专利名称：：化合物20(S)-人参皂苷Rh2在制备抗抑郁症药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及化学物质在医药领域中的用途。更具体的说是化合物20(S)-人参皂苷Rh2，即20(S)-原人参二醇-3-0-e-D-葡萄吡喃糖苷在制备抗抑郁症药物中的应用。
背景技术：
：化合物20(S)-人参皂苷Rh2，化学名是3-0-e-D-葡吡喃糖基-达玛烷-24-烯-36，120,20(3)-三醇，为白色粉末状，无臭。可溶于甲醇、乙醇，微溶于乙酸乙酯，几乎不溶于水，不溶于乙醚、氯仿。CAS号78214-33-2，其结构式为抑郁症是一种严重危害人类身心健康的常见病、多发病，具有高患病率、高复发率、高致残率和高致死率等特点。据世界卫生组织公布，全球将近四亿人患有抑郁症，预计到2020年抑郁症将成为世界第二大疾病。据专家统计，我国抑郁症患者占总人口的48。/。，由此每年造成直接、间接经济损失高达6000亿元人民币；因患抑郁症而导致自杀的人数为80万人，远远超过年交通事故死亡人数的15万人。目前治疗抑郁症的一线药物主要有TCAs(三环类抗抑郁药，如达体朗)，SSRIs(选择性5-HT再摄取抑制剂，如氟西汀)，SNRIs(NE及5-HT再摄取抑制剂，如文拉法辛)，NaSSAs(NE和特异性5-HT能抗抑郁剂，如米氮平)，但大多存在抗抑郁谱窄、副作用大，药价高和易复发等缺点。故开发高效低毒的抗抑郁药物，具有良好的经济效益和社会效益。人参自古是补虚调神之良药，《神农本草经》记载人参"主补五脏，安精神，定魂魄，止惊悸，除邪气，……开心益智"。20(S)-人参皂苷Rh2是鲜人参在加工成红参时，由某些二醇组皂苷受热降解后生成的一种珍贵的次生苷，在红参中的含量很低，但它是人参的有效活性成分之一，有广泛较强的药理活性。目前，20(S)-人参皂苷Rh2的抗抑郁作用未见报道。为了评价20(S)-人参皂苷Rh2的抗抑郁作用，研究以经典的抗抑郁试验(抗利血平眼睑下垂抑郁模型试验、抗利血平致运动不能抑郁模型试验、小鼠悬尾法获得性绝望抑郁模型试验、小鼠强迫游泳法获得性绝望抑郁模型试验、L-5-羟色氨酸所致小鼠震颤试验和加强左旋多巴行为效应的试验)模型来确证其有效性，以安全性试验(急性毒性、长期毒性、一般药理学、毒代动力学和致突变等)来评价其安全性。为解决其来源少，天然含量低，提取工艺复杂等问题，公司已经建立了其化学半合成的方法(中国专利号CN1587273A)，形成了价格低廉，反应温和，质量可控的生产流程，为20(S)-人参皂苷Rh2的实际应用提供了可行性。
发明内容化合物20(S)-人参皂苷Rh2在制备治疗抑郁症药物中的用途。本发明提供了一种治疗抑郁症的药物组合物，该药物组合物由20(S)-人参皂苷Rh2与药学上可接受的载体或辅料组成。为了更好地理解本发明，下面用20(S)_人参皂苷1^2的药理毒理试验及结果來说明其在制药领域的新用途。本发明的非临床安全性评价的研究结果如下1、小鼠口服急性毒性试验在最大给药浓度和最大给药容量条件，小鼠口服灌胃给予20(S)-人参皂苷Rh210g/kg,连续观察14天，动物未见死亡及异常毒性反应。表明20(S)-人参皂苷Rh2小鼠灌胃的最大耐受量为IOg/kg。2、Beagle犬口服急性毒性试验在最大给药浓度和最大给药容量条件，Beagle犬口服灌胃给药剂量为2g/kg，连续观察14天，动物未见死亡及异常毒性反应。表明，20(S)-人参皂苷Rh2Beagle犬灌胃的最大耐受量为2g/kg。二、一般药理学试验麻醉Beagle犬口服灌胃20(S)-人参皂苷Rh2(20mg/kg、40mg/kg和80mg/kg)后，Beagle犬的血压(收縮压、舒张压)、心率，P波、T波、R波和QRS间期、PR间期、Q-T间期、呼吸频率和呼吸幅度等指标均无明显影响。20(S)-人参阜苷Rh2a50mg/kg、300mg/kg和600mg/kg)对小鼠Irwin's行为试验评分及爬杆试验评分均无明显影响。表明，20(S)-人参皂苷Rh2在试验条件下不影响动物的中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统。三、长期毒性试验1、对大鼠灌胃给药的长期毒性试验20(S)-人参皂苷Rh2(100mg/kg、300rag/kg和600mg/kg)SD大鼠连续口服灌胃三个月后停药恢复四周长期毒性试验。结果显示①一般情况在给药和恢复期间，动物皮毛光滑，行为活动正常，体重增加，摄食饮水正常；②血液学和血液生化学指标在给药结束和恢复期后，动物血液学和血液生化学各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；③骨髓和尿常规指标在给药结束和恢复期后，动物骨髓和尿常规各指标未见明显异常；④组织病理学指标在给药结束和恢复期后，动物各脏器肉眼未见明显异常，脏器重量和脏器系数与对照组相比未见显著差异，各脏器病理未见明显异常改变。结果表明，20(S)-人参皂苷Rh2SD大鼠长期给药未见明显毒性反应。2、对Beagle犬灌胃给药的长期毒性试验20(S)-人参皂苷Rh2(40mg/kg、80mg/kg和160mg/kg)Beagle犬连续口服灌胃三个月后停药恢复四周长期毒性试验。结果显示①一般情况在给药和恢复期间，动物皮毛光滑，行为活动正常，体重增加，摄食、饮水和体温正常；②血液学和血液生化学指标在给药结束和恢复期后，动物血液学和血液生化学各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；③心电图指标在给药结束和恢复期后，动物心电图各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；④骨髓和眼科检查在给药结束和恢复期后，动物骨髓细胞和各分类细胞未见异常；眼科检查各组动物眼底血管纹路清晰无出血渗出，视乳头无水肿，动静脉管径比正常；⑤免疫学和尿粪检测指标在给药结束和恢复期后，动物免疫学和尿粪检测各指标均在正常范围内波动，未见明显异常；⑥组织病理学指标在给药结束和恢复期后，动物各脏器肉眼未见明显异常，脏器重量和脏器系数与对照组相比未见显著差异，各脏器病理未见明显异常改变。结果表明，20(S)-人参皂苷Rh2Beagle犬长期给药未见明显毒性反应。四、致突变试验Ames试验、哺乳动物培养细胞(CHL)染色体畸变试验和小鼠微核试验显示，20(S)-人参皂苷Rh2无致突变作用。'本发明的药效学研究结果如下一、抗利血平眼睑下垂抑郁模型试验动物昆明种小鼠，由成都百康医药工业药理毒理研究院小动物繁育室提供(动物生产许可证SCXK(川)2003-06)。样品20(S)-人参皂苷Rh2，纯度99.0%,由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号040701。试剂利血平注射液，规格lmg:lml，广东邦民制药厂有限公司产品，批号050411。对照药氟西汀，20mg/粒，美国礼来公司产品，批号A103400，并以NS配制成18mg/kg供实验动物灌胃用。方法取健康小鼠50只，随机分组给药，每天1次，连续10天。末次给药后60min，各组动物腹腔注射利血平注射剂2mg/kg。注射后60min和90min分别将小鼠置于支架观察2min。记录各组眼睑至少关闭一半以上的动物数，并进行Fisher精确检验分析各组间的差异。结果20(S)-人参皂苷Rh2组动物腹腔注射利血平后60min，眼睑至少关闭一半以上的动物数明显少于阴性对照组，尤其是20(S)-人参皂苷Rh2高、中剂量组与阴性对照组相比有显著性差异(代O.Ol)，结果见表1。表l20(S)-人参皂苷Rh2对小鼠利血平致眼睑下垂的影响(x±"n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注与阴性对照组比较*代0.05**代0.01二、抗利血平致运动不能抑郁模型试验动物昆明种小鼠，由成都百康医药工业药理毒理研究院小动物繁育室提供(动物生产许可证SCXK(川)2003-06)。样品20(S)-人参皂苷Rh2，纯度99.0%，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号040701。试剂利血平注射液，规格lmg:lml，广东邦民制药厂有限公司产品，批号050411。对照药氟西汀，20mg/粒，美国礼来公司产品，批号A103400,并以NS配制成18mg/kg供实验动物灌胃用。方法取健康小鼠50只，随机分组给药，每天1次，连续10天。末次给药后60min，各组动物腹腔注射利血平注射剂2mg/kg。注射后60rnin和90min将小鼠放于直径7.5cm的圆形滤纸中央。记录30秒内各组仍然呆在滤纸中的动物数，并进行Fisher精确检验分析各组间的差异。结果20(S)-人参皂苷Rh2组动物腹腔注射利血平后60min、90min，30秒内仍然待在滤纸中的动物个数明显少于阴性对照组，与阴性对照组相比有显著性差异(代0.05或代0.01),结果见表2。表220(S)-人参皂苷Rh2对小鼠利血平致运动不能的影响(；±^，n=10)剂量30秒内仍呆在滤纸中的动物数(只)组另U.......(mg/kg)60min90min阴性对照组—1010阳性对照组184承4承Rh2高剂量303承3氺Rh2中剂量152承氺3承Rh2低剂量7.5l承承2林注与阴性对照组比较*代0.05**代0.01三、小鼠悬尾法获得性绝望抑郁模型试验动物昆明种小鼠，山成都百康医药工业药理毒理研究院小动物繁育室提供(动物生产许可证SCXK(川)2003-06)。样品20(S)-人参皂苷Rh2，纯度99.0%,由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号040701。对照药氟西汀，20rag/粒，美国礼来公司产品，批号A103400，并以NS配制成18mg/kg供实验动物灌胃用。方法取健康小鼠50只，随机分组给药，每天1次，连续10天。末次给药后60min，将小鼠尾部距尖lcm处用胶布粘贴于直径lcm的PVC管上，勿使小鼠尾部扭曲折叠，然后架空PVC管，使小鼠呈倒悬状，头部距台面5cm，每两只小鼠间用隔板隔开，使其互不干扰。记录每只动物6min内的累计不动的时间(不动指标为动物除呼吸外所有肢体均不动)。结果20(S)-人参皂苷Rh2组动物悬尾6min内累计不动的时间明显低于阴性对照组，尤其是20(S)-人参皂苷Rh220、10mg/kg组与阴性对照组相比有极显著性差异(代O.Ol)，结果见表3。表320(S)-人参皂苷Rh2对小鼠悬尾试验的影响(x±s，n=10)组另IJ(mg/kg)6min内的累计不动的时间(秒)阴性对照组-90.70±38.05阳性对照组1852.90±27.21*Rh2高剂量3043.00±21.50**Rh2中剂量1545.70±28.28**Rh2低剂量7.562.10±42.03注与阴性对照组比较*代0.05**代0.01四、小鼠强迫游泳法获得性绝望抑郁模型试验动物昆明种小鼠，由成都百康医药工业药理毒理研究院小动物繁育室提供(动物生产许可证SCXK(川)2003-06)。样品20(S)-人参皂苷Rh2，纯度99.0%，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号040701。对照药氟西汀，20mg/粒，美国礼来公司产品，批号A腦OO，并以NS配制成18mg/kg供实验动物灌胃用。方法取健康小鼠50只，随机分组给药，每天1次，连续10天。末次给药后60min，将单只小鼠放入2500ml大烧杯中，水温25'C,水深10cm，烧杯壁高20cm，直径14cm,记录每只动物6min内的后4min内的累计不动的时间(不动指标为动物除呼吸外所有肢体均不动)。结果20(S)-人参皂苷Rh2组动物强迫游泳4min内动物累计不动的时间明显低于阴性对照组，结果见表4。表420(S)-人参皂苷Rh2对小鼠强迫游泳试验的影响(；±s，n=10)组另u剂量(mg/kg)4min内累计不动的时间(秒)阴性对照组—59.80±23.25阳性对照组1836.50±14.15*Rh2高剂量3026.50±25.02**Rh2中剂量1532.30±12.88*Rh2低剂量7.540.10±20.78注各给药组与阴性对照组比较*代0.05**代0.01五、L-5-羟色氨酸所致小鼠震颤试验动物昆明种小鼠，由成都百康医药工业药理毒理研究院小动物繁宵室提供(动物生产许可证SCXK(川)2003-06)。样品20(S)-人参皂苷Rh2,纯度99.0%，由上海药谷药业有限公司研制并提供,批号040701。试剂L-5-羟色氨酸，Sigma公司，Lot:112K1258。对照药氟西汀，20mg/粒，美国礼来公司产品，批号A103400，并以NS配制成18mg/kg供实验动物灌胃用。方法取健康小鼠50只，随机分组给药，每天1次，连续10天。未次给药后60min，各鼠腹腔注射5-羟色氨酸200mg/kg(不引起小鼠震颤的最高剂量)，随后将小鼠单个放在笼内(16X27cm)，记录20min内出现震颤的动物数。结果20(S)-人参皂苷Rh2组动物腹腔注射5-羟色氨酸致震颤动物数多于阴性对照组，结果见表5。表520(S)-人参皂苷Rh2对5-羟色氨酸致震颤的影响(x±s，n=10)组另lj(mg/kg)震颤动物数(只)阴性对照组—0阳性对照组1810Rh2高剂量302Rh2中剂量153Rh2低剂量7.55氺注各给药组与阴性对照组比较*代0.05**代0.01六、加强左旋多巴行为效应的试验动物昆明种小鼠，由成都百康医药工业药理毒理研究院小动物繁育室提供(动物生产许可证SCXK(川)2003-06)。样品20(S)-人参皂苷Rh2，纯度99.0%，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号040701。试剂左旋多巴，北京曙光药业有限责任公司产品，批号041120;对照药氟西汀，20呢/粒，美国礼来公司产品，批号A103400,并以NS配制成18mg/kg供实验动物灌胃用。方法取健康小鼠50只，随机分组给药，每天1次，连续10天。末次给药后60min，各鼠腹腔注射左旋多巴200mg/kg(不引起小鼠奔跑的最高剂量)，随后将小鼠单个放在笼内，记录30min内出现奔跑的动物数。结果20(S)-人参皂苷Rh2组动物腹腔注射左旋多巴30rnin内出现奔跑的动物数多于阴性对照组，尤其20(S)-人参皂苷Rh215mg/kg组与阴性对照组相比有显著性差异(P〈0.05)，结果见表6。表620(S)-人参皂苷Rh2对左旋多巴行为效应的影响(x±s，n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注各给药组与阴性对照组比较*代0.05林代O.01七、对小鼠自发活动的影响动物昆明种小鼠，由成都百康医药工业药理毒理研究院小动物繁育室提供(动物生产许可证SCXK(川)2003-06)。样品20(S)-人参皂苷Rh2，纯度99.0%，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号040701。对照药舒乐安定片，规格lmg/片，常州四药制药有限公司产品，批号040814。方法取健康小鼠50只，试验前禁食不禁水12小时，试验安排于夜间进行，实验室温度控制在2426°C。随机分组给药，给药一次，给药后0.5h、lh和2h,分别将小鼠放入ZZ-6小鼠自主活动测定仪中适应lmin后，测定其3min内的自发活动次数。结果20(S)-人参皂苷Rh2对小鼠的自发活动无影响，结果见表7。表720(S)-人参皂苷Rh2对小鼠自发活动的影响(x±"n=10)齐IJ量3min内自发活动次数组另IJ(mg/kg)0.5hlh2h阴性对照组—106.10±19.9590.70±22.5877.90±22.85阳性对照组0.6102.80±32.6267.30±25.51*52.90±20.38*Rh2高剂量30105.70±42.7291.70±34.2875.70±36.98Rh2中剂量15104.40±40.7782.10±35.0674.70±23.34Rh2低剂量7.5106.90±26.7390.80±32.4174.40±32.19注各给药组与阴性对照组比较*代0.05林代O.Ol八、对大鼠脑突触体摄取5-HT、NA和DA的抑制作用动物Wistar大白鼠，200-220g，由中科院上海实验动物中心提供(动物生产许可证SCXK(沪)2002-0010)。样品20(S)-人参皂苷Rh2，纯度99.0%，由上海药谷药业有限公司研制并提供，批号040701。试剂盐酸氟西汀，白色粉剂，上海医药工业研究院化学部提供；地西帕明，Sigma公司；6-羟多巴胺，Sigma公司；3H-5-HT，Amersham公司；3H-5-NA，Amersham公司；3H-5-DA,Amersham公司；Tris，Sigma公司；Pargyline，Sigma公司；总蛋白测定试剂盒购于上海生物制品研究所。方法1、脑突触体的制备1.15-HT和NA能脑突触体的制备参考WhittakeretBarker制备脑突触体。大鼠断头后迅速取出大脑，置于预冷(4°C)的生理盐水中，去除软脑膜及血管组织。取3g大脑皮层，放入到30ml0.32M的冷蔗糖溶液中。用超声波细胞粉碎器匀浆(保持低温)，4。C平衡离心G500g,10min)，随后取上清液离心(20000g)30min。弃取上清液，留用沉淀，即突触小体的粗提物。此沉淀部分再用0.32M的冷庶糖溶液悬浮后小心铺在已由管底依次铺上1.2M和0.8M(各10ml)的冷蔗糖梯度溶液上，4'C平衡离心(38000g)60min。用穿剌针小心收集0.81.2M蔗糖界面处的悬浮带，置于lOmlO.32M的冷蔗糖溶液中混匀，4'C平衡离心(20000g)30min，沉淀物即为精制的脑突触体。将沉淀物悬浮于少量Tris-Krebs缓冲液(Tris:15mM;NaCl:94.7mM;KC1:4.7mM;CaCl"0.5nM;MgS04:2.4mM;NaH2P0:1.2mM;Glucose:10.6mM;Ascorbic:0.57mM;Pargyline:0.OlmM)中，用总蛋白测定试剂盒测定悬液中的蛋白含量。1.2DA能脑突触体的制备大鼠断头后迅速取出大脑，置于预冷(4°C)的生理盐水中，去除软脑膜及血管组织。取2g大脑去皮层后的剩余脑组织，放入到20ml0.32M的冷蔗糖溶液中。用超声波细胞粉碎器匀浆(保持低温)，4t:平衡离心G500g，10min)，随后取上清液离心(20000g)30min。弃取上清液，留用沉淀，即突触小体的粗提物。将沉淀物悬浮于少量Tris-Krebs缓冲液中，用总蛋白测定试剂盒测定悬液中的蛋白含量。2、单胺的再摄取参考Giustietal，Driessenetal，《现代医学实验方法》及《现代药理实验方法学》的方法，经适当改动。试管中先加入1.0mlTris-Krebs缓冲液(预先通氧15min),随后加入20^1突触小体悬液，然后加入待测药物1(H4(均于4'C环境中操作)，混合均匀，37"C水浴中温浴5min。于4。C环境中加入l(M底物(:'H-5HT、或:'H-NA、或:1H-DA;终反应浓度300nM)，混匀，37'C水浴中温浴5min。随后每管加入3ml予冷的Tris-Krebs缓冲液终止反应，并迅速用多头细胞收集器通过玻璃纤维滤膜抽滤，再用同体积的相同溶液冲洗试管和滤器。取下滤膜，607(TC烘千，将滤膜放入闪烁瓶内，加入甲苯闪烁液，于e-液闪计数器计数。突触体的净摄取量37。C的cpm值(主动再摄取)减去0'C的cpm值(非特异性聚集)。测定在0.lmM的终浓度下对5-HT、NA、DA的再摄取抑制强度，并测定对5-HT、NA和DA抑制再摄取IC5。结果20(S)-人参皂苷Rh2对大鼠脑突触体摄取NA和DA有抑制作用，而不影响5-HT的摄取，对NA、DA和5-HT抑制再摄取IQ。分别为21.45nM、3287.lnM和111403.5nM。结果见表8。表8Rh2对大鼠脑突触体摄取5-HT、NA和DA的抑制作用检测抑制率％IC50(nM)项目—"'6二运多色胺'EM汀Rh2Rh2.—11TT^21.45DA-100-843287.15-HT--10071111403.5结论20(S)-人参皂苷Rh2在试验剂量下能有效对抗利血平致眼睑下垂或运动不能、对抗L-5-HT致小鼠震颤、对抗小鼠悬尾或强迫游泳法获得性绝望抑郁及加强左旋多巴行为效应、对中枢无兴奋或抑制作用；系统安全性试验显示本品安全性较高，不影响精神神经系统和心血管呼吸系统，无致突变作用。表明20(S)-人参皂苷Rh2在试验剂量下具有较高的安全性和良好的抗忧郁作用，其作用机制可能与阻断NA、DA递质的再摄取，从而增加突触间隙这两种递质的浓度有关。本发明用20(S)-人参皂苷Rh2治疗抑郁症，其半合成工艺稳定、制备简单，并可制成口服剂剂型、注射剂型、片剂等，使用方便，注射用能作肌肉注射或静脉注射。本发明的以20(S)-人参皂苷^2制备的药物组合物，其临床用量以20(S)-人参皂苷Rh2计可以是52000mg，较优选的是20200mg，最优选的是50mg，每闩分2次服用。具体实施方案'下面将描述本发明的几个实施例，但本发明的内容完全不局限于此。实施例120(S)-人参皂苷Rh2普通胶囊剂的制备处方20(S)-人参皂苷Rh225mg乳糖170mg羧甲淀粉钠5mg5%聚维酮(K30)的70%乙醇溶液适量取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖，羧甲淀粉钠过80目筛混均，加入5%聚维酮K30的70%乙醇溶液适量制软材，过40目筛制粒。506(TC烘箱鼓风干燥。干颗粒过40目筛整粒。按处方量灌装l号胶囊，每粒含20(S)-人参皂苷Rh225mg。实施例220(S)-人参皂苷Rh2普通胶囊剂的制备处方20(S)-人参皂苷Rh225mg微晶纤维素170mg交联聚维酮5mg5%聚维酮(K30)的70%乙醇溶液适量取20(S)-人参皂苷Rh2、微晶纤维素，交联聚维酮过80目筛混均，加入5%聚维酮K30的70%乙醇溶液适量制软材，过40目筛制粒506(TC烘箱鼓风干燥。干颗粒过40目筛整粒。按处方量灌装l号胶囊，每粒含20(S)-人参皂苷Rh225mg。实施例320(S)-人参皂苷Rh2普通胶囊剂的制备处方20(S)-人参皂苷Rh225mg聚维酮(K30)175mg乙醇适量硬脂酸镁lmg取20(S)-人参皂苷Rh2、聚维酮加适量乙醇加热溶解，置旋转蒸发仪除去乙醇，冷却，粉碎，过40目筛，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。按处方量灌装1号胶囊，每粒含20(S)-人参皂苷Rh225mg。实施例420(S)-人参皂苷Rh2普通片剂的制备处方20(S)-人参皂苷Rh225mg乳糖140mg羧甲淀粉钠5mg5%聚维酮(K30)的70%乙醇溶液适量硬脂酸镁lmg取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖，羧甲淀粉钠过80目筛混均，加入5%聚维酮K30的70免乙醇溶液适量制软材，过20目筛制粒。5060。C烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，每片含20(S)-人参皂苷Rh225mg。实施例520(S)-人参皂苷Rh2颗粒剂的制备处方20(S)-人参皂苷Rh225mg乳糖775mg羧甲基纤维素钠100mg甜菊苷100mg5%聚维酮(K30)的70%乙醇溶液适量取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖、羧甲基纤维素钠，甜菊苷过80目筛混均，加入5%聚维15酮K30的70%乙醇溶液适量制软材，过18目筛制粒。506(TC烘箱鼓风干燥。干颗粒过18目筛整粒，按处方量用铝塑复合膜袋包装，每袋含20(S)-人参皂苷Rh225mg。实施例620(S)-人参皂苷Rh2缓释胶囊剂的制备处方20(S)-人参皂苷Rh225mg乳糖7.5mg羟丙甲纤维素K4M30mg'3%羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量硬脂酸镁0.5mg取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖，羟丙甲纤维素K4M过80目筛混均，加入3%羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。506(TC烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。按处方量灌装1号胶囊，每粒含20(S)-人参皂苷Rh225mg。实施例720(S)-人参皂苷Rh2缓释片剂的制备处方20(S)-人参皂苷Rh225mg乳糖7.5mg羟丙甲纤维素K4M30mg3%羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量硬脂酸镁0.5mg取20(S)-人参皂苷Rh2、乳糖，羟丙甲纤维素K4M过80目筛混均，加入3%羟丙甲纤维素(E5)水溶液适量制软材，过20目筛制粒。506(TC烘箱鼓风干燥。干颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，每片含20(S)-人参皂苷Rh225mg。上述实例还可选用其它辅料，稀释剂如乳糖，微晶纤维素，淀粉，糊精，甘露醇，蔗糖，葡萄糖，磷酸钙，聚乙二醇6000，聚维酮；崩解剂如低取代羟丙纤维素，羧甲淀粉钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，甜味剂如甜菊苷，阿司帕坦，甜蜜素，乙酰磺氨酸钾；粘合剂如预胶化淀粉，羟丙甲纤维素，聚维酮，明胶，羧甲基纤维素钠；润滑剂如硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶，聚乙二醇6000;润湿剂如水，乙醇，含水乙醇；表面活性剂如十二烷基硫酸钠，土温80;骨架材料如羟丙甲纤维素，乙基纤维素等。实施例820(S)-人参皂苷Rh2注射用浓溶液的制备处方20(S)-人参皂苷Rh210mg聚氧乙烯蓖麻油527mg无水乙醇396mg取20(S)-人参皂苷Rh2溶于无水乙醇，加入聚氧乙烯蓖麻油，混匀，经0.22um微孔滤膜过滤，分装封口，于10(TC流通蒸汽灭菌30分钟即得，每支含20(S)-人参皂苷Rh210mg。注射用浓溶液的增溶剂还可选用如下辅料吐温80，泊洛萨姆188，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯醚蓖麻油等。权利要求1、化合物20(S)-人参皂苷Rh2在制备抗抑郁症药物中的应用。2、根据权力要求1所述的药物是20(S)-人参皂苷Rh2和药学上可接受的载体或辅料组成的制齐U。全文摘要本发明涉及化合物20(S)-人参皂苷Rh2，即3-O-β-D-葡吡喃糖基-达玛烷-24-烯-3β，12β，20(S)-三醇在制药领域中的用途。该化合物在试验剂量下能有效对抗利血平致眼睑下垂或运动不能、对抗L-5-HT致小鼠震颤、对抗小鼠悬尾或强迫游泳法获得性绝望抑郁及加强左旋多巴行为效应，对中枢无兴奋或抑制作用；安全性研究显示该化合物安全性较高，不影响中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统，无致突变作用。表明该化合物在试验剂量下具有较高的安全性和良好的抗忧郁作用，其作用机制可能与阻断NA、DA递质的再摄取，从而增加突触间隙这两种递质的浓度有关，可用于抑郁症的治疗。文档编号A61K31/7028GK101612160SQ20081004353公开日2009年12月30日申请日期2008年6月23日优先权日2008年6月23日发明者吴伟泳,周小龙,惠永正,翎杨申请人:上海药谷药业有限公司