化合物20(S)-人参皂苷Rh2在制备抗疲劳药物中的应用的制作方法

专利名称：：化合物20(S)-人参皂苷Rh2在制备抗疲劳药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及化学物质在医药领域中的用途。更具体的说是化合物20(S)-人参皂苷Rh2，即20(S)-原人参二醇-3-O-3-D-葡萄吡喃糖苷在制备抗疲劳、尤其是癌因性疲劳药物中的应用。
背景技术：
：化合物20(S)-人参皂苷Rh2，化学名是3-0-P-D-葡吡喃糖基-达玛烷-24-烯-3e,120,2O(S)-三醇，为白色粉末状，无臭。可溶于甲醇、乙醇，微溶于乙酸乙酯，几乎不溶于水，不溶于乙醚、氯仿。CAS号78214-33-2，其结构式为随着社会竞争日趋激烈，生活节奏加快、工作压力增大，疲劳症的发病率呈日益增高的趋势。据文献报道，在西方国家，疲劳症是人们前往医院就诊的五大原因之一。虽然疲劳症不像癌症、心脑血管疾病那样直接危及人们的生命，但可严重影响人类的生活质量。据美国疾病预防与控制中心预测，本病将成为21世纪影响人类健康的主要问题之一。疲劳也是癌症患者最常见的主观症状之一，它可由癌症本身引起，也可由癌症治疗引起，与一般性的疲劳相比，癌因性疲劳具有发生快、程度重、能量消耗大、持续时间长、不可预知和通常不可缓解等特点。即一般性疲劳仅引起有限的能量消耗，故即使在极度疲劳时，也有能力来完成他们真正想做的事，但在癌因性疲劳时则不能完成，另一方面，癌因性疲劳不能通过睡眠和休息来缓解。目前癌因性疲劳的发生非常普遍。据文献报道，76%的化疗患者每个月至少有几天感到疲劳，30%的患者每天都经历疲劳。疲劳与恶心、抑郁、疼痛等副作用相比，fe持续时间长，严重影响患者生活质量。曾经有人作过调查，有癌因性疲乏经历的患者中，有91%认为疲劳防碍了正常生活，88%认为疲劳改变了闩常生活规律，53%感到悲伤、受挫和易怒，75%调换了工作，同时癌因性疲劳还影响了他们对生命意义的理解。对于癌因性疲劳的治疗，目前缺乏有效的药物和方法，仅仅通过被动的心理调节或给予激素(如皮质类固醇、孕酮、雄激素)、兴奋剂等药物，但绝大多数疲劳程度并没有得到缓解。人参自古是滋补强壮的良药，现代研究也显示，人参在抗疲劳中发挥了良好的作用，但起作用的成分不详。20(S)-人参皂苷Rh2是一种珍贵的次生苷，是鲜人参在加工成红参时，由某些二醇组皂苷受热降解后生成的，是人参的有效活性成分之一，先前的研究表明20(S)-人参皂苷Rh2具有很强的抗癌和抗癌增效作用。结合临床对疲劳症，尤其是癌因性疲劳药物的需求，对20(S)-人参皂苷Rh2进行深入研究，发现20(S)-人参皂苷Rh2对疲劳症和癌因性疲劳有很好的改善作用，且不良反应轻微，是一种理想的治疗疲劳和癌因性疲劳的药物。另外为了解决其来源少，天然含量低，提取工艺复杂等问题，公司已建立了其化学半合成的方法(中国专利号CN1587273A)，形成了价格低廉，反应温和，质量可控的生产流程。
发明内容化合物20(S)-人参皂苷Rh2在制备治疗疲劳、尤其是癌因性疲劳药物中的用途。本发明提供了一种治疗疲劳、尤其是癌因性疲劳的药物组合物，该药物组合物由20(S)-人参皂苷Rh2与药学上可接受的载体或辅料组成。为了更好地理解本发明，下面用20(S)-人参皂苷Rh2的药理毒理试验及结果、临床试验及结果来说明其在制药领域的新用途。本发明的非临床安全性评价的研究结果如下一、急性毒性试验1、小鼠口服急性毒性试验在最大给药浓度和最大给药容量条件，小鼠经口灌胃给予20(S)-人参皂苷Rh210g/kg,连续观察14天，动物未见死亡及异常毒性反应。表明20(S)-人参皂苷Rh2小鼠灌胃的最大耐受量为IOg/kg。2、Beagle犬口服急性毒性试验在最大给药浓度和最大给药容量条件，Beagle犬口服灌胃给药剂量为2g/kg，连续观察14天，动物未见死亡及异常毒性反应。表明，20(S)-人参皂苷Rh2Beagle犬经灌胃的最大耐受量为2g/kg。二、一般药理学试验20(S)-人参皂苷Rh2(20mg/kg、40mg/kg、80mg/kg)经口灌胃给予麻醉Beagle犬，麻醉Beagle犬的血压(收縮压、舒张压)、心率，P、T、R波和QRS、PR、Q-T间期、呼吸频率和呼吸幅度等指标均无明显影响。20(S)-人参皂苷Rh2(150mg/kg、300mg/kg及600mg/kg)对小鼠Irwin's行为试验评分及爬杆试验评分均无明显影响。表明，.20(S)-人参皂苷Rh2在试验条件下不影响动物的中枢神经系统和心血管呼吸系统。三、长期毒性试验1、对大鼠灌胃给药的长期毒性试验以100mg/kg、300mg/kg以及600mg/kg剂量给SD大鼠连续口服20(S)-人参卓苷Rh2三个月停药后恢复四周长期毒性试验。结果显示①一般情况动物在给药和恢复期间，未见明显异常现象，皮毛光滑，行为活动TF.常，体重增加，摄食饮水正常；②血液学和血液生化学指标动物在给药结束和恢复期后，各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；③骨髓和尿常规指标动物在给药结束和恢复期后，各指标未见明显异常；④组织病理学指标动物在给药结束和恢复期后，动物各脏器肉眼未见明显异常，脏器重量和脏器系数与对照组相比未见显著差异，各脏器病理未见明显异常改变。结果表明，20(S)-人参皂苷Rh2大鼠长期给药未见明显毒性反应。2、对Beagle犬灌胃给药的长期毒性试验Beagle犬口服20(S)-人参皂苷Rh2(40mg/kg、8(kg/kg及160mg/kg)三个月，恢复期继续观察四周。结果显示①一般情况动物在给药和恢复期间，未见明显异常现象，皮毛光滑，行为活动正常，体重增加，摄食饮水体温正常；②血液学和血液生化学指标动物在给药结束和恢复期后，各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；③心电图指标动物在给药结束和恢复期后，各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；④骨髓和眼科检查动物在给药结束和恢复期后，骨髓细胞和各分类细胞均未见异常；眼底血管纹路清晰无出血点、渗出，视乳头无水肿，动静脉管径比正常，无静脉迂曲现象；⑤免疫学和尿粪检测指标动物在给药结束和恢复期后，免疫学和尿粪检测各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；⑥组织病理学指标动物在给药结束和恢复期后，动物各脏器肉眼未见明显异常，脏器重量和脏器系数与对照组相比未见显著差异，各脏器病理未见明显异常改变。结果表明，20(S)-人参皂苷Rh2Beagle犬长期给药未见明显毒性反应。四、致突变试验Ames试验、哺乳动物培养细胞(CHL)染色体畸变试验和小鼠微核试验显示，20(S)-人参皂苷Rh2无致突变作用。5本发明的药效学研究结果如下一、抗疲劳游泳试验动物昆明种小鼠，体重1822g,由上海市中科院实验动物中心提供，合格证号SCXK(沪)2003-0003。瘤株肝癌H22，上海医药工业研究院药理室传代维持。样品20(S)-人参皂苷Rh2，纯度99.0%，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号040701。对照药5—氟尿嘧啶(5-Fu)，批号040307，上海旭东海普制药厂。方法取健康昆明小鼠40只，皮下接种肝癌H22，次日随机分组给药，连续7天，末次给药后30min，将动物分别放入盛水容器内，观察各荷瘤鼠自投入水内到鼻孔沉下水面所需的时间(即游泳时间)。结果:20(S)-人参皂苷Rh2各剂量组动物游泳时间明显长于对照组动物(P〈0.01),表明20(S)-人参皂苷Rh2对荷瘤动物具有一定的抗疲劳作用。结果见表1。表l.20(S)-人参皂苷Rh2对荷瘤小鼠耐疲劳试验(^±"n=10)组别剂量(mg/kg)游泳时间(分)阴性对照^Rh2高剂量30Rh2中剂量15Rh2低剂量7.5注与阴性对照组相比，*代0.05**代0.01二、耐缺氧试验动物C57BL/6小鼠，体重1822g,由上海市中科院实验动物中心提供，合格证号SCXK(沪)2003-0003。瘤株B16黑色素瘤，上海医药工业研究院药理室传代维持。，样品20(S)-人参皂苷Rh2，纯度99.0%，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号040701。对照药5—氟尿嘧啶(5-Fu)，批号040307,上海旭东海普制药厂。方法取健康C57BL/6小鼠40只，尾静脉接种B16黑色素瘤细胞，次R随机分组给药，连续7616.49±4.825.45±7.524.60±7.9*24.20±8.0*天。给药结束时，将各组小鼠分别置于放有5克钠石灰的广口瓶中，记录各小鼠的存活时间。结果,20(S)-人参皂苷Rh2各剂量组动物存活时间明显长于对照组动物(代0.01)，表明20(S)-人参皂苷Rh2对荷瘤动物具有一定的耐缺氧作用。结果见表2。表2.20(S)-人参皂苷Rh2对lewis肺癌荷瘤小鼠耐缺氧试验(；±"n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注与阴性对照组相比，*代0.05**代0.01三、淋巴细胞增殖试验动物C57BL/6小鼠，体重1822g，由上海市中科院实验动物中心提供，合格证号SCXK(沪)2003-0003。瘤株小鼠Lewis肺癌，上海医药工业研究院药理室传代维持。样品20(S)-人参皂苷Rh2，纯度99.0%，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号040701。对照药丝裂霉素(顧C)，批号385BBE，R本协和发酵工业株氏会社。方法'取健康C57BL/6小鼠50只，足趾接种Lewis肺癌，次R随机分组给药，连续10天，末次给药后24h在无菌条件下取小鼠脾脏，用100目筛网制成单个脾细胞悬液，用含10%灭活小牛血清的RPMI1640培养液调节细胞浓度为1Xl(f个细胞/ml后，加至96孔细胞培养板，每孔100u1，再加入含ConA(5ug/ml)的培养液100u1，置37°C5。/。C(U咅养箱孵育72h后，弃去上清液，加入5mg/mlMTT溶液20u1，置37。C5%0)2培养箱孵育2h后，加入消化液100y1，再放置至次日测各孔OD值，并计算刺激指数。刺激指数=xioo%结果20(S)-人参皂苷Rh2各剂量能显著促进荷瘤小鼠淋巴细胞的增殖活性。结果见表3。表3.20(S)-人参皂苷Rh2对荷Lewis肺癌小鼠淋巴细胞增殖活性影响(^±"n=10)组另l」剂量(mg/kg)OD值刺激指数阴性对照一0.473±0.10—阳性MMC20.453±0.100.957Rh2高剂量300.815±0.05**1.72Rh2中剂量150.825±0.07"1.74Rh2低剂量7.50.810±0.06"1.71注与阴性对照组相比，林P〈0.01四、天然杀伤细胞(NK)活性试验动物C57BL/6小鼠，体重1822g，由上海市中科院实验动物中心提供，合格证号SCXK(沪)2003-0003。瘤株小鼠Lewis肺癌，上海医药工业研究院药理室传代维持。样品20(S)-人参皂苷Rh2，纯度99.0%，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号040701。对照药丝裂霉素(MMC)，批号385BBE，円本协和发酵工业株氏会社；方法取健康C57BL/6小鼠50只，足趾接种Lewis肺癌，次日随机分组给药，连续10天，末次给药后24h在无菌条件下取小鼠脾脏，用100目筛网制成单个脾细胞悬液，低渗除去红细胞，将细胞悬液转入培养瓶，37°C5°/￡02条件孵育lh后去除贴壁细胞，计数活细胞并调整细胞浓度为3Xl(f个/ml作为效应细胞。靶细胞取L929体外培养细胞，常规培养24h，以培养液调整细胞浓度为1.5Xl()5个/ml，使效靶细胞之比为20:1。取96孔培养板分别加入效应细胞和靶细胞，另设效应细胞和靶细胞对照，于37'C5。/。C02条件孵育4h后，加入5mg/mlMTT染色液，再孵育2h后加入消化液于次R测各孔0D值，并计算NK细胞毒活性。丽加脱主諸0/[靶细胞对照组OD均值一(实验组OD均值一效应细胞OD均值)]v，謹NK细胞毒沽性％=-廿,,,Amn,-,TOAn^仏；^-X100%耙细胞对照组OD均值结果20(S)-人参皂苷Rh2各剂量能显著促进荷瘤小鼠NK细胞的活性。结果见表4c8表4.20(S)-人参皂苷Rh2对荷瘤小鼠天然杀伤细胞活力影响(S±s，ri=10)组另lj剂量(mg/kg)OD值NK活性(%)阴性对照—0.570±0.0734.48阳性MMC20.632±0.0527.36Rh2高剂量300.377±0.09**55.52Rh2中剂量150.382±0.05**56.09Rh2低剂量7.50.387±0.06**56.67注与阴性对照组相比，**P〈0.01，其中靶细胞00值=0.87±0.09五、小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能试验动物昆明种小鼠，体重1822g，由上海市中科院实验动物中心提供，合格证号SCXK(沪)2003-0003。样品20(S)-人参皂苷Rh2，纯度99.0%，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号040701。方法取健康雄性昆明种小鼠40只，随机分组给药，连续给药10天，末次给药后各组小鼠腹腔注射0.5%水解蛋白1.5ml/鼠，24h后腹腔注射每毫升1X1C)6的鸡红细胞悬液0.2ml/只；隔40min后用生理盐水洗脱、收集小鼠腹腔液；离心，取细胞沉淀液制成涂片，用甲醇固定，吉姆萨染色封片，用油镜计数IOO个巨噬细胞中吞噬鸡红血球的巨噬细胞数及吞噬鸡红血球的总数，并计算吞噬百分比和吞噬指数。吞噬百分比％=吞噬指数:IOO个巨噬细胞中吞噬鸡红血球的巨噬细胞数IOO个巨噬细胞IOO个巨噬细胞中吞噬鸡红血球的总数X100%IOO个巨噬细胞X100%20(S)-人参皂苷Rh2各剂量能显著提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能。结果见表5:表5.20(S)-人参皂苷Rh2对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能(；±^，n=10)组别f《u，、吞噬百分率吞噬指数_(mg/kg)_阴性对照一19.2±6.70.382±0.12Rh2高剂量3038.5士4.9"0.688±0.l广Rh2中剂量1536.3士6.(T0.685±0.09**Rh2低剂量7.538.3士6.2"0.703±0.14**注与阴性对照组相比，**P<0.01六、溶血素抗体生成试验动物昆明种小鼠，体重1822g，由上海市中科院实验动物中心提供，合格证号SCXK(沪)2003-00Q3。'样品20(S)-人参皂苷Rh2，纯度99.0%，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号040701。方法取健康昆明种小鼠40只，每鼠腹腔注射5%生理盐水鸡红细胞悬液0.2ml/只进行免疫。随机分组给药，连续10天。末次给药后次闩摘眼球取血，离心，取血清用生理盐水稀释100倍后，取稀释血清lml，与5%鸡红细胞悬液0.5ml，10%补体0.5ml混合，置37。C恒温箱中保温30min后，O'C冰箱中中止反应。离心取上清液于721分光光度计540nm处比色，测定0D值，另设不加血清的空白对照取其上清液作为比色时调"0"的基准。结果20(S)-人参皂苷Rh2各剂量能促进小鼠溶血素抗体的生成。结果见表6。表6.20(S)-人参皂苷Rh2对小鼠溶血素抗体生成的影响(；±^，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注与阴性对照组相比，**P<0.01本发明的临床研究结果如下一、20(S)-人参皂苷Rh2治疗癌因性疲劳的临床研究1病例选择1.1纳入标准(1)年龄1875岁，性别不限；(2)经病理组织学和/或细胞学检査确诊为肿瘤患者；(3)符合国际疾病分类ICD-10关于癌因性疲乏的诊断标准；—(4)预计生存期》3个月，依从性良好，可以按照研究要求服用药物并独立完成各项表格的填写及完成随访；(5)血象正常，心、肺、肝、肾等主要器官功能基本正常。其中，WBC》3.5X109，RBC》3X109，Hb》90g/L，PLT》90X107L，血浆总胆红素《1.5X正常值上限，ALT、AST、AKP均《2.5X正常值上限(骨转移患者AKP《10X正常值上限)，尿素氮、肌酐《1.25X正常值上限，Karnofsky评分》60分，心电图无明显异常；1.2排除标准(1)入组前14天口服或静脉使用过含人参成分制剂的患者；(2)临床观察期间需服用中枢神经系统兴奋剂和皮质类固醇药物的患者；(3)下丘脑-垂体-肾上腺轴及颅脑肿瘤患者；(4)具有其他病因如严重电解质紊乱、中重度贫血、n度以上骨髓抑制、中重度疼痛、严重焦虑和/或抑郁导致疲劳的患者；(5)患者认知障碍不能很好配合者，教育水平受限无法理解并完成表格填写者；(6)心、肝、肾等主要脏器功能衰竭，Karnofsky评分〈60分。1.3终止实验及剔除标准入选病例有下列情况之一者可终止实验(1)严重不良反应，被迫中途停药，无法评价疗效，可终止实验，但须进行不良反应评价；(2)研究期间，患者接受大量中枢神经系统兴奋剂和皮质类固醇药物，或经其他干预措施后，疲劳症状改善；(3)因肿瘤疾病进展出现颅脑转移，或Karnofsky评分下降至60分，患者无法理解并完成表格的填写；(4)其他未遵守研究方案，无法评价的病例。2、试验方法采用单盲、随机对照研究。入选病例随机分入干预组和安慰剂组进行研究。千预组口服20(S)-人参皂苷Rh2胶囊，每闩两次，每次两粒，每粒含20(S)-人参皂苷25mg，共服用四周；安慰剂组，口服与受试药物相同的空白胶囊，服用方法同干预组。两组在服药期间均不接受任何其他抗疲劳治疗措施。试验观察期间患者可接受抗肿瘤药物或手术治疗，但不得使用任何其他影响疗效评价的药物，如孕激素、利他林精神兴奋剂、左卡尼汀，口服或静脉应用其他中医药。3、观察项目和评价指标3.1主要观察项目简明疲劳量表(BFI量表)，属于单维疲劳测评量表，总共有9个条目，采用ll点计分法(0-10)评估，并按各个观察时间点记录相应评分(用药甜、用药第3天、用药第7天、用药第14天、用药第21天、用药第28天)。评价方法为1-3分为轻度疲劳，4-6为中度疲劳，7-10为重度疲劳，将用药后的每个观察时间点评分与用药前基线BFI评分相比，疗效分为四级，由l-10分降到0为治愈，重度疲劳降到中轻度疲劳以及中度疲劳降低到轻度疲劳为缓解，反之为疲劳加重，保保持同一疲劳级别为无明显变化。慢性病治疗疲劳功能评估量表(FACIT-F量表)，由40个条目构成，分成5个维度身体状况、社会家庭状况、情绪状况、功能状况、附加关注。评分方法为在评分时正向条目直接计0-4分，逆向条目则反向计分。将各个维度所包括的条目得分相加即可得到该维度的得分，若条目的回答上有缺省值(未回答)则相应维度的计分方法为该维度各条目得分之和X该维度的条目数+实际回答的条目数。因该表格填写较为繁琐，为保证量表有效性和完成率，设置用药前各维度评分为基线评分，观察时间点为用药第14天、用药第28天，将五个维度于分别与基线评分相比，进行疗效评价，评分越高，生活质量越好，评分增高者为疲劳缓解，评分降低为疲劳加重，分数不变设为无变化。3.2次要评价指标KPS评分①改善KPS评分增加》10分，并维持4周以上；②稳定KPS评分无明显变化；③下降KPS评分减少《10分。中医症状少气懒言、神疲劳力、动辄气短、纳差、自汗；疲劳治疗满意度不满、一般、好、很好。3.3不良反应评价严密观察治疗过程中可能出现的各种不良反应，按NCCNCTCAE2.0进行不良反应评价。3.4数据处理和统计采用SPSS13统计学软件进行分析，对两组单向有序资料进行Ridit分析。4结果4.1一般临床资料本研究符合入选标准并完成有效问巻的患者36例，干预组20例，对照组16例，两组患者在男女比、年龄、病期、疲劳程度方面差异均无显著性(P〉0.Q5)，结果见表7。表7.—般临床资料组别性别-年龄肿瘤分期疲劳男女I期II期III期IV期轻度中度重度干预组91158.5000201136安慰剂组8854.5000161964.2主要观察指标4.2.1BFI评分变化20(S)-人参皂苷Rh2胶囊能显著改善第14、21、28天的BFI评分。结果见表8。表8.两组用药后BFI评分变化情况比较观察时间干预组安慰剂组P值缓解无变化加重缓解无变化加重第3天811121310.0975第7天812021220.07第14天109111140.0033第21天119011230.0021第28天109111140.0034.2.2FACIT-F量表观察20(S)-人参皂苷Rh2胶囊能显著改善第14天FACIT-F量表中的情绪维度、功能维度和附加维度的评分(P<0.05)，改善第28天FACIT-F量表中的情绪维度的评分(P<0.05)，结果见表9。13表9.两组用药后FACIT-F各维度评分变化比较组别指标第14天P值第28天P值缓解无变化加重缓解无变化加重干预组身体维度53120.899853120.7871家庭维度580.67136680.4929情绪维度11630.017711450.0427功能维度9380.04817490.1278附加关注13250.00279290.0827安慰剂组身体维度259—169一家庭维度295—286一情绪维度367-286一功能维度1510一1510一附加关注169一1510一4.3次要评价指标4.3.1中医症状改善情况20(S)-人参皂苷Rh2胶囊对中医症状神疲乏力、纳差有改善的趋势，结果见表IO。_表IO两组用药对中医症状改善的比较_干预组安慰剂组，，缓解，，加重g，缓解，，加重P{月ij化刖it4.3.2治疗满意度结果20(S)-人参皂苷Rh2胶囊对治疗满意度明显好于对照组，结果见表11。613212363513110253503'0.2。30.09110.0820.5784729297K8士曰力短懒劳气差汗气疲辄纳自少神动表11两组用药对治疗满意度的比较满意度干预组(人数，n)对照组(人数，n)不满l(5%)5(30%)一般11(55%)10(65%)好6(30%)1(5%)很好2(10%)0(0%)4.3.3KPS评分变化20(S)-人参皂苷Rh2胶囊KPS评分明显好于对照组(P〈0.05)，结果见表12。表12两组KPS评分比较组别例数KPS评分P值改善稳定下降干扰组2081110.0277对照组162104一4.4不良反应评价本次试验未观察到明显不良反应。5结论采用单盲、随机对照研究，评价受试药对肿瘤患者癌因性疲劳及改善生活质量的安全性和有效性。结果显示，20(S)-人参皂苷Rh2可以降低BFI评分，提高FACTIT-F评分和KPS评分，同时减轻患者神疲乏力、纳差等中医症状，从而改善癌症患者疲劳状态，提高生活质量。表明20(S)-人参皂苷Rh2在治疗肿瘤患者疲劳方面有较好疗效。从以上研究结果显示(1)药理、毒理试验结果表明，本发明的20(S)-人参皂苷Rh2安全性高，有良好的抗疲劳的作用，其作用与其增强机体耐缺氧和免疫作用有关。(2)临床试验结果表明，本发明的20(S)-人参皂苷Rh2配制成的胶囊剂，对肿瘤患者的疲劳症状有很好的改善作用。本发明用20(S)-人参皂苷Rh2治疗疲劳、尤其是癌因性疲劳，其半合成工艺稳定、制备简单，并可制成口服剂剂型、注射剂型、片剂等，使用方便，注射用能作肌肉注射或静脉注射。本发明的以20(S)-人参皂苷Rh2制备的药物组合物，其临床用量以20(S)-人参皂苷Rh2计可以是52000mg，较优选的是20200mg，最优选的是50mg，每R分2次服用。具体实施方案下面将描述本发明的几个实施例，但本发明的内容完全不局限于此。实施例120(S)-人参皂苷Rh2普通胶囊剂的制备处方20(S)-人参皂苷Rh225mg乳糖170mg羧甲淀粉钠5mg5%聚维酮(K30)的70%乙醇溶液适量取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖，羧甲淀粉钠过80目筛混均，加入5%聚维酮1(30的70%乙醇溶液适量制软材，过40目筛制粒。506(TC烘箱鼓风干燥。干颗粒过40目筛整粒。按处方量灌装1号胶囊，每粒含20(S)-人参皂苷Rh225mg。实施例220(S)-人参皂苷Rh2普通胶囊剂的制备处方20(S)-人参皂苷Rh225mg微晶纤维素170mg交联聚维酮5mg5%聚维酮(K30)的70%乙醇溶液适量取20(S)-人参皂苷Rh2、微晶纤维素，交联聚维酮过80目筛混均，加入5%聚维酮K30的70%乙醇溶液适量制软材，过40目筛制粒。506(TC烘箱鼓风干燥。干颗粒过40目筛整粒。按处方量灌装l号胶囊，每粒含20(S)-人参皂苷Rh225mg。实施例320(S)-人参皂苷Rh2普通胶囊剂的制备处方20(S)-人参皂苷Rh225mg聚维酮(K30)175mg乙醇适量硬脂酸镁lmg取20(S)-人参皂苷Rh2、聚维酮加适量乙醇加热溶解，置旋转蒸发仪除去乙醇，冷却，粉碎，过40目筛，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。按处方量灌装1号会囊，每粒含20(S)-人参皂苷Rh225mg。实施例420(S)-人参皂苷Rh2普通片剂的制备处方.20(S)-人参皂苷Rh225mg乳糖140mg羧甲淀粉钠5mg5%聚维酮(K30)的70%乙醇溶液适量硬脂酸镁lmg取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖，羧甲淀粉钠过80目筛混均，加入5%聚维酮K30的70%乙醇溶液适量制软材，过20目筛制粒。50-60。C烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，每片含20(S)-人参皂苷Rh225mg。实施例520(S)-人参皂苷Rh2颗粒剂的制备处方20(S)-人参皂苷Rh2乳糖羧甲基纤维素钠甜菊苷5%聚维酮(K30)的70%乙醇溶液取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖、羧甲基纤维素钠，甜菊苷过80目筛混均，加入5%聚维酮K30的70%乙醇溶液适量制软材，过18目筛制粒。5060。C烘箱鼓风干燥。干颗粒过18目筛整粒，按处方量用铝塑复合膜袋包装，每袋含20(S)-人参皂苷Rh225mg。25mg775mg100mg100mg实施例620(S)-人参皂苷Rh2缓释胶囊剂的制备处方20(S)-人参皂苷Rh2乳糖羟丙甲纤维素K4M25mg7.5mg30mg3%羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量硬脂酸镁0.5mg取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖，羟丙甲纤维素K4M过80目筛混均，加入3%羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。5060'C烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。按处方量灌装l号胶囊，每粒含20(S)-人参皂苷Rh225mg。实施例720(S)-人参皂苷Rh2缓释片剂的制备处方20(S)-人参皂苷Rh225mg乳糖7.5mg羟丙甲纤维素K4M30mg3%羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量硬脂酸镁0.5mg取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖，羟丙甲纤维素K4M过80目筛混均，加入3%羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。506(TC烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，每片含20(S)-人参皂苷Rh225mg。上述实例还可选用其它辅料，稀释剂如乳糖，微晶纤维素，淀粉，糊精，甘露醇，蔗糖，葡萄糖，磷酸钙，聚乙二醇6000，聚维酮；崩解剂如低取代羟丙纤维素，羧甲淀粉钠,交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，甜味剂如甜菊苷，阿司帕坦，甜蜜素，乙酰磺氨酸钾;粘合剂如预胶化淀粉，羟丙甲纤维素，聚维酮，明胶，羧甲基纤维素钠；润滑剂如硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶，聚乙二醇6000;润湿剂如水，乙醇，含水乙醇；表面活性剂如:十二垸基硫酸钠，土温80;骨架材料如羟丙甲纤维素，乙基纤维素等。实施例820(S)-人参皂苷Rh2注射用浓溶液的制备处方20(S)-人参皂苷Rh210mg聚氧乙烯蓖麻油527mg无水乙醇396呢取20(S)-人参皂苷Rh2溶于无水乙醇，加入聚氧乙烯蓖麻油，混匀，经O.22um微孔滤膜过滤，分装封口，于10(TC流通蒸汽灭菌30分钟即得，每支含20(S)-人参皂苷Rh210mg。18注射用浓溶液的增溶剂还可选用如下辅料吐温80，泊洛萨姆188，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯醚蓖麻油等。本发明的药物组合物，最佳给药方式是口服，剂量为每日2次，每次25mg。权利要求1、化合物20(S)-人参皂苷Rh2在制备抗疲劳、尤其是癌因性疲劳药物中的应用。2、根据权力要求1所述的药物是20(S)-人参皂苷Rh2和药学上可接受的载体或辅料组成的制齐U。全文摘要本发明涉及化合物20(S)-人参皂苷Rh2，即20(S)-原人参二醇-3-O-β-D-葡萄吡喃糖苷在制药领域中的用途。该化合物能对抗荷瘤动物游泳致疲劳作用、增强荷瘤动物耐缺氧和免疫功能。安全性试验显示，该化合物安全性高，不影响动物中枢神经系统和心血管呼吸系统，无致突变作用。临床研究表明，该化合物能有效降低肿瘤患者的简明疲劳量表BFI评分，提高慢性疾病治疗功能性评估FACTIT-F评分，提高KPS评分，同时能够减轻中医症状，从而改善肿瘤患者的疲劳程度。表明该化合物在试验剂量下具有较高的安全性和良好的抗疲劳的作用，可用于疲劳，尤其是癌因性疲劳的治疗。文档编号A61K31/704GK101612159SQ20081004353公开日2009年12月30日申请日期2008年6月23日优先权日2008年6月23日发明者吴伟泳,惠永正,翎杨,王杰军申请人:上海药谷药业有限公司