氰酸酯化合物或氨基羰基卤等反应而得到。
本发明化合物(I)中，含硫脲基的化合物可以以含氨基的化合物为原料，使其与硫代异氰酸酯化合物等反应而得到。
反应例如可以参考日本化学会编“实验化学讲座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)中记载的方法来实施。
(5)O-酰基化 本发明化合物(I)中，含酯基的化合物可以通过以含醇基的化合物为原料，使其与碳衍生物反应来制造。反应例如可以参考日本化学会编“实验化学讲座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)来实施。
(6)N-烷基化 本发明化合物(I)中，含仲胺、叔胺的化合物可以通过以含伯氨基或仲氨基的化合物为原料，使其与其他烷基化剂或环氧体反应而导入烷基。作为烷基化剂，优选烷基卤或醇的有机磺酸酯等。
反应在芳族烃类、卤代烃类、醚类、丙酮、2-丁酮等酮类、乙腈、乙酸乙酯、DMF、DMA或NMP等对反应呈惰性的溶剂中、在冷却下～加热下将其混合来进行。在有机碱或无机碱的存在下使之反应，这有时会有利于反应的顺利进行。
(7)还原的烷基化 本发明化合物(I)中，含仲胺、叔胺的化合物可以在硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等还原剂的存在下、或者在氢气氛下在钯-碳等的接触还原条件下，以含伯胺或仲胺的化合物为原料，使其与醛、酮进行还原性烷基化反应而导入烷基。可以列举如日本化学会编“实验化学讲座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)等中记载的方法。根据情况，有时优选使用担载还原剂的聚苯乙烯树脂、例如MP-三乙酰氧基氢硼化物(MP-Triacetoxyborohydride)(Argonaut Technologies公司、美国)等作为还原剂。
(8)氧化 本发明化合物(I)中，含磺酰基或次磺酰基的化合物可以利用含硫基的化合物的氧化反应来制造。另外，含有相邻二醇的化合物可以利用对应的烯烃体的Os氧化反应等来制造。反应例如可以参考日本化学会编“实验化学讲座(第4版)”23卷(1992年)(丸善)中记载的方法来实施。
(9)还原反应 本发明化合物(I)中，含伯醇基的化合物可以利用对应的含羧基的化合物的还原反应来制造。反应例如可以参考日本化学会编“实验化学讲座(第4版)”26卷(1992年)(丸善)中记载的方法来实施。
(10)接触还原反应 在合成本发明化合物时，以含有双键的化合物、含有卤素基的化合物为原料，通过接触还原反应，可以制造对应的还原体。反应例如可以参考日本化学会编“实验化学讲座(第4版)”26卷(1992年)(丸善)中记载的方法来实施。
(11)本位取代反应 本发明化合物(I)中，含有烷氧基吡啶、氨基吡啶骨架的化合物可以以对应的含有氯吡啶基的化合物为原料，通过使其与醇盐、胺等反应来制造。反应可以参考制造方法2的步骤A来实施。另外，在相同条件下，利用叠氮化钠等一度导入叠氮基后，通过进行接触还原等反应，可以转换成伯氨基。
(12)钯耦合反应 本发明化合物(I)中，含有氰基芳基的化合物可以以对应的含有卤化芳基的化合物为原料，在钯催化剂的存在下通过与氰化锌等的交联耦合来制造。另外，含有烯基芳基、烷基芳基的化合物可以以对应的含有卤化芳基的化合物为原料，在钯催化剂的存在下通过与有机锡试剂、硼酸等的交联耦合来制造。反应例如可以参考日本化学会编“实验化学讲座(第4版)”25卷(1992年)(丸善)中记载的方法来实施。
(13)经由锂化的加成反应 本发明化合物(I)中，含有羧基苯基的化合物可以以含有溴苯基的化合物为原料，在使烷基锂发生作用的锂-卤素交换反应后，通过与二氧化碳反应来制造。反应例如可以参考日本化学会编“实验化学讲座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)中记载的方法来实施。
(14)水解反应 本发明化合物(I)中，含羧基、酰胺基的化合物可以通过水解对应的含酯基、酰胺基、氰基的化合物来制造。反应例如可以参考上述“Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)(有机合成中的保护基(第三版))”或日本化学会编“实验化学讲座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)中记载的方法来实施。
(15)脱水反应 本发明化合物(I)中，含氰基的化合物可以通过使对应的含甲酰胺基的化合物进行脱水反应来制造。反应例如可以参考日本化学会编“实验化学讲座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)中记载的方法来实施。
在上述各种反应中，根据情况，有时为了除去反应结束后的过剩的求电子试剂(酰氯、磺酰氯、异氰酸酯等)，可以使用担载伯胺的聚苯乙烯树脂、例如PS-Trisamine(Argonaut Technologies公司、美国)等，但在碱性物质的纯化中，优选使用强阳离子交换相、例如

SCX(Varian公司、美国)等。
本发明化合物的制造中使用的原料，例如可以使用后述参考例中记载的方法、公知的方法或该领域技术人员公知的方法或上述方法的变法来制造。
(原料合成1) [化学式25]
式中，Z2表示卤素或-O-SO2CF3。L2表示氢或甲基。环Q1表示含有氮原子作为环构成原子、在该氮原子上与环A结合的脂肪族杂环。R7、R8和R9分别与上述同义。下同。
<步骤A1> 本步骤是在化合物(8)的硝基邻位进行置换反应来制造化合物(10)的步骤。本步骤的置换反应可以按照与制造方法2的步骤2相同的方法来进行。
<步骤B1> 本步骤是还原硝基化合物(10)来制造化合物(1a)的步骤。本步骤的硝基的还原反应可以使用该领域技术人员通常能够采用的硝基的还原反应。可以例如使用还原铁、氯化锡等还原剂的还原反应、或以钯-碳、铑-碳等作为催化剂的加氢反应。反应例如可以参考日本化学会编“实验化学讲座(第4版)”26卷(1992年)(丸善)中记载的方法来实施。
(原料合成2) [化学式26]
式中，Z3表示卤素或-O-SO2CF3，Z4表示-B(OH)2、二烷基硼、二烷氧基硼或三烷基锡。Z3表示-B(OH)2、二烷基硼、二烷氧基硼或三烷基锡，Z4可以表示卤素或-O-SO2CF3。环Q2和环Q3表示在该环上的碳原子上与环A结合的脂族含氮杂环。下同。
<步骤A2> 本步骤是使包含化合物(11)和化合物(12)的组合的两个环状骨架优选在过渡金属催化剂和适当的添加剂的存在下反应，形成碳-碳键的反应。代表性的方法的例子有日本化学会编“实验化学讲座(第4版)”25卷(1992年)(丸善)中记载的方法。作为过渡金属催化剂，可以适当使用四(三苯基膦)合钯等各种钯络合物或二溴双(三苯基膦)合镍等各种镍络合物等。作为添加剂，可以适当使用三苯基膦等各种配位体、碳酸钠、锌等，但优选根据采用的方法来适宜选择。本反应通常在溶剂中、在室温至加热下进行。
<步骤B2> 本步骤是还原硝基化合物(13)来制造化合物(14)的步骤。本步骤的硝基的还原可以按照与原料合成1的步骤B1相同的方法来进行，但特别优选使用还原铁、氯化锡等还原剂的还原反应。
<步骤C2> 本步骤是还原化合物(14)的双键来制造化合物(1b)的步骤。本步骤的还原反应可以采用该领域技术人员通常能够采用的双键还原反应。可以列举如在氢气氛下以钯-碳等作为催化剂的接触还原反应等。
(原料合成3) [化学式27]
式中，Z5表示卤素或氢；L3表示胺的保护基。Q2和Q3分别与上述同义。下同。
<步骤A3> 本步骤是使烷基锂与化合物(15)作用，利用锂-卤素交换或脱氢化反应生成芳基锂，之后与酮进行加成反应，来制造化合物(16)的步骤。可以采用日本化学会编“实验化学讲座(第4版)”25卷(1992年)(丸善)中记载的方法或依据该方法的方法。
<步骤B3> 本步骤是将化合物(16)的氮上取代基L3脱保护，制造化合物(17)的方法。反应可以使用对应于取代基L3的常规方法的脱保护条件，例如可以使用上述“Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)”的氨基的脱保护反应等中记载的方法。
<步骤C3> 本步骤是对化合物(17)进行羟基的脱离反应，来制造烯烃体的方法。反应除了酸催化剂脱水反应以外，还可以在经由卤素化、磺化的碱性条件等下实施。可以采用日本化学会编“实验化学讲座(第4版)”19卷(1992年)(丸善)中记载的方法或依据该方法的方法。
<步骤D3> 本步骤是还原化合物(18)的双键来制造化合物(1b)的步骤。本步骤的还原反应可以按照与原料合成2的步骤C2相同的方法来进行。
需要说明的是，本步骤B3～D3根据需要可以改变步骤的顺序来进行。例如可以列举出由化合物(16)开始经步骤C3进行脱水反应后，经步骤B3进行氮上取代基L3的脱保护、经步骤D3还原双键的方法等。
(原料合成4) [化学式28]
式中、L4表示羧酸的保护基。下同。
<步骤A4> 本步骤是使溴丙酮酸酯等所代表的α-卤代酮与硫代酰胺、硫脲作用来构建噻唑环的方法。可以采用“Comprehensive Organic Chemistry”第4卷中记载的方法或基于该方法的方法。为了促进环化反应，有时优选添加三氟乙酸酐。
<步骤B4> 本步骤是通过水解羧酸酯体(20)来制造羧酸体(2a)的步骤。反应可以采用常规方法的水解条件，例如可以采用上述“Protective Groups inOrganic Synthesis(third edition)”的羧基的脱保护反应等中记载的方法。
(原料合成5) [化学式29]
<步骤A5> 本步骤是使溴丙酮酸等所代表的α-卤代酮与硫代酰胺、硫脲作用来构建噻唑环的方法。反应可以采用与原料合成4的步骤A4相同的方法来进行。
(原料合成6) [化学式30]
<步骤A6> 本步骤是在化合物(22)的噻唑2位上进行置换反应，制造化合物(23)的步骤。本步骤的置换反应可以按照与制造方法2的步骤2相同的方法来进行。
<步骤B6> 本步骤是水解羧酸酯体(23)来制造化合物(2a)的步骤。本步骤的水解反应可以按照与原料合成4的步骤B4相同的方法来进行。
(原料合成7) [化学式31]
<步骤A7> 本步骤是使溴丙酮酸酯等所代表的α-卤代酮与酰胺、脲发生作用来构建噁唑环的方法。可以采用Turchi编“Heterocyclic Compounds”第45卷或Palmer编“Heterocyclic Compounds”第60卷part A中记载的方法或基于该方法的方法。
<步骤B7> 本步骤是水解羧酸酯体(25)来制造化合物(2b)的步骤。本步骤的水解反应可以按照与原料合成4的步骤B4相同的方法来进行。
(原料合成8) [化学式32]
<步骤A8> 本步骤是由化合物(26)和化合物(27)进行酰胺化反应的步骤。反应依据制造方法1的步骤1，例如可以参考日本化学会编“实验化学讲座(第4版)”22卷(1992年)(丸善)或上述“Compendium of OrganicSynthetic Methods”，第1卷～第3卷等中记载的方法来实施。
<步骤B8> 本步骤是由化合物(28)进行脱水环化反应，构建噁唑啉环的方法。本步骤的环化反应例如参考Phillips，A.J.；Wipf，P.；Williams，D.R.等，Org Lett，2000，2(8)，1165-1168记载的方法或上述“HeterocyclicCompounds”第60卷partA，partB等中记载的方法来实施。
<步骤C8> 本步骤是由化合物(29)进行氧化反应，构建噁唑环的方法。本步骤的环化反应例如参考Phillips，A.J.；Wipf，P.；Williams，D.R.等，OrgLett，2000，2(8)，1165-1168记载的方法或上述“HeterocyclicCompounds”第60卷partA等中记载的方法来实施。
<步骤D8> 本步骤是水解羧酸酯体(30)来制造化合物(2c)的步骤。本步骤的水解反应可以按照与原料合成4的步骤B4相同的方法来进行。
(原料合成9) [化学式33]
式中，Ar表示可被取代的芳基或可被取代的杂芳基，利用该环上的碳原子与噁唑环结合。Z3和Z4分别与上述同义。下同。
<步骤A9> 本步骤是由化合物(31)和化合物(32)来合成联芳基化合物的方法。本步骤的反应例如可以按照HODGETTS，K.J.；KERSHAW，M.T.；Org Lett，2002，4(17)，2905-2907.记载的方法来进行。
<步骤B9> 本步骤是水解羧酸酯体(33)来制造化合物(2d)的步骤。本步骤的水解反应可以按照与原料合成4的步骤B4相同的方法来进行。
需要说明的是，在原料合成1～9中，可以在上述步骤的适当时期变换本发明化合物(I)上结合的取代基，按照以下步骤进行。作为该变换方法，例如在原料合成3中，先向R9的位置导入Boc基，在适当的时期、步骤B3之前、步骤C3之前或步骤D3之前进行Boc基的脱保护，之后进行烷基化反应，变换成本发明化合物的部分结构R9的方法等。
利用上述各制造方法得到的反应产物可以进行分离、纯化作为游离化合物、其盐或水合物等各种溶剂合物。盐可以通过进行通常的造盐处理来进行制造。
分离、纯化可以采用提取、浓缩、馏去、结晶、过滤、重结晶、各种层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以利用异构体间的物理化学差按照常规方法进行分离。例如，光学异构体可以利用普通光学分割法、例如分别结晶或层析等进行分离。光学异构体还可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
本发明化合物的效果通过以下药理试验进行确认。
1.使用神经生长因子受体表达细胞的受体抑制活性的测定实验 神经生长因子受体抑制活性以配体依赖性细胞内钙浓度的上升为指标进行测定。在实验前一天将稳定表达人神经生长因子受体的HEK293细胞(American Type Culture Collection公司)分注到96孔聚-D-赖氨酸涂覆平板(商品名バイオコ—トPDL96Wブラツク/クリア—、日本ベクトンデイツキンソン公司)中，使达到2×104细胞/孔，在37℃、5％二氧化碳(CO2)下、在含有10％胎牛血清(FBS)的培养基(商品名DMEM、インビトロジエン公司)中培养一夜。将培养基换成加样缓冲液(含有1.5μM的荧光标记试剂(商品名Fluo4-AM、同仁堂社)的洗涤溶液Hanks平衡盐溶液(HBSS)、20mM的2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸(HEPES)-氢氧化钠(NaOH)、2.5mM的丙磺舒、0.1％牛血清白蛋白(BSA))，在室温下静置3小时，之后用盛有洗涤溶液的平板洗涤机(商品名ELx405、BIO-TEKインスツルメント公司)清洗细胞。添加事先用洗涤溶液进行溶解、稀释的化合物，放置在细胞内钙(Ca)浓度测定系统(商品名FLIPR、モレキユラ—デバイス公司)中。5分钟后添加相当于最大反应的80％刺激的神经生长因子(NGF、来自小鼠的2.5S、アロモン公司)(最终浓度约100-150ng/ml)，测定细胞内Ca浓度变化。算出细胞内Ca浓度变化的最大值与最小值之差，作为测定数据保存。以添加NGF时为0％、添加缓冲液时的应答为100％时，算出50％抑制的浓度作为IC50值。结果见下述表1。表中Ex表示后述实施例化合物编号。由本试验结果确认本发明化合物具有神经生长因子受体抑制作用。
[表1] 2.化合物对大鼠NGF诱发血管通透性亢进的抑制活性评价 研究化合物的体内trkA受体抑制活性。对Wistar系雌性大鼠(日本SLC公司)强制口服给药10mg/3ml/kg的化合物(0.5％甲基纤维素溶液)或3ml/kg的溶剂(0.5％甲基纤维素溶液)。给药后60分钟，在乙醚麻醉下在背部按50ul/site进行皮内给予生理食水或1ug/ml的NGF(NGF，来自小鼠2.5S，アロモン公司)，之后立即从尾静脉按3ml/kg给予1％伊凡斯蓝溶液(溶解于生理盐水中)。给药后10分钟时采取背部皮肤，在甲酰胺中振荡16小时。振荡后，用吸光光度计(波长620nm)测定萃取到甲酰胺中的伊凡斯蓝的吸光度，利用标准曲线法算出浓度。从NGF给予部位的伊凡斯蓝浓度中减去生理盐水给予部位的伊凡斯蓝浓度，以该差值作为NGF依赖性作用，算出以溶剂给予组为100％时的化合物组的抑制率。结果见下表2。在本试验中，确认本发明化合物对大鼠NGF诱发血管通透性亢进的优异的抑制作用。
[表2] 3.化合物对环磷酰胺(CPA)诱发尿频大鼠的作用 对Wistar系雌性大鼠(チヤ—ルスリバ—公司)腹腔内投与CPA(150mg/5ml/kg)，2天后进行实验。强制性经口给予蒸馏水(30ml/kg)，之后放入代谢笼内，1个小时内连续测定排尿重量和排尿次数。经口给予3或10mg/5ml/kg的化合物(0.5％甲基纤维素溶液)、5ml/kg的溶剂(0.5％甲基纤维素溶液)，5～30分钟后与上述同样地测定水负荷后的排尿功能。用总排尿次数除总排尿重量，算出有效膀胱容量。以给予化合物之前的值为100％，算出给予化合物所引起的有效膀胱容量的变化率。结果见下述表3。
在本试验中，在CPA处置后2天有效膀胱容量减少(约0.5ml)，确认到尿频状态。另一方面，本发明化合物良好地改善了尿频状态。例如，实施例492使有效膀胱容量增加至177％。
[表3] 4.化合物对大鼠乙酸诱发疼痛模型的作用 对Wistar系雄性大鼠(チヤ—ルズリバ—公司)腹腔内给予1％乙酸(99％蒸馏水)，给予后10分钟起测定20分钟的疼痛行为(writhing，扭动)次数。在给予1％乙酸的5分钟前经口给予化合物(10mg/5ml/kg)或溶剂(0.5％甲基纤维素溶液)。以溶剂给予组的扭动次数为100％，算出给予化合物所产生的扭动次数抑制率。结果见下表4。在本试验中，本发明化合物显示优异的镇痛作用。
[表4] 由以上结果判明本发明化合物在体外和体内均具有强效的trkA受体抑制活性，显示出排尿症状改善作用和镇痛作用。因此，本发明化合物可以期待作为伴有排尿症状的各种下部尿路疾病和各种疼痛疾病的优异的治疗或预防药。
含有本发明化合物(I)或其盐作为有效成分的医药组合物，使用通常制剂化中所使用的载体或赋形剂、其他添加剂来进行制备。
给药形式可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等进行口服给药，或者利用静注、肌注等的注射剂、栓剂、经皮制剂、经鼻制剂或吸入剂等进行非经口给药。给药量要考虑症状、给药对象的年龄、性别等，根据各个场合来适当决定，通常口服给药时，成人每天0.001mg/kg～100mg/kg左右，将其1次或分为2～4次给药。另外，根据症状进行静脉内给药时，通常成人按每次0.0001mg/kg～10mg/kg的范围1天给药1次至数次。吸入给药时，通常成人按每次0.0001mg/kg～1mg/kg的范围1日给药1次至数次。
作为本发明的用于口服给药的固体组合物，使用片剂、散剂、颗粒剂等。在上述固体组合物中，将一种或一种以上的活性物质与至少一种惰性赋形剂、例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅铝酸镁等混合。按照常规方法，组合物中可以含有惰性添加剂、例如硬脂酸镁等润滑剂或羧甲基淀粉钠等崩解剂、助溶剂。片剂或丸剂根据需要可以用糖衣或胃溶性或肠溶性包覆剂进行包覆。
用于口服给药的液体组合物包括药剂学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，包含通常使用的惰性溶剂、例如纯化水、乙醇。该组合物除含有惰性溶剂外，还可以含有增溶剂、润湿剂、悬浮化剂等辅助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂。
作为用于非口服给药的注射剂，包括无菌的水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳剂。作为水性溶剂，例如包含注射用蒸馏水和生理盐水。作为非水溶剂，例如有丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、聚山梨酸酯80(药典名)等。上述组合物可以进一步含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定化剂、助溶剂。上述组合物例如通过细菌保留过滤器的过滤、杀菌剂的混合或照射来达到无菌化。还可以制造无菌固体组合物，使用前溶解、悬浮于无菌水或无菌注射用溶剂中来使用。
吸入剂或经鼻制剂等经粘膜制剂使用固体、液体、半固体状的制剂，可以按照以往公知的方法来制造。例如，可以适当添加乳糖或淀粉等赋形剂，进一步添加pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增粘剂等。给药时可以使用适当的用于吸入或吹送的装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，可以将化合物单独给药或以已配方的混合物粉末形式、或与医药上可接受的载体组合以溶液或悬浮液形式进行给药。干燥粉末吸入器等可以是单次或多次给药用的装置，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的驱出剂、例如氯氟烷烃、氢氟烷烃或二氧化碳等适当的气体的加压气溶胶喷雾等形式。
制造栓剂时，将低熔点的蜡、例如脂肪酸甘油酯的混合物或可可豆脂熔解，加入活性成分，通过搅拌使之均匀分散。之后，注入到适当的模型中，使之冷却、固化。液状制剂包括溶液、悬浮液、灌肠剂和乳液、例如水或丙二醇水溶液。
[实施例] 以下，通过实施例来进一步具体说明本发明化合物。另外，记载原料化合物的制造方法作为参考例。需要说明的是，本发明化合物的制备方法并不仅限于以下所示的具体实施例的制造方法，利用上述制备方法的组合或公知的制造方法也能够制造。
参考例和实施例中使用以下简略号。
Me甲基；Et乙基；Ac乙酰基；Ms甲磺酰基；Ph苯基；Boc叔丁氧基羰基；TBS叔丁基二甲基甲硅烷基；Tf三氟甲烷磺酰基；HOBt1-羟基苯并三唑；WSC·HCl1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐；DCC二环己基碳化二亚胺；CDI羰基二咪唑；DPPA二苯基磷酰基叠氮化物；DEPC氰基膦酸二乙酯；THF四氢呋喃；EtOAc乙酸乙酯；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMAN，N-二甲基乙酰胺；DMSO二甲基亚砜。
参考例1 通过使三氟甲磺酸酐和2，4-二氟-6-硝基苯酚在吡啶中发生作用，来制造2，4-二氟-6-硝基苯基三氟甲磺酸酯。
参考例8 通过使间氯过苯甲酸和4-氯-3-硝基苯基甲硫醚在氯仿中发生作用，进行硫醚的氧化，来制造4-氯-3-硝基苯基甲基亚砜。
参考例9 使氢氧化钾和氰基乙酸乙酯与1，2，3-三氟-4-硝基苯在DMSO中发生作用，之后使乙酸和盐酸作用，制造(2，3-二氟-4-硝基苯基)乙腈。
参考例10 使硝酸四甲基铵和三氟甲磺酸酐与3-氯-2，6-二氟苯基乙腈在二氯甲烷中发生作用，制造(3-氯-2，6-二氟-5-硝基苯基)乙腈。
参考例11 使氯二氟乙酸钠盐和碳酸铯与4-氯-3-硝基苯酚在DMF-水中发生作用，制造1-氯-4-(二氟甲氧基)-2-硝基苯。
参考例12和13 使碳酸银和甲基碘与4-氯-5-硝基吡啶-2(1H)-酮在二氯甲烷中发生作用，制造4-氯-2-甲氧基-5-硝基吡啶和4-氯-1-甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮。
参考例14 通过使碳酸钾和溴乙酰胺与(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯在DMF中发生作用，制造(2R，5S)-4-(2-氨基-2-氧代乙基)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
参考例15 通过使N-甲基甘氨酸酰胺和三乙酰氧基硼氢化钠与4-氧代基哌啶-1-羧酸叔丁酯在二氯乙烷中发生作用，制造4-[(2-氨基-2-氧代乙基)(甲基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯。
参考例19 使氰化钠和4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯在亚硫酸氢钠水溶液中发生作用，制造4-氰基-4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。
参考例20 通过使10％氯化氢/甲醇和4-氰基-4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯发生作用，制造4-羟基氮杂环庚烷-4-羧酸甲酯盐酸盐。
参考例21 通过使4M的氯化氢/二噁烷与4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯发生作用，制造2-哌嗪-1-基乙酰胺二盐酸盐。
参考例27 通过使2-哌嗪-1-基乙酰胺和三乙胺与2，4-二氟硝基苯在乙腈中发生作用，制造2-[4-(5-氟-2-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺。
参考例130 通过使二异丙基氨基锂和1，1，1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基)磺酰基]甲磺酰胺与4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯在THF中作用，制造4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧代}-2，3，6，7-四氢-1H-氮杂

-1-羧酸叔丁酯。
参考例132 通过使四氟硼酸双(吡啶)碘和(4-氨基苯基)乙腈在二氯甲烷中发生作用，制造(4-氨基-3-碘苯基)乙腈。
参考例135 通过使二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)、磷酸钾、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和2-氟-6-硝基苯基三氟甲磺酸酯在DMF中发生作用，制造4-(2-氟-6-硝基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
参考例140 使三乙胺和乙酸钯、2-(二环己基膦基)联苯基、频哪醇硼与4-氨基-3-溴苄腈在二噁烷中发生作用，之后使4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧代}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯和氢氧化钡和水作用，制造4-(2-氨基-5-氰基苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
参考例171 使N-甲基吗啉-N-氧化物、催化剂量的四氧化锇与1-(2-硝基苯基)-2，5-二氢-1H-吡咯在THF-水中发生作用，制造顺式-1-(2-硝基苯基)吡咯烷-3，4-二醇。
参考例173 使氰化锌和四三苯基膦合钯与2-[4-(2-溴-4-氟-6-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺在DMF中发生作用，制造2-[4-(2-氰基-4-氟-6-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺。
参考例174 使氯氧化磷和1-(5-溴-2-硝基苯基)-4-羟基哌啶-4-羧酸甲酯在吡啶中发生作用，制造1-(5-溴-2-硝基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-羧酸甲酯。
参考例175 使二乙氧基磷酰基乙酸乙酯、碳酸钾与2-[4-(4-甲酰基-2-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺在DMF中发生作用，制造(2E)-3-{4-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-3-硝基苯基}丙烯酸乙酯。
参考例176 使钯-碳和1-(3-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺在甲醇-THF混合溶液中、在氢气氛下发生作用，进行硝基的还原，制造1-(3-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺。
参考例276和277 使碳酸钾和氰基乙酸乙酯与2-[4-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]乙酰胺在DMF中发生作用，之后与三氟乙酸作用。使10％钯-碳和氢与其在甲醇中发生作用，制造2-{4-[3-氨基-6-(氰基甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙酰胺和2-{5-氨基-6-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]吡啶-2-基}-N-叔丁基乙酰胺。
参考例278 使铑-碳和2-[4-(4-溴-2-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺在甲醇-THF混合溶液中、在氢气氛下发生作用，进行硝基的还原，制造2-[4-(2-氨基-4-溴苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺。
参考例284 使钯-碳和2-[4-(6-氨基-3-氯-2-氰基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺在甲醇中、在氢气氛下发生作用，进行脱氯化，制造2-[4-(2-氨基-6-氰基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺盐酸盐。
参考例286 在乙酸中使用还原铁对2-[4-(4-氯-2-硝基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺进行硝基的还原，制造2-[4-(4-氯-2-氨基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺。
参考例303 使1-(4-硝基-1-氧吡啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺和还原铁在乙酸中发生作用，制造1-(4-氨基吡啶-3-基)哌啶-4-甲酰胺。
参考例304 使钯-碳和1-苄基-3-(2-硝基苯基)吡咯烷在氢气氛下、在甲醇中发生作用，进行硝基的还原，之后加入甲酸铵进行脱苄基化。使二叔丁基二碳酸酯与其作用，制造3-(2-氨基苯基))吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
参考例305 使甲酰胺、甲醇钠和1-(2-氨基苯基)-3-吡咯烷羧酸甲酯在氩气氛下、在DMF中发生作用，制造1-(2-氨基苯基)-3-吡咯烷甲酰胺。
参考例308 使三氟乙酸酐和2-溴吡啶-3-胺在THF中发生作用，制造N-(2-溴吡啶-3-基)-2，2，2-三氟乙酰胺。
参考例309 在N-(2-溴苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺的THF溶液中加入甲基锂、丁基锂后，与4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯发生作用，制造4-羟基-4-[2-[(三氟乙酰基)氨基]苯基]-1-哌啶羧酸叔丁酯。
参考例312 使15％氢氧化钠水溶液和4-羟基-4-{2-[(三氟乙酰基)氨基]苯基}-1-哌啶羧酸叔丁酯的THF-甲醇溶液作用，制造4-(2-氨基苯基)-4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯。
参考例316 使4M的氯化氢/二噁烷溶液和4-(2-氨基苯基)-4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯的乙醇溶液作用，制造2-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯胺二盐酸盐。
参考例318 使丁基锂与N-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基丙酰胺的四氢呋喃溶液作用，之后加入4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯。浓缩反应液，通过使硫酸与残余物作用，制造3-甲氧基-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)苯胺。
参考例322和323 使20％硫酸与4-(3-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-醇盐酸盐作用。使碳酸钾和2-溴乙酰胺与其在乙腈中作用，得到2-(3-氨基-3’，6’-二氢-2，4’-联吡啶-1’(2’H)-基)乙酰胺和2-[4-(3-氨基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-基]乙酰胺。
参考例324 使4-吗啉碳酰氯与5-氟-2-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯胺二盐酸盐的吡啶溶液作用，制造5-氟-2-[1-(4-吗啉基羰基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]苯胺。
参考例325 在2-[4-(2-氨基苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]乙酰胺的乙醇溶液中加入4M的氯化氢/EtOAc溶液后，在氢气氛下与钯-碳作用，进行双键的还原，制造2-[4-(2-氨基苯基)-1-哌啶基]乙酰胺二盐酸盐。
参考例333 使氨水与3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮作用，制造4-羟基-2-甲基丁酰胺。
参考例334 在2-甲基丁酰胺的二氯甲烷溶液中加入三乙胺、4-二甲基氨基吡啶后，与苯甲酰氯作用，制造4-氨基-3-甲基-4-氧代丁基苯甲酸酯。
参考例335 使甲基碘与[(1R)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯的乙腈溶液在氧化银(I)存在下发生作用，进行烷基化，制造[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯。
参考例336 使氯甲酸乙酯与(S)-1-甲氧基-2-丙胺的四氢呋喃溶液在三乙胺的存在下发生作用，得到[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基甲酸乙酯。
参考例337 使氢化锂铝与[(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯在四氢呋喃中发生作用，得到(2R)-1-甲氧基-N-甲基丙-2-胺盐酸盐。
参者例339 在2-甲氧基烟腈中加入4M的氯化氢/EtOAc溶液后，与二硫代磷酸O，O-二乙酯作用，制造2-羟基硫代烟酰胺。
参考例340 使2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二噻二磷杂环丁烷-2，4-二硫醚与4-(苄氧基)丁酰胺在THF中发生作用，制造4-(苄氧基)硫代丁酰胺。
参考例347 在6-甲氧基哒嗪-3-腈中加入4M的氯化氢/EtOAc溶液后，与二硫代磷酸O，O-二乙酯作用，制造6-甲氧基哒嗪-3-硫代甲酰胺(carbothioamide)。
参考例349 在甲苯中使用苯甲酰基硫代异氰酸酯对(S)-3-羟基哌啶盐酸盐进行硫代酰胺化，制造N-{[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]硫代羰基}苯甲酰胺。
参考例364 使甲胺·甲醇溶液与N-{[(3S)-3-羟基哌啶-1-基]硫代羰基}苯甲酰胺在甲醇中发生反应，制造(3S)-3-羟基哌啶-1-硫代甲酰胺。
参考例381 通过使乙基3-溴-2-氧代丙酸乙酯与呋喃-3-硫代甲酰胺在乙醇中发生作用，制造2-(3-呋喃基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
参考例425 使3-溴-2-氧代丙酸乙酯与四氢-2H-吡喃-4-硫代甲酰胺在乙醇中发生作用。浓缩反应液，形成1，2-二甲氧基乙烷溶液，使吡啶、三氟乙酸酐与其作用，制造2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-噻唑羧酸乙酯。
参考例427 使氯氧化磷与2-(2-羟基-3-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯作用，制造2-(2-氯-3-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
参考例428 使CDI与1-[4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]哌啶-4-羧酸在THF发生作用，之后加入28％氨水，制造2-[4-(氨基羰基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
参考例431 通过使3-溴-2-氧代丙酸乙酯与6-甲氧基吡啶-3-硫代甲酰胺盐酸盐在乙醇中发生作用，制造2-(6-羟基-3-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
参考例437 通过使乙酸、苯甲醛、三乙酰氧基硼氢化钠与{[(2R)-2-氨基-3-羟基丙酰基]氨基}乙酸甲酯在二氯甲烷和DMF的混合溶剂中发生作用，制造(6R)-1-苄基-6-(羟基甲基)哌嗪-2，5-二酮。
参考例439 通过使二叔丁基二碳酸酯与[(2S)-1-苄基哌嗪-2-基]甲醇在THF溶液中作用，制造(3S)-4-苄基-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
参考例440 通过使氢化钠、甲基碘与(3S)-4-苄基-3-(羟基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯作用，制造(3S)-4-苄基-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
参考例442 通过使10％钯-碳、甲酸与(3S)-4-苄基-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯在甲醇中发生作用，制造(3S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
参考例448 通过使钯碳和氢气与苄基甲基(氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯在甲醇中作用，接着与0.4M的氯化氢/EtOAc溶液作用，制造N-甲基氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐。
参考例449 通过使4-(羟甲基)-4-哌啶醇三氟乙酸盐、碳酸钾与2-溴-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯在DMF中发生作用，制造2-[4-羟基-4-(羟甲基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
参考例456 在氩气氛下，通过使吡咯烷-2-酮与2-溴-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯在二噁烷中、在碘化铜(I)、N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺、碳酸钾的存在下发生作用，制造2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
参考例470 通过使乙醇钠与2-[3-(苯甲酰氧基)-1，1-二甲基丙基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯在乙醇中发生作用，制造2-(3-羟基-1，1-二甲基丙基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
参考例474 通过使2-甲氧基-N-甲基乙胺与2-(氯甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯在DMF中发生作用，制造2-{[(甲氧基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
参考例475 通过使2-溴苯酚和碳酸钾与2-(氯甲基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯在DMF中发生作用，制造2-[(2-溴苯氧基)甲基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
参考例476 使N-溴琥珀酰亚胺与2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的氯仿溶液发生作用，制造5-溴-2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
参考例477 使吡咯烷与5-溴-2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯作用，制造2-苯基-5-(1-吡咯烷基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
参考例554 使乙酸酐与2-(4-羟基-1-哌啶基)-1，3-噻唑-4-羧酸的吡啶溶液作用，制造2-[4-(乙酰氧基)-1-哌啶基]-1，3-噻唑-4-羧酸。
参考例555 使碳酸氢钠、3-溴-2-氧代丙酸与1-(氨基硫代羰基)哌啶-4-羧酸乙酯在二甲氧基乙烷中发生作用，制造2-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]-1，3-噻唑-4-羧酸。
参考例556 使(2-甲氧基乙基)甲胺与氰酸钾在6M的盐酸水溶液中反应，制造N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基脲。
参考例558 使N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基脲与3-溴-2-氧代丙酸乙酯在乙醇中反应，制造2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯。
参考例564 通过使L-丝氨酸甲基盐酸盐、WSC·HCl、HOBt和三乙胺与2-[(叔丁氧基羰基)氨基]异烟酸在DMF中发生作用，制造(2S)-2-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]异烟酰基}氨基)-3-羟基丙酸甲酯。
参考例566 通过使L-丝氨酸甲基盐酸盐和三乙胺与4-哒嗪羧酰氯在乙腈中发生作用，制造(2S)-3-羟基-2-[(哒嗪-4-基羰基)氨基]丙酸甲酯。
参考例577 通过使2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-(三氟磺胺基)乙胺与(2S)-2-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]异烟酰基}氨基)-3-羟基丙酸甲酯在二氯甲烷中发生作用，之后使溴三氯甲烷和1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯作用，制造2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯。
参考例592 通过使乙酸酐、吡啶与2-[(2R)-吡咯烷-2-基]-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯在二氯甲烷中发生作用，制造2-[(2R)-1-乙酰基吡咯烷-2-基]-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯。
参考例593 通过使四正丁基氟化铵与2-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}环己基)-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯在THF中发生作用，制造2-(4-羟基环己基)-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯。
参考例596 通过使3-呋喃基硼酸、四三苯基膦合钯(0)和碳酸钾水溶液与2-氯-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯在甲苯中发生作用，制造2-(3-呋喃基)-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯。
参者例600 通过使N-苄基-1-甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]甲胺和三氟乙酸与2-乙烯基-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯在甲苯中发生作用，制造2-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯。
参考例601 通过使2-氨基-2-甲基-1-丙醇和三乙胺与1，3-噁唑-4-羧酰氯在二氯甲烷中发生作用，制造N-(2-羟基-1，1，-二甲基乙基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺。
参考例602 通过使亚硫酰氯与N-(2-羟基-1，1，-二甲基乙基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺在二氯甲烷中发生作用，制造4，4-二甲基-4，5-二氢-2，4’-联-1，3-噁唑。
参考例603 通过使正丁基锂、苯甲醛与4，4-二甲基-4，5-二氢-2，4’-联-1，3-噁唑在THF中发生作用，制造(4，4-二甲基-4，5-二氢-2，4’-联-1，3-噁唑-2’-基)(苯基)甲醇。
参考例604 通过使甲基碘与(4，4-二甲基-4，5-二氢-2，4’-联-1，3-噁唑-2’-基)(苯基)甲醇作用后，接着与2M氢氧化钠水溶液发生作用，制造2-[羟基(苯基)甲基]-1，3-噁唑-4-羧酸。
参考例605 使1.7ml 1M的氢氧化钠水溶液与2-吗啉-4-基-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯在乙醇中发生作用进行水解，制造2-吗啉-4-基-1，3-噁唑-4-羧酸。
参考例629 通过使48％的氢溴酸与2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-噁唑-4-羧酸甲酯在乙醇中发生作用后，在甲醇中与4M的氢氧化钠水溶液发生作用，制造2-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1，3-噁唑-4-羧酸。
参考例1～629的化合物的结构和物理化学数据见表5。除在上述参考例中说明了制造方法以外的参考例编号的化合物，进行与表的Syn中所示编号的参考例的方法相同的操作，使用各自对应的原料进行制造。
在后述的参考例的表中使用以下简略号。
表的左列的REx表示参考例编号，中列的Str栏中记载了参考例化合物的结构式。表的栏内带有*的结构式表示该化合物为光学活性。在右列的各栏的最上段，作为Syn显示参照制造方法的参考例编号。例如，在记作“27→14”的制备方法中，表示进行与27的参考例相同的制造方法后，进行与14的参考例相同的制造方法。Syn的右横中记载的(Sal)是指盐，没有记载的化合物表示游离体。(HCl)表示盐酸盐，(Na)表示钠盐，(HBr)表示氢溴酸盐，(CF3CO2H)表示三氟乙酸盐。在右列的各栏的下段显示作为Dat(物理化学数据)的质量分析测定值。其中，关于参考例424和参考例553，显示NMR数据。
[表5]


































以下，通过实施例来说明代表性的制造方法。表6～68中记载的实施例1～实施例1202，可以参照下述代表性实施例的制造方法中的任一种，按照相同的方法来制造，表的Syn显示各自对应的实施例编号。
实施例17 向950mg N-[2-(氨基羰基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺的10.0ml乙酸溶液中加入10.0ml浓硫酸。冰冷下向其中加入310mg亚硝酸钠的3.00ml水溶液，之后在室温下搅拌5小时。向反应液中加入水，用氯仿进行提取，将有机层用硫酸镁进行干燥，并减压馏去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝95∶5)进行纯化，制造123mg 3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯甲酸。
实施例28 将300mg 2-苯基-N-(2-哌嗪-1-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、200μl吡啶溶解在10ml二氯乙烷中，室温下向其中滴加180μl乙酰氯，在室温下搅拌1天。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行提取，并用硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(氯仿甲醇＝100∶1)进行纯化，制造230mg N-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
实施例29 将300mg 2-苯基-N-(2-哌嗪-1-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、600μl吡啶溶解在10ml二氯乙烷中，室温下向其中滴加708μl氯甲酸乙酯，在室温下搅拌1天。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行提取，并用硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝100∶1)进行纯化，制造213mg 4-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯。
实施例31 将300mg 2-苯基-N-(2-哌嗪-1-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、600μl吡啶溶解在10ml二氯乙烷中，室温下向其中滴加570μl甲磺酰氯，在室温下搅拌1天。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行提取，并用硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝100∶1)进行纯化，制造315mg N-{2-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
实施例36 将2.18g1-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)哌啶-4-羧酸乙酯溶解在100ml甲醇中，室温下向其中滴加20ml1M的氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌3小时。向反应液中滴加20ml1M的盐酸水溶液，用氯仿进行提取，并用硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，制造1.82g 1-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)哌啶-4-羧酸。
实施例63 向300mg1-(4-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)哌啶-4-甲酰胺的6.00ml THF悬浮液中加入200mg三乙胺，在0℃下加入500μl三氟乙酸酐，在室温下搅拌3天。使反应液吸附在硅胶上后，用柱层析(氯仿∶甲醇＝95∶5)进行纯化，制造239mg N-[5-(氰基甲基)-2-(4-氰基哌啶-1-基)苯基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
实施例68 室温下向500mg1-(2-氨基苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯的20ml DMF溶液中加入562mg2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸、653mg WSC·HCl、460mgHOBt，搅拌8小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行提取，并用硫酸钠进行干燥，过滤。减压馏去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶EtOAc＝4∶1)进行纯化，制造1.169g 1-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯。
之后，将969mg该物质溶解在30ml甲醇、10ml THF中，室温下向其中滴加4.76ml 1M的氢氧化钠水溶液，50℃下搅拌1天。向反应液中滴加4.76ml 1M的盐酸水溶液，用氯仿进行提取，并用硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，制造708mg 1-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)-3-吡咯烷羧酸。
实施例76 向700mg 2-苯基-N-[2-(4-硫代吗啉基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺的40ml氯仿溶液中加入301mg间氯过苯甲酸，室温下搅拌4小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行提取，有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸钠进行干燥，过滤。减压馏去溶剂，所得残余物经硅胶柱层析(氯仿)纯化后，从9ml乙醇中结晶，制造457mgN-[2-(1-氧代-4-硫代吗啉基)苯基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
实施例77和78 向300mg N-[2-(1-氧代-4-硫代吗啉基)苯基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺的20ml氯仿溶液中加入124mg间氯过苯甲酸，室温下搅拌29小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行提取，有机层经饱和食盐水清洗后，用硫酸钠进行干燥、过滤。减压馏去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)进行纯化，制造104mgN-[2-(1，1-二氧代-4-硫代吗啉基)苯基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(实施例77)和56mg N-[2-(1，4-二氧化-4-硫代吗啉基)苯基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺(实施例78)。
实施例85 向200mg 2-苯基-N-[2-(4-哌啶基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐的9ml DMF-3ml乙醇悬浮液中加入280mg碳酸钾、108μl(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷，室温下搅拌24小时。向反应液中加入100ml水，用氯仿进行提取，有机层经饱和食盐水清洗后用硫酸钠干燥、过滤。减压馏去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝40∶1)进行纯化，得到118mg N-{2-[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-哌啶基]苯基}-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
将该产物悬浮在2ml乙醇中，加入0.2ml 37％的盐酸水溶液，室温下搅拌35分钟。减压馏去溶剂后，用二乙醚进行清洗，制造49mgN-{2-[1-(2-羟乙基)-4-哌啶基]苯基}-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例94 将2.19g(2E)-3-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)丙烯酸甲酯和1.57g N-苄基-1-甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]甲胺的40.0ml甲苯溶液加热至50℃。向其中一点一点地滴加46.3μl三氟乙酸的10.0ml甲苯溶液，之后在同一温度下搅拌18小时。浓缩反应液，残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝97∶3)进行纯化。将其溶解在乙醇中，之后加入4M的氯化氢/乙酸乙酯溶液，减压馏去溶剂，制造2.35g四-1-苄基-4-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐。
实施例95 向2.35g四-1-苄基-4-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐中加入饱和碳酸氢钠水，用氯仿进行提取。有机层用硫酸镁进行干燥，减压馏去溶剂。将残余物溶解在二氯乙烷中，加入542mg1-氯乙基氯碳酸酯，加热回流1小时，之后减压馏去反应液。之后，向残余物中加入甲醇，加热回流3小时。浓缩反应液，所得残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝92∶8)进行纯化，制造123mg反式-4-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)吡咯烷-3-羧酸甲酯。
实施例99 向170mg 2-苯基-N-[2-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐的7ml THF悬浮液中加入0.30ml Et3N，之后在冰冷下加入170μl三甲基甲硅烷基异氰酸酯，室温下搅拌8天。向反应液中加入100ml水，用EtOAc进行提取，有机层用饱和食盐水清洗后用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂，所得残余物用10ml氯仿进行清洗，制造172mg4-(2-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酰胺。
实施例100 向170mg 2-苯基-N-[2-(1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐的7ml THF悬浮液中加入0.30ml三乙胺，冰冷下加入60μl4-吗啉羰基氯，室温下搅拌2小时。向反应液中加入100ml水，用EtOAc进行提取，有机层用饱和食盐水清洗后用硫酸钠干燥，过滤。减压馏去溶剂，使所得残余物从5ml乙醇中重结晶，得到165mgN-{2-[1-(4-吗啉基羰基)-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基]苯基}-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
实施例119 向414mg 2-(4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的10ml甲醇溶液中加入2ml 4M的氢氧化锂水溶液，室温下搅拌2小时后，向反应液中加入1M的盐酸水溶液，使系统内呈酸性。减压馏去溶剂后，向残余物中加入20ml亚硫酰氯，在80℃下搅拌一夜，减压馏去反应液后，将残余物悬浮在10ml二氯甲烷中，加入329mg 1-(2-氨基苯基)-4-哌啶甲酰胺、1.25ml三乙胺，室温下搅拌一夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，过滤收集不溶物，将其悬浮在氯仿-甲醇中，滤除不溶物。向所得溶液中加入4M的氯化氢/EtOAc溶液，减压馏去后，使残余物从二乙醚中结晶，制造320mg1-[2-({[2-(4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯基]-4-哌啶甲酰胺盐酸盐。
实施例130 向125mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺中滴加3.00ml 48％的溴化氢溶液，室温下搅拌25分钟。减压浓缩反应液，所得残余物用乙醇进行清洗，制造123mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺氢溴酸盐。
实施例142 向360mg 2-(6-羟基-3-吡啶基)-1，3-噻唑-4-羧酸中加入8.0ml氯氧化磷，90℃下搅拌8小时。减压馏去溶剂后，将残余物悬浮在5ml吡啶中，加入355mg 1-(2-氨基苯基)-4-哌啶甲酰胺，室温下搅拌一夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用EtOAc进行提取后，有机层用1M的盐酸水溶液清洗。减压馏去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(己烷∶EtOAc＝1∶0～1∶1)进行纯化，制造79mg 2-(6-氯-3-吡啶基)-N-[2-(4-氰基-1-哌啶基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
实施例146 向17.1g 4-(2-{[(2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯中加入100ml 4M的氯化氢/二噁烷，在室温下搅拌4小时。浓缩反应液，并从甲醇中重结晶，制造8.33g 2-吗啉-4-基-N-(2-哌嗪-1-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例167 室温下向105mg吗啉的4.00ml DMF溶液中加入500mg[4-(2-{[(2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)哌嗪-1-基]乙酸钠盐、275mg WSC·HCl、194mg HOBt，搅拌6小时。向反应液中加入水，过滤收集不溶物，并溶解在乙醇中，之后加入4M的氯化氢/EtOAc溶液，减压馏去溶剂，制造564mg 2-吗啉-4-基-N-{2-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例169 向400mg N-(2-{4-[2-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}苯基)-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺的4.00ml THF、1.00ml水的混合溶液中加入120mg4-甲基吗啉-4-氧化物、四氧化锇的1.00ml0.08M的叔丁醇溶液，室温下搅拌24小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液后用EtOAc进行提取，有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝95∶5)进行纯化。将其溶解在乙醇中，之后加入4M的氯化氢/EtOAc溶液，减压馏去溶剂，制造51.0mg N-(2-{4-[2-(顺式-3，4-二羟基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]哌嗪-1-基}苯基)-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例185 向300mg 2-吗啉-4-基-N-(2-哌嗪-1-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐的15.0ml DMF溶液中加入350mg碳酸钾、95.0mg3-(氯甲基)-1，2，4-噁二唑，室温下搅拌18小时。浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行提取。有机层用硫酸镁进行干燥，减压馏去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝96∶4)进行纯化。将其溶解在乙醇中，之后加入4M的氯化氢/EtOAc溶液，减压馏去溶剂，制造62.0mg 2-吗啉-4-基-N-{2-[4-(1，2，4-噁二唑-3-基甲基)2-哌嗪-1-基]苯基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例191 向600mg 2-吗啉-4-基-N-(2-哌嗪-1-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐的10.0ml乙腈悬浮液中加入25.0μl乙酸、293mg四氢-4H-吡喃-4-酮、1.55g三乙酰氧基硼氢化钠，室温下搅拌7天。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，过滤收集生成的不溶物，用乙腈清洗。将其溶解在乙醇中，之后加入4M的氯化氢/EtOAc溶液，减压馏去溶剂，制造224mg 2-吗啉-4-基-N-{2-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]苯基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例192 向300mg 2-吗啉-4-基-N-(2-哌嗪-1-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐的10.0ml二噁烷溶液中加入300μl三乙胺、315mg 3，6-二氧杂双环[3.1.0]己烷，加热回流3天。浓缩反应液，残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝96∶4)进行纯化。将其溶解在乙醇中，之后加入4M的氯化氢/EtOAc溶液，减压馏去溶剂，制造38.0mg N-{2-[4-(反式-4-羟基四氢呋喃-3-基)哌嗪-1-基]苯基}-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例206 向204mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-4-溴苯基}-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、47.0mg氰化锌的2.00ml DMF悬浮液中加入13.8mg四三苯基膦合钯，照射微波，在190℃下搅拌30分钟，再在200℃下搅拌90分钟。放冷至室温后加入EtOAc和28％的氨水溶液，将不溶物进行硅藻土(Celite)过滤。分离有机层，用硫酸镁进行干燥，减压馏去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝96∶4)进行纯化。将其溶解在乙醇中，之后加入4M的氯化氢/EtOAc溶液，减压馏去溶剂，制造108mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-4-氰基苯基}-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例234 将455mg2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-4-羧酸、催化剂量的16μl DM F溶解在20ml二氯乙烷中，滴加740μl草酰氯，室温下搅拌30分钟。减压馏去溶剂，将所得残余物滴入316mg 1-(3-氨基哌嗪-2-基)-4-(羟甲基)-4-哌啶醇、789μl三乙胺、20ml四氢呋喃的溶液中，室温下搅拌15分钟。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行提取，并用硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(氯仿甲醇＝50∶1～10∶1)进行纯化。将其悬浮在EtOAc中，之后加入4M的氯化氢/EtOAc溶液，减压馏去溶剂，制造555mg N-{2-[4-羟基-4-(羟甲基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例266 向220mg 1-(4-氟-2-{[(2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)哌啶-4-羧酸、59mg甲磺酰胺的8ml DMF溶液中加入120mgWSC·HCl、13mg 4-二甲基氨基吡啶，室温下搅拌17小时。
向反应液中加入水，用EtOAc进行提取，有机层用10％枸橼酸水、饱和食盐水依次清洗后，用硫酸钠进行干燥。减压馏去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝100∶1)进行纯化。使其从15ml甲醇中重结晶，得到68mg1-(4-氟-2-{[(2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)-N-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺。
实施例267 向247mg 1-(6-氟-3-{[(2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-4-羧酸的8.50ml THF溶液中加入500mg CDI，室温下搅拌12小时，再在60℃下搅拌3小时。之后，在冰冷下滴加165mg硼氢化钠的3.40ml水溶液，室温下搅拌4小时。浓缩反应液，向所得残余物中加入水，用EtOAc进行提取。有机层用硫酸镁进行干燥，并减压馏去溶剂，所得残余物用乙醇进行重结晶，制造132mg N-{6-氟-2-[4-羟基-4-(羟甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
实施例281 向195mg 1-(5-溴-3-{[(2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺的1.95ml DMF溶液中加入33.0mg乙酸钠、50μl丙烯腈、9.0mg三邻甲苯基膦、9.0mg乙酸钯，照射微波，在200℃下搅拌10分钟。向反应液中加入水，用EtOAc进行提取，有机层用饱和食盐水进行清洗。有机层用硫酸镁进行干燥，减压馏去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝96∶4)进行纯化，制造85.2mg1-(5-[(E)-2-氰基乙烯基]-3-{[(2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺。
实施例287 向71.0mg 1-(5-[(E)-2-氰基乙烯基]-3-{[(2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺的2.0ml甲醇、2.0ml THF混合溶液中加入10.0mg 10％钯-碳，在氢气氛下搅拌15小时。将反应液进行硅藻土过滤，浓缩母液，使所得残余物从乙醇中重结晶，制造51.3mg1-(5-[-2-氰基乙基]-3-{[(2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺。
实施例288 向500mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-5-溴苯基}-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺的3.00ml丙醇悬浮液加入40.0mg二氯[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]合钯(II)、400mg乙烯基三氟硼酸钾、0.15ml三乙胺，照射微波，在120℃下搅拌15分钟。滤除沉淀物，用乙醇进行清洗，减压浓缩母液。用30ml饱和食盐水稀释所得残余物，用氯仿进行提取。有机层经硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝96∶4)进行纯化，制造360mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-5-乙烯基苯基}-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
实施例293 向200mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-5-溴苯基}-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺的1.00ml DMF溶液中加入14.0mg二氯双(三苯基膦)合钯(II)和200mg三丁基(甲氧基甲基)锡，照射微波，在200℃下加热15分钟。向反应液中加入EtOAc和饱和氟化钾水溶液，搅拌片刻。分离有机层，用硫酸钠进行干燥，之后减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝95∶5)进行纯化，制造16.2mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-5-(甲氧基甲基)苯基}-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
实施例356 将300mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-溴-1，3-噻唑-4-甲酰胺溶解于20ml二噁烷中，室温下向其中滴加380μl(2-甲氧基乙基)甲胺，在100℃下搅拌3天。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行提取，并用硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)进行纯化。将其悬浮于EtOAc中，之后加入4M的氯化氢/EtOAc溶液，减压馏去溶剂，制造206mgN-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-哌嗪-1-基]苯基}-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例394 室温下向200mg 1-(3-氨基吡啶-2-基)-4-(羟基甲基)哌啶-4-醇的10ml DMF溶液中加入453mg 2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-羧酸盐酸盐、515mg WSC·HCl、363mg HOBt、0.50ml三乙胺，搅拌1天。之后，室温下加入4.00ml甲醇、4.00ml4M的氢氧化钠水溶液，搅拌1小时。向反应液中加入水，用氯仿进行提取，并用硫酸镁进行干燥、过滤。减压馏去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(氯仿甲醇＝50∶1)进行纯化，制造210mg N-{2-[4-羟基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基]吡啶-3-基}-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例501 室温下向119mg2-吗啉-4-基-1，3-噁唑-4-羧酸的6.00ml DMF溶液中加入132mg 1-(3-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺、150mgWSC·HCl、105mg HOBt，搅拌3天。减压浓缩反应液，加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行提取。有机层经饱和食盐水清洗后用硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)进行纯化，再从乙腈中进行重结晶。将其悬浮于EtOAc中，加入4M的氯化氢/EtOAc溶液，搅拌后过滤收集固体，制造95mg 1-(3-{[(2-吗啉-4-基-1，3-噁唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例529 在-20℃下向230mg 2-吗啉-4-基-1，3-噁唑-4-羧酸和200mg2-[4-(2-氨基-5-溴-4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺的1.00ml吡啶溶液中加入0.61ml氯氧化磷，室温下搅拌15小时。向反应液中加入水，用EtOAc进行提取，经硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝95∶5)进行纯化，制造180mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-4-溴-5-氟苯基}-2-吗啉-4-基-1，3-噁唑-4-甲酰胺。
实施例537 向150mg N-{5-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-2-吗啉-4-基-1，3-噁唑-4-甲酰胺的8.00ml甲醇溶液中加入20.0mg 10％的钯-碳，氢气氛下搅拌15小时。将反应液进行硅藻土过滤，浓缩母液，将所得残余物从乙醇中进行重结晶，制造85.0mgN-{5-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-基}-2-吗啉-4-基-1，3-噁唑-4-甲酰胺。
实施例635 氩气氛下将820mg 2-(3-溴苯基)-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺的10ml THF溶液冷却至-78℃，加入2.6ml1.5M的正丁基锂-己烷溶液，搅拌30分钟。接着向反应液中加入干冰，升至室温，搅拌3小时后依次加入水、1M的盐酸水溶液、水，过滤收集析出物。将其用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝100∶0～90∶10)进行纯化，之后溶解在氯仿中，加入4M的氯化氢/EtOAc溶液。减压馏去溶剂后用二乙醚进行清洗，制造170mg 2-[4-({[2-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酸盐酸盐。
实施例662 向480mg 2-(3-呋喃基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯的10ml甲醇溶液中加入1.61ml 4M的氢氧化锂水溶液，室温下搅拌3小时，之后向反应液中加入1M盐酸水溶液，使系统内呈酸性。减压馏去溶剂，之后将残余物悬浮在10ml DMF中，加入471mg 1-(2-氨基苯基)-4-哌啶甲酰胺、348mg HOBt、493mg WSC·HCl、0.90ml三乙胺，室温下搅拌一夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用EtOAc进行提取后，有机层用1M的盐酸水溶液、饱和食盐水依次进行清洗。减压馏去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝100∶0～93∶7)进行纯化，制造315mg 1-[2-({[2-(3-呋喃基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯基]-4-哌啶甲酰胺。
实施例664 向290mg 1-(2-{[(2-吡咯烷-1-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)哌啶-4-羧酸的9.00ml THF溶液中加入350mg CDI，在50℃下搅拌30分钟。将反应液回复至室温，加入500μl 28％的氨水，在相同温度下继续搅拌1.5小时。减压浓缩反应液后加入水，过滤收集析出的白色固体，制造264mg 1-(2-{[(2-吡咯烷-1-基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)哌啶-4-甲酰胺。
实施例691 使4M的氯化氢/EtOAc溶液与90.4mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺的2.5ml氯仿溶液作用。过滤收集沉淀物，进行减压干燥，制造66.9mgN-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
向74.8mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐的2ml二氯甲烷溶液中加入0.57ml 1M的三溴硼烷-二氯甲烷溶液，在室温下搅拌一夜。再次向所得混合物中加入2ml二氯甲烷和0.57ml 1M的三溴硼烷-二氯甲烷溶液，在室温下搅拌一夜。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行提取。有机层经硫酸镁干燥后减压浓缩。分离收集残余物，用TLC进行纯化，之后在EtOAc中与4M氯化氢/EtOAc溶液作用。浓缩、干燥溶液，制造25.3mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-羟基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例692 向317mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-氯-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺的2.0ml DMSO溶液中加入375mg甲醇钠，在140℃下搅拌14小时。减压浓缩混合物并进行干燥，之后向混合物中加入氯仿和水，搅拌、分离。水层用氯仿进行提取，收集的有机层经硫酸镁干燥后减压浓缩。残余物用HPLC进行纯化，之后加入5.5ml EtOAc和7.5ml己烷。将混合物加热至60℃后，在室温下进行过滤，减压干燥，制造143.6mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
实施例693 向151mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-氯-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺的1.5ml DMSO溶液中加入86mg叠氮化钠，将混合物在90℃下搅拌2小时、在120℃下搅拌24小时。向所得混合物中加入水，搅拌片刻后，收集沉淀，过滤、干燥。向所得粉末中加入甲醇，在80℃下搅拌1小时，之后在室温下过滤、干燥，制造44mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-叠氮-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
向53mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-叠氮-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺的15.9ml甲醇和5.3ml THF溶液中加入78mg 10％的钯-碳和4M的氯化氢/EtOAc溶液，在氢气氛下、室温下搅拌一夜。过滤混合物，减压浓缩滤液。向残余物的氯仿和甲醇溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，减压浓缩、干燥。将残余物用甲醇和氯仿的混合溶剂(10∶90)充分清洗，减压浓缩洗液。残余物用分取TLC进行纯化，之后在甲醇和氯仿的混合溶液中与4M的氯化氢/EtOAc溶液作用，减压浓缩。残余物用甲醇和异丙醚的混合溶剂进行清洗，制造24mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-氨基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺二盐酸盐。
实施例695 将100mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-氯-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、350mg二甲胺盐酸盐和0.61ml三乙胺的1.2ml DMSO溶液在140℃下搅拌一夜。向混合物中加入水，用氯仿进行提取。提取液用饱和食盐水清洗，并用硫酸镁进行干燥，之后减压浓缩。残余物用分取TLC进行纯化，在甲醇和氯仿的混合溶液中与4M的氯化氢/EtOAc溶液发生作用，之后浓缩溶液。残余物用甲醇和异丙醚的混合溶剂进行清洗，并减压干燥，制造47.7mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-(二甲氨基)-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺二盐酸盐。
实施例698 在0℃下向46mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-氰基-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺的1ml DMSO溶液中加入71mg粉末状碳酸钾和0.015ml 30％的过氧化氢水。将混合物在室温下搅拌1.5小时、在120℃下搅拌24小时，之后向混合物中加入水，收集沉淀物，过滤、干燥。使4M的氯化氢/EtOAc溶液与残余物在甲醇和氯仿混合溶液中发生作用，浓缩溶液。残余物用甲醇和异丙醚的混合溶剂进行清洗，制造44mg 4-{4-[({2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}-2-吡啶甲酰胺盐酸盐。
实施例703 将203.6mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-溴-1，3-噻唑-4-甲酰胺和687.1mg 1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷的1.02ml DMA溶液在100℃下搅拌一夜，之后减压下浓缩干燥混合物。向残余物中加入30ml水，室温下搅拌2小时。过滤收集沉淀，在50℃下减压干燥，之后用分取TLC进行纯化，得到200mg固体。向所得固体的30ml丙酮溶液中加入228mg对甲苯磺酸水合物。将混合物在室温下搅拌4小时、在40℃下搅拌3天，之后向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行提取。有机层用饱和食盐水进行清洗，并用硫酸镁进行干燥，减压浓缩。残余物用分取TLC进行纯化，之后溶解在甲醇和氯仿混合溶液中，与4M的氯化氢/EtOAc溶液作用。浓缩溶液，残余物用乙醇和异丙醚的混合溶剂进行清洗，减压干燥，制造170.6mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代甲基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(4-氧代-1-哌啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例718和734 将151mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-溴-1，3-噻唑-4-甲酰胺、333mg氮杂环丁烷盐酸盐和0.5ml三乙胺的1.02mlDMA溶液在100℃下搅拌一夜，之后减压下浓缩干燥混合物。向残余物中加入30ml水后，水层用氯仿进行提取。有机层用硫酸镁进行干燥、浓缩。残余物用分取TLC进行纯化，之后在甲醇和氯仿混合溶液中与4M的氯化氢/EtOAc溶液作用。浓缩溶液，所得残余物用乙醇和异丙醚的混合溶剂进行清洗，减压干燥时，得到两种化合物的混合物。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，之后用氯仿提取。有机层用饱和食盐水进行清洗，之后用硫酸镁干燥、浓缩，使用分取TLC进行分离。
用乙醇和异丙醚的混合溶剂清洗上方的组分，制造17.2mgN-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(1-氮杂环丁烷基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
将下方的组分溶于乙酸乙酯中，与4M的氯化氢/EtOAc溶液作用，之后用乙醇和异丙醚的混合溶剂进行清洗，制造82.3mgN-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-[(3-氯丙基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例723 冰冷下向296mg 2-(1-氧代硫代吗啉-4-基)-1，3-噻唑-4-羧酸的10.0ml THF溶液中加入260μl 4-甲基吗啉、170μl异丁基氯碳酸酯，在0℃下搅拌5分钟，之后升至室温，搅拌15分钟。再次将反应液冰冷，向其中滴加281mg 2-[4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-基]乙酰胺的8.00ml THF溶液，0℃下搅拌1小时，之后升至室温，搅拌8小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行提取。此时滤除水层和有机层之间的不溶物。有机层用饱和食盐水清洗，之后用硫酸镁进行干燥。减压馏去溶剂，合并所得残余物和上述不溶物，将其用乙醇进行重结晶，过滤收集析出的固体。将其悬浮于乙醇中，加入4M的氯化氢/EtOAc溶液，搅拌后过滤收集固体，制造281mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-(1-氧代硫代吗啉-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例792 将269mg 2-甲氧基乙醇溶解在6ml DMF中，冰冷下加入141mg60％的氢化钠，搅拌30分钟。加入300mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-溴-1，3-噻唑-4-甲酰胺的DMF溶液，60℃下搅拌30分钟。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行提取，减压馏去溶剂。残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)进行纯化。将其溶解在乙醇中，之后加入4M的氯化氢/EtOAc溶液，过滤收集析出的固体，制造137mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-(2-甲氧基乙氧基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例793 将155mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-哌嗪-1-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺和26μl丙醛悬浮在2ml二氯甲烷中，加入62μl乙酸，室温下搅拌1小时。加入76mg三乙酰氧基硼氢化钠，再搅拌15分钟。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行提取，减压馏去溶剂。残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝20∶1)进行纯化。将其溶于乙醇中，之后加入4M的氯化氢/EtOAc溶液，过滤收集析出的固体，制造96mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-(4-丙基哌嗪-1-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例815 将28mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-[(3S)-4-苄基-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺溶于1ml甲醇中，加入28mg 10％的钯-碳、57μl甲酸，室温下搅拌7小时。将反应液进行硅藻土过滤，减压馏去母液。向残余物中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿∶2-丙醇＝3∶1进行提取，减压馏去溶剂。残余物用碱性硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝300∶1)进行纯化。将其溶于乙醇中，之后加入4M的氯化氢/EtOAc溶液，过滤收集析出的固体，制造7mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-[(3S)-3-(甲氧基甲基)哌嗪-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例821 将100mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-溴-1，3-噻唑-4-甲酰胺和180mg 3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷的2ml DMA溶液在100℃下搅拌48小时，之后向混合物中加入水，水层用氯仿进行提取。有机层经饱和食盐水清洗后用硫酸钠干燥。过滤、浓缩后，残余物用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝99∶1～20∶1)进行纯化，将所得残余物溶于甲醇中，之后加入二乙醚，过滤收集析出的固体，减压干燥，制造55mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-{[3-甲氧基-2-(甲氧基甲基)丙基]氨基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
实施例835 将370mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-溴-1，3-噻唑-4-甲酰胺、524mg 3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和0.76ml乙基二异丙胺的1.85ml DMA溶液在100℃下搅拌一夜。向反应液中加入200ml水，用氯仿进行提取。有机层经水和饱和食盐水清洗后用硫酸镁干燥，减压浓缩，用分取TLC进行纯化，得到油状物。室温下使8ml 4M的氯化氢/二噁烷溶液与该油状物的2ml甲醇溶液作用一夜，之后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿进行提取。有机层用饱和食盐水进行清洗，并用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，用分取TLC进行纯化，得到油状物。使3.3ml浓氨水与该油状物的0.33ml甲醇溶液作用一夜。减压浓缩所得混合物，用分取TLC进行纯化，之后与4M的氯化氢/EtOAc溶液作用，制造135mg N-{2-[4-(2-氨基-2氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-[甲基(吡咯烷-3-基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺二盐酸盐。
实施例837 在200℃下对50mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-溴-1，3-噻唑-4-甲酰胺、47.2mg 3-(甲基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯和0.041ml乙基二异丙胺的0.5ml 1-甲基2-吡咯烷酮溶液照射微波30分钟。向混合物中加入100ml水，用氯仿进行提取，有机层用硫酸镁进行干燥，减压浓缩。残余物用分取TLC进行纯化，之后与4M的氯化氢/EtOAc溶液作用，制造18.4mg N-{2-[4-(2-氨基-2氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-[3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺二盐酸盐。
实施例850 在200℃下对147mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(2-氯-4-吡啶基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、434mg甲胺盐酸盐和0.9ml三乙胺的2ml DMSO溶液照射微波70分钟。向所得混合物中加入水，用氯仿进行提取。将其与有机层合并，用饱和食盐水依次清洗，之后用硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物用分取TLC进行纯化，之后与4M氯化氢/EtOAc溶液作用，制造32.1mg N-{2-[4-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-1-哌嗪基]苯基}-2-[2-(甲基氨基)-4-吡啶基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺盐酸盐。
实施例864 向84mg 2-[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基]-1，3-噁唑-4-羧酸乙酯的2.1ml乙醇溶液中加入0.17ml 4M的氢氧化锂水溶液，室温下搅拌3小时。向混合物中加入0.68ml 1M的盐酸水溶液，再使用1M的氢氧化钠水溶液将pH从5调至6，之后减压浓缩。将浓缩残余物、64.25mg 2-[4-(2-氨基苯基)-1-哌嗪基]乙酰胺、236.7mg WSC·HCl和166.7mg HOBt的2.52ml DMF溶液在室温下搅拌一夜。向混合物中加入30ml饱和碳酸氢钠水溶液，用EtOAc进行提取。有机层用饱和食盐水清洗后用硫酸镁干燥，减压下浓缩。残余物用分取TLC进行纯化，制造32mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代甲基)-1-哌嗪基]苯基}-2-(1H-吡咯并-2-基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺。
实施例952 向120mg 2-(4-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-噁唑-4-羧酸钠盐的3mlDMF溶液中加入209mg O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐和104mg 1-(3-氨基吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺，室温下搅拌3天。加入水，析出的固体经水清洗后过滤收集·干燥，制造48mg1-[3-({[2-(4-乙氧基哌啶-1-基)-1，3-噁唑-4-基]羰基}氨基)吡啶-2-基]哌啶-4-甲酰胺。
实施例980 室温下向4.4mg 2-哌啶-1-基苯胺、5.1mg2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸和3.4mg HOBt的1.00ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入100mg PS-碳化二亚胺(PS-Carbodiimide)(Argonaut Technologies公司)，搅拌一夜。室温下向反应液中加入50mg MP-碳酸酯(MP-Carbonate)(Argonaut Technologies公司)和50mg PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies公司)，搅拌4小时，过滤不溶物。减压下浓缩滤液，制造7.3mg 2-苯基-N-(2-哌啶-1-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
利用与实施例980相同的方法，在原料中使用对应的取代苯胺和羧酸，制造实施例978～1000和实施例1092～1112的化合物。
实施例1029 室温下向14.1mg 1-氟-2-硝基苯的100μl乙腈溶液中加入21.91mg4-(哌嗪-1-基羰基)吗啉的220μl 1-甲基吡咯烷-2-酮溶液，在80℃下搅拌4小时。室温下向反应液中加入700μl N，N-二甲基甲酰胺、100mg PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies公司)，搅拌一夜，过滤不溶物。减压下浓缩滤液，向所得残余物中加入112.8mg氯化锡(II)二水合物的500μl乙醇溶液和50μl浓盐酸，在70℃下搅拌4小时。减压浓缩反应液，加入1.5ml 2M的氢氧化钠水溶液，用氯仿进行提取。减压馏去溶剂，室温下向残余物中加入10.3mg 2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸和6.8mg HOBt的1.00ml N，N-二甲基甲酰胺溶液、75mgPL-DCC树脂(PL-DCC Resin)(Polymer Laboratories公司)，搅拌一夜。室温下向反应液中加入50mg MP-碳酸酯(MP-Carbonate)(ArgonautTechnologies公司)和50mg PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(ArgonautTechnologies公司)，搅拌一夜，过滤不溶物。减压下浓缩滤液，所得残余物用分取高效液相色谱法(甲醇-0.1％甲酸水溶液)进行纯化，制造3.0mg N-{2-[4-(吗啉-4-基羰基)哌嗪-1-基]苯基}-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
使用1-氟-2-硝基苯、2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸和各自对应的原料，进行与实施例1029相同的操作，制造实施例1001～1044的化合物。
实施例1048 室温下向7.4mg1-(2-氨基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯、7.4mg2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-羧酸和4.1mg HOBt的1.00ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入100mg PS-碳化二亚胺(PS-Carbodiimide)(ArgonautTechnologies公司)，搅拌一夜。室温下向反应液中加入50mg MP-碳酸酯(MP-Carbonate)(Argonaut Technologies公司)和50mg PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies公司)，搅拌4小时，过滤不溶物。减压下浓缩滤液，将所得残余物溶于0.5ml乙醇、0.5ml四氢呋喃中，室温下向其中滴加0.5ml 2M的氢氧化钠水溶液，在60℃下搅拌1天。向反应液中滴加1.0ml 1M的盐酸水溶液，用氯仿进行提取。减压馏去溶剂，所得残余物用分取高效液相色谱法(甲醇-0.1％甲酸水溶液)进行纯化，制造2.4mg 1-[2-({[2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯基]哌啶-4-羧酸。
使用1-(2-氨基苯基)哌啶-4-羧酸乙酯和各自对应的原料，进行与实施例1048相同的操作，制造实施例1045～1052的化合物。
实施例1065 向10.9mg 2-苯基N-(2-哌啶-4-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺的0.5ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入4.0mg 3-溴丙腈、12.4mg碳酸钾，在60℃下搅拌一夜。向反应液加入水，用氯仿进行提取。减压馏去溶剂，所得残余物用分取高效液相色谱法(甲醇-0.1％甲酸水溶液)进行纯化，制造3.6mg N-{2-[1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基]苯基}-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
使用2-苯基-N-(2-哌啶-4-基苯基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺和各自对应的原料，进行与实施例1065相同的操作，制造实施例1053～1091的化合物。
实施例1116 室温下向2.2mg丙酸的60μl 1-甲基吡咯烷-2-酮溶液中加入12.5mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺二盐酸盐、10.4μl三乙胺和3.4mg HOBt的1.00ml N，N-二甲基甲酰胺溶液、100mg PS-碳化二亚胺(PS-Carbodiimide)(ArgonautTechnologies公司)，搅拌一夜。室温下向反应液中加入50mgMP-碳酸酯(MP-Carbonate)(Argonaut Technologies公司)和50mg PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies公司)，搅拌4小时，过滤不溶物。减压下浓缩滤液，制造10.4mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基-}2-(1-丙酰基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
利用与实施例1116相同的方法，在原料中使用对应的羧酸，制造实施例1116～1161的化合物。
实施例1162 室温下向1.7mg丙醛、12.5mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺二盐酸盐和6.9μl三乙胺的0.50ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入50μl乙酸、75mg MP-三乙酰氧基氢硼化物(MP-Triacetoxyborohydride)(Argonaut Technologies公司)，搅拌一夜。室温下向反应液中加入50mg PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies公司)，搅拌4小时，过滤不溶物。滤液用使用

SCX(バリアン公司、美国)(洗脱液，浓氨水∶甲醇＝1∶9)的固相提取进行纯化，制造0.9mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-(1-丙基哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
利用与实施例1162相同的方法，在原料中使用对应的醛，制造实施例1162～1177的化合物。
实施例1178 室温下向3.4mg甲磺酰氯中加入12.5mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺二盐酸盐和10.4μl三乙胺的0.50ml二氯乙烷和0.50ml N，N-二甲基甲酰胺混合溶液，搅拌一夜。室温下向反应液中加入50mg PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(Argonaut Technologies公司)和50mg PS-三羟甲基氨基甲烷(PS-Trisamine)(Argonaut Technologies公司)，搅拌4小时，过滤不溶物。滤液用使用

SCX(バリアン公司、美国)(洗脱液，浓氨水∶甲醇＝1∶9)的固相提取进行纯化，制造11.4mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺。
利用与实施例1178相同的方法，在原料中使用对应的磺酰氯，制造实施例1178～1195的化合物。
实施例1196 室温下向2.6mg异丙基异氰酸酯中加入12.5mg N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-哌啶-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺二盐酸盐和10.4μl三乙胺的0.50ml N，N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌一夜。室温下向反应液中加入50mg PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(ArgonautTechnologies公司)和50mg PS-三羟甲基氨基甲烷(PS-Trisamine)(Argonaut Technologies公司)，搅拌4小时，过滤不溶物。滤液用使用

SCX(バリアン公司、美国)(洗脱液，浓氨水∶甲醇＝1∶9)的固相提取进行纯化，制造11.9mg 4-{4-[({2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}-N-异丙基哌啶-1-甲酰胺。
利用与实施例1196相同的方法，在原料中使用对应的异氰酸酯或异硫氰酸酯，制造实施例1196～1202的化合物。
实施例1～1202的化合物的结构和物理化学数据见表6～68。除在上述实施例中说明了制造方法以外的实施例编号的化合物，进行与表的Syn所示编号的实施例的方法相同的操作，使用各自对应的原料进行制造。
在后记的实施例的表中，使用以下简略号。
表的左列的Ex显示实施例编号，中列的栏中记载了相当于在各表的前头的栏外以通式表示的本发明化合物的取代基的结构式。表的栏内带有*的结构式显示该化合物具光学活性。右列的各栏的最上段显示作为Syn的参照制造方法的实施例编号。Syn的右横中记载的(Sal)意思是指盐，未记载的化合物表示游离体。(HCl)表示盐酸盐，(Na)表示钠盐。在右列的各栏的下段显示质量分析测定值作为Dat(物理化学数据)。
[表6]






[表7]


[表8]


[表9]

[表10]

[表11]









[表12]

[表13]


[表14]

[表15]

[表16]

[表17]





[表18]

[表19]


[表20]

[表21]


[表22]

[表23]


[表24]

[表25]


[表26]

[表27]







[表28]

[表29]

[表30]



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[表32]

[表33]

[表34]

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[表36]








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[表39]

[表40]
[表41]
[表42]

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[表44]

[表45]

[表46]

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[表48]

[表49]
[表50]

[表51]

[表52]


[表53]

[表54]
[表55]
[表56]
[表57]


[表58]
[表59]
[表60]

[表61]

[表62]


[表63]



[表64]

[表65]



[表66]


[表67]

[表68]





下述表69中显示几种实施例化合物的NMR数据。数据显示以四甲基硅烷作为内部标准、特别是未记载时是以DMSO-d6为测定溶剂的1H-NMR中的峰的δ(ppm)。
(CDCl3):CDCl3中的1H NMR中的峰的δ(ppm)。
[表69] 产业实用性 本发明化合物具有强效的trkA受体抑制作用，可用作医药、特别是可用作包括过活动膀胱在内的各种下部尿路疾病所伴随的尿频、尿急、尿失禁、下部尿路疼痛和伴有疼痛的各种疾病的治疗剂。
权利要求
1.下述通式(I)所示的唑类甲酰胺衍生物或其盐
[化学式1]
式中的符号具有以下含义
XS或O；
A可被取代的亚苯基、可被取代的吡啶二基、可被取代的嘧啶二基、可被取代的噻吩二基、可被取代的吡唑二基或可被取代的吡啶酮二基；
Q可被取代的单环或二环式的脂环式含氮杂环基；
R1卤素、低级烷基羰基、可被取代的C1-C7烷基、可被取代的低级环烷基、可被取代的低级烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的基团；
[化学式2]
R1a、R1b分别独立，表示-H、可被取代的低级烷基、低级环烷基、可被取代的杂饱和环基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、芳基或杂芳基；
R1c-H或低级烷基；
Y1可被取代的低级亚烷基，在其碳原子间可含有-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-N(-R1d)-；
R1d-H、低级烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基或芳基低级烷基；
Y2低级亚烷基，在其碳原子间可含有-O-、-S-、-SO2-、-N(-R1e)-、-N(-CO-R1f)-、-N(-CO-NH-R1g)-、-N(-CS-NH-R1g)-或-N(-SO2-R1h)-；
R1e-H或可被取代的低级烷基；
R1f可被取代的低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的杂芳基或芳基低级烯基；
R1g-H、低级烷基、芳基或芳基低级烷基；
R1h低级烷基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、可被取代的芳基、杂芳基或芳基低级烷基；
R2-H、卤素或含氮杂饱和环基。
2.权利要求1的衍生物或其盐，其中A、Q或R1具有以下含义
A
[化学式3]
或
R3-H、卤素、低级烷基、氰基、氰基低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、低级烯基、氰基低级烯基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧基羰基、羧基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、氨基甲酰基低级烷基、低级烷基氨基羰基低级烷基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基或低级烷基亚硫酰基；
R4-H、卤素或低级烷氧基；
R3和R4可以成为一体，以-O-低级亚烷基形式进行交联；
R5-H或卤素；
R6-H或低级烷基；
Q通式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)所示的基团；
[化学式4]
V1、V2分别独立，表示C1-3亚烷基；
V3亚甲基或亚乙基；
W-CH(-R9)-、-N(-R9)-、-O-、-S-、-SO-或-SO2-；
R7和R8分别独立，表示-H、卤素、羟基、低级烷基、羟基低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、氨基甲酰基、芳基、芳基低级烷基、可被低级烷基取代的杂饱和环基或-Alk-杂饱和环基；
-Alk-低级亚烷基；
并且，R7、R8、R9中的两个取代基可以成为一体，以低级亚烷基形式进行交联；
R7和R8可以在同一碳原子上进行取代，可以成为一体形成氧代基，也可以形成进行螺接的含氮杂饱和环基；其中，该含氮杂饱和环基可被低级烷基或氧代基取代；
R9-H、低级烷基、氰基、羟基、低级烷氧基、低级烯基、低级烷氧基羰基低级烯基、低级烷基磺酰基、-Alk-R9a、-CO-R9b、-Alk-CO-R9b、-CO-Alk-R9c、-NR9dR9e、芳基、芳基氧基或杂饱和环基，其中，该杂饱和环基可被低级烷基、羟基或氧代基取代；
-Alk-低级亚烷基；
R9a氰基、羟基、低级烷氧基、单或二羟基低级烷基、芳基、芳基氧基、芳基羰基氧基、可被低级烷基取代的氨基、低级烷氧基羰基氨基、杂芳基或杂饱和环基，其中，该杂芳基可被低级烷基或氧代基取代，该杂饱和环基也可被低级烷基取代；
R9b低级烷基、羟基、低级烷氧基、-NR9fR9g或脂环式杂环基，其中，该脂环式杂环基可被低级烷基、羟基、羧基、低级烷氧基羰基、单或二低级烷基氨基、杂饱和环基或-Alk-杂饱和环基取代；
-Alk-低级亚烷基；
R9f和R9g分别独立，表示-H、低级烷基、羟基低级烷基、可被氨基取代的低级环烷基、低级烷氧基低级烷基、单或二低级烷基氨基低级烷基、低级烷基磺酰基、杂芳基、杂饱和环基，
其中，该杂饱和环基可被低级烷基或芳基低级烷基取代；
或-Alk-杂饱和环基；
-Alk-低级亚烷基；
R9c低级烷氧基、低级烷基羰基氧基或杂饱和环基，其中，该杂饱和环基可被低级烷基或氧代基取代；
R9d和R9e分别独立，表示-H、低级烷基、低级烷基羰基或氨基甲酰基低级烷基；
R1卤素、低级烷基羰基、可被羟基取代的低级环烷基、可被低级烷氧基取代的低级烷氧基、
可具有选自下述G1组的取代基的C1-C7烷基、芳基、杂芳基、通式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)所示的基团、其中，该芳基和杂芳基可具有1至2个选自下述G2组的取代基，两个取代基可以成为一体，形成环状结构；
G1组羟基、低级烷氧基、N-低级烷基-N-低级烷氧基低级烷基氨基、单或二低级烷基氨基、杂饱和环基、芳基和芳基氧基，
其中，该芳基或芳基氧基可被卤素或卤代低级烷基取代；
G2组卤素、羟基、氧代基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、羧基、氨基甲酰基和-NR1iR1j；
R1i和R1j分别独立，表示-H、低级烷基、低级烷氧基低级烷基或低级烷氧基羰基；
[化学式5]
R1p、R1q分别独立，表示-H、低级环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、芳基、杂芳基、杂饱和环基或可具有选自下述G3组的取代基的低级烷基，
其中，该杂饱和环基可具有选自可被1至2个芳基取代的低级烷基和芳基低级烷氧基羰基的取代基；
G3群卤素、羟基、氰基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、芳基、杂芳基、杂饱和环基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺胺基、低级烷基亚硫酰基、低级烷基磺酰基、可被低级烷基取代的氨基甲酰基和-NR1kR1l；
R1k和R1l分别独立，表示-H、低级烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基或低级烷基磺酰基；
k0、1或2；
Y3单键、-CH2-、-O-、-N(-R1m)-、-S-、-SO-或-SO2-；
R1m-H、低级烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基或芳基低级烷基；
R1r、R1s分别独立，表示-H、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷基羰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、单或二低级烷基氨基低级烷基、芳基或-CO-NH-Alk-R1n；
-Alk-低级亚烷基；
R1n羟基或杂饱和环基，
其中，R1r和R1s可以成为一体，作为低级亚烷基进行交联，R1r和R1s可以在同一碳原子上进行取代，也可以形成氧代基；
m0、1或2；
n1、2、3或4；
R1t-H或低级烷基；
R1u-H、低级烷基、-Alk-R1w、-CO-R1x、-SO2-R1y或-CS-NH-R1z；
-Alk-低级亚烷基；
R1w低级环烷基、低级烷氧基、羧基、氨基甲酰基、杂饱和环基、芳基、杂芳基，
其中，该芳基可以具有选自低级烷基、低级烷氧基和羧基的取代基；
R1x低级烷基、低级环烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、单或二低级烷基氨基低级烷基、芳基、可被卤素取代的芳基低级烷基、芳基低级烯基、杂芳基、杂芳基低级烷基，
其中，该芳基或杂芳基可以具有选自卤素、低级烷基、低级烷氧基和芳基的取代基；
R1y低级烷基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、芳基、芳基低级烷基、杂芳基，
其中，该芳基可以具有选自卤素和芳基的取代基；
R1z低级烷基、芳基、芳基低级烷基；
R1v-H或低级烷氧基羰基；
Y4-O-、-S-或-SO2-；
h0或1。
3.权利要求1或2的衍生物或其盐，其中A具有以下含义
A
[化学式6]
或
R13-H、卤素、低级烷基、氰基、氰基低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、低级烯基、氰基低级烯基、羧基、氨基甲酰基、低级烷氧基羰基、羧基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、氨基甲酰基低级烷基、单或二低级烷基氨基羰基低级烷基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基或低级烷基亚硫酰基；
R14-H、卤素或低级烷氧基。
4.权利要求1～3中任一项的衍生物或其盐，其中Q具有以下含义
Q
[化学式7]
或
R17和R18分别独立，表示-H、卤素、羟基、低级烷基、羟基低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、氨基甲酰基、芳基或芳基低级烷基；
R19-H、低级烷基、氰基、羟基、低级烷氧基、低级烯基、低级烷氧基羰基低级烯基、低级烷基磺酰基、-Alk-R9a、-CO-R19b、-Alk-CO-R19b、-CO-Alk-R9c、-NR9dR9e、芳基、芳基氧基或杂饱和环基，其中，该杂饱和环基可被低级烷基、羟基或氧代基取代；
-Alk-低级亚烷基；
R9a、R9c、R9d和R9e与上述同义；
R19b低级烷基、羟基、低级烷氧基、-NR19fR19g或脂环式杂环基，其中，该脂环式杂环基可被低级烷基、羟基、羧基、低级烷氧基羰基或者单或二低级烷基氨基取代；
R19f和R19g分别独立，表示-H、低级烷基、羟基低级烷基、可被氨基取代的低级环烷基、低级烷氧基低级烷基、单或二低级烷基氨基低级烷基、低级烷基磺酰基、杂芳基或可被低级烷基取代的杂饱和环基。
5.权利要求1～4中任一项的衍生物或其盐，其中R1具有以下含义
R1
[化学式8]
或
-Alk-低级亚烷基；
R11a-H或低级烷基；
R11b-H、低级烷基、低级环烷基、羟基低级烷基或低级烷氧基低级烷基；
R11c-H、羟基、低级烷基、羟基低级烷基或低级烷氧基低级烷基；
R11d-H、羟基、低级烷氧基、杂饱和环基或芳基，
其中，该芳基可以具有选自卤素和卤代低级烷基的取代基；
R11e-H、低级烷基、-Alk-R1w、-CO-R11x或-SO2-R11y；
-Alk-低级亚烷基；
R1w与上述同义；
R11x低级烷基、低级环烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、芳基低级烷基氨基、二低级烷基氨基低级烷基、芳基、芳基低级烷基、芳基低级烯基、杂芳基、杂芳基低级烷基，
其中，该芳基可以具有选自卤素、低级烷基和低级烷氧基的取代基；
R11y低级烷基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、可被卤素取代的芳基、芳基低级烷基、杂芳基；
R11f-H或羟基；
R11g-H、卤素、羟基、氧代基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、氰基、羧基、氨基甲酰基或-NR11iR11j；
R11i和R11j分别独立，表示-H、低级烷基、低级烷氧基低级烷基或低级烷氧基羰基；
R11h-H或低级烷基。
6.权利要求5的衍生物或其盐，其中A、Q、R1和R2具有以下含义
A
[化学式9]
或
Q
[化学式10]
或
R1
[化学式11]
或
R2-H；
R13和R14与权利要求3同义；
R17、R18和R19与权利要求4同义；
R11a、R11b、R11c和R11g与权利要求5同义。
7.权利要求6的衍生物或其盐，其中R13为-H、卤素或低级烷氧基羰基低级烷基，R14、R17和R18为-H，R19为-H、羟基、氨基甲酰基或氨基羰基低级烷基，R11a为低级烷基，R11b为低级烷氧基低级烷基，R11c和R11g为-H。
8.权利要求1的化合物或其盐，其选自
1)乙酸(3-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-4-{[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}苯基)甲酯、
2)N-[2-(3-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)苯基]-2-苯基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
3)N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
4)N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]-3-氟苯基}-2-(4-羟基哌啶-1-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
5)N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
6)1-{3-[({2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲酰胺、
7)N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]吡啶-3-基}-2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-1，3-噻唑-4-甲酰胺、
8)N-[2-(4-羟基哌啶-1-基)苯基]-2-苯基-1，3-噁唑-4-甲酰胺、
9)1-(2-{[(2-吗啉-4-基-1，3-噁唑-4-基)羰基]氨基}苯基)哌啶-4-甲酰胺、
10)1-(3-{[(2-吗啉-4-基-1，3-噁唑-4-基)羰基]氨基}吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺、和
11)N-{2-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)哌嗪-1-基]苯基}-2-(3-呋喃基)-1，3-噁唑-4-甲酰胺。
9.医药组合物，该组合物含有权利要求1的唑类甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
10.与NGF或trkA受体相关的疾病的预防或治疗药，该预防或治疗药以权利要求1的唑类甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
11.各种下部尿路疾病所伴随的尿频、尿急、尿失禁、下部尿路疼痛和伴有疼痛的各种疾病的预防或治疗药，该预防或治疗药以权利要求1的唑类甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
12.权利要求9的预防或治疗药，其中下部尿路疾病为过活动膀胱、间质性膀胱炎或慢性前列腺炎。
13.权利要求9的预防或治疗药，其中伴有疼痛的疾病为变形性关节症。
14.各种下部尿路疾病所伴随的尿频、尿急、尿失禁、下部尿路疼痛和伴有疼痛的各种疾病的治疗或预防方法，该方法包括对患者给予有效量的权利要求1的唑类甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
15.trkA受体抑制剂，该抑制剂含有权利要求1的唑类甲酰胺衍生物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
提供基于优异的trkA受体抑制作用的、治疗或预防过活动膀胱所伴随的尿频/尿急或尿失禁、间质性膀胱炎或慢性前列腺炎等伴有各种下部尿路疼痛的下部尿路疾病、和伴有疼痛的各种疾病的治疗或预防药。确认以噻唑或噁唑等唑环经由甲酰胺结合在苯环、吡啶环或嘧啶环上为特征的新型唑类甲酰胺衍生物具有强效的trkA受体抑制活性，发现其能够成为有效性、安全性优异的、下部尿路疾病和伴有疼痛的各种疾病的治疗或预防药，从而完成了本发明。
文档编号A61K31/4985GK101426774SQ20078001405
公开日2009年5月6日 申请日期2007年4月19日 优先权日2006年4月19日
发明者菅泽形造, 川口贤一, 松泽崇穗, 濑尾龙志, 原田博规, 须贺亮, 阿部友亮, 蓟英范, 松本俊一郎, 进崇史, 棚桥正幸, 渡边亨 申请人:安斯泰来制药有限公司