制备包含金属氧化物涂层的颗粒的方法和具有金属氧化物涂层的颗粒的制作方法

专利名称：：制备包含金属氧化物涂层的颗粒的方法和具有金属氧化物涂层的颗粒的制作方法
技术领域：
：本发明一般涉及用于制备包含金属氧化物涂层的颗粒的方法，还涉及包含具有金属氧化物涂层的颗粒的组合物。
背景技术：
：已经使用各种方法将金属氧化物用作封装材料和诸如化妆品、生物材料、光学器件、激光、荧光等各种应用的基质。由杂化无机-有机结构组成的、具有可由组成控制的体相性质和表面性质的壳在Hall，Simon，R.等的"CocondensationofOrganosilicaHybridShellsonNanoparticle，Templates:ADirectSyntheticRoutetoFunctionalizedCore—ShellColloids,Langmuir，i^:1454-1456，2000"中已有描述。Matijevi等在"JournalofColloidandInterfaceScience,第221巻，第1期，2000年1月1日，第133-136页"中报道了通过改良的St6ber法在银颗粒芯上形成二氧化硅壳。他们还在"ColloidsandSurfacesA:PhysicochemicalandEngineeringAspects,第81巻，1993年12月13日，第153-159页"中报道了通过丁氧基钛(IV)的水解形成涂布有无定形二氧化钛的碱式碳酸铜(II)球形颗粒。在该报道中作者展示了壳的厚度是如何通过改变实验条件而变化的。通过用二氧化钛涂布单分散性的二氧化硅颗粒制备了白色颜料(增白剂)。评估了该粉末随颗粒直径、二氧化钛壳的厚度和煅烧温度而改变的遮盖力(Matijevi等，JournalofColloidandlnterfaceScience,第156巻，第1期，1993年3月1日，第56-65页)。如VanBruggen，M.P.B.在"PreparationandPropertiesofColloidalCore-ShellRodswithAdjustableAspectRatios,Langmuir，14:2245-2255，1998"中所述，已将胶体勃姆石(A100H)棒用作芯来制备具有二氧化硅壳的棒状物。Makarova，OlgaV.等在"AdsorptionandEncapsulationofFluorescentProbesinNanoparticles，T.Phys.Chem.B,103:9080-9084,1999"中报道了将荧光分子包封在二氧化硅"纟内米气泡(nanobubble)，，中的方法。B卿on，Philippe(B卿on，Philippe,Surfacetreatmentofpigments.Treatmentwithinorganicmaterials,ProgressinOrganicCoatings29:39-43，1996)报道了用无机材料处理颜料的新方法。Mikrajuddin等(Mikrajuddin等，Stabl印hotoluminescenceofzincoxidequantumdotsinsilicariMioparticlesmatrixpreparedbythecombinedsol-gelaridspraydryingmethod,JournalofA卯liedPhysics，巡11，2001)报道了相对于Zn0胶体具有改善的光致发光稳定性的Zn0/Si02纳米复合物。Villalobos，Guillermo，R.等在"ProtectiveSilicaCoatingsonZinc-Sulfide-BasedPhosphorParticles,J.Am.Ceram.Soc.，巡(8):2128-2130，2002"中描述了采用喷雾干燥法将15nm厚的Si02连续涂层施加在ZnS:Ag磷光体颗粒上。Iskandar等已报道了通过气溶胶喷雾法制备微胶囊化粉末的方法。所述粉末是通过将两种类型的溶胶或溶胶混合物前体水溶液混合而制得的(Iskandar,Ferry等，Preparationofmicroencapsulatedpowdersbyanaerosolspraymethodandtheiropticalproperties,AdvancedPowderTechnol.14(3):349-367,2003)。Iskandar等(Controlofthemorphologyofnanostructuredparticlespreparedbythespraydryingofananoparticlesol.JColloidInterfaceSci.，265(2):296-303，2003)另夕卜还描述了对由二氧化硅纳米颗粒溶胶的喷雾干燥制得的颗粒形态产生影响的参数。采用逐层(layerbylayer)技术涂布二氧化硅的方法已在以下文献中有所描述Dun，Huijuan等的"Layer_by_LayerSelf-AssemblyofMultilayerZirconiaNanoparticlesonSilicaSpheresforHPLXPackings,Anal，Chem.，76:5016-5023，2004，，；Yuan，Junjie等的"OrganicPigmentParticlesCoatedwithColloidalNano-SilicaParticlesviaLayer_by_LayerAssembly,Chem.Mater.，jj_(4):3587-3594，2005，，；禾卩Chung，Chau_Chyun等的"AqueousSynthesisofY202S:Eu/SilicaCore-ShellParticles,J.Am.Ceram.Soc.，巡(5):1341-1344，2005"。在Jean，Jau-Ho等的"Y202S:EuRedPhosphorPowdersCoatedwithSilica，J.Am.Ceram.Soc.，^(8):1928-1934，2000"中描述了采用溶胶-凝胶法和异相凝聚技术的涂布有二氧化硅的Y202:Eu红色磷光体粉末。Wilhelm，P.等(Wilhelm，P.等，On-linetrackingofthecoatingofnanoscaledsilicawithtitaniananoparticlesviazeta_potentialmeasurements,JournalofColloidandInterfaceScience,293:88—92，2006)手艮道了通过异相凝聚而直接涂布有二氧化钛纳米颗粒的纳米尺寸的球形颗粒。在Merikhi，J.等的"AdhesionofColloidalSi02ParticlesonZnS-TypePhosphorSurfaces,JournalofColloidandInterfaceScience,228:121-126，2000"中已研究了胶体二氧化硅颗粒与ZnS型磷光体表面的相互作用。在Wang，Hongzhi等的"EffectofPolyelectrolyteDispersantsonthePr印arationofSilica—CoatedZincOxideParticlesinAqueousMedia,J.Am.Ceram.Soc.，^(8):1937-1940，2002";美国专利第2，885，366号；美国专利第3，826，670号中已描述了利用硅酸钠得到颗粒上的Si02涂层。在IlerRalphK.的"TheChemistryofSilica,Wiley-Interscienc印ublication，1979，第510-533页"中描述了二氧化硅凝胶的来源和控制凝胶特性的因素。美国专利第6，303，290号描述了将生物材料封装在通过水性胶体的溶胶_凝胶法制得的多孔玻璃状基质中的方法。该方法包括通过控制凝胶特性来将生物材料俘获在二氧化硅笼状物中。JP02-002867和JP02-251240公开了主要由二氧化硅制成的球形颗粒，所述颗粒通过二氧化硅和诸如二苯甲酮衍生物或二苯甲酰甲烷衍生物等紫外线滤光剂的共沉淀在油包水乳液中制备。美国专利第6875264号公开了一种多层效果颜料，所述多层效果颜料包括透明底物、底物上的高折射率材料层以及在第一层上交替存在的低折射率材料层和高折射率材料层。所述高折射率材料可以是二氧化钛，而所述低折射率材料可以是二氧化硅。美国专利第6090399号公开了一种控释组合物，所述组合物包含混合在具有多孔基质的金属氧化物玻璃内的一种或多种生物活性化合物。美国专利第7，001，592号和美国专利第7，037，513号公开了一种局部施用的组合物(例如洗浴用品)，其中该添加剂含有以溶胶_凝胶封装的活性剂，所述活性剂可以是防晒剂或非防晒剂。美国专利第7，052，913号公开了一种用于封装反应中心的生物相容性基质(如溶胶_凝胶)，可将该反应中心施用于对象从而将前药转化为生物活性剂。美国专利第6，303，149号、第6，238，650号、第6，468，509号、第6，436，375号、US2005037087、US2002064541和国际公开W000/09652、W000/72806、W001/80823、W003/03497、W003/039510、W000/71084、W005/009604和W004/81222公开了溶胶-凝胶微胶囊及其制备方法。欧洲专利EP0934773和美国专利第6，337，089号教导了包含芯材和由有机聚硅氧烷制成的胶囊壁的微胶囊及其制造方法。欧洲专利EP0941761和美国专利第6，251，313号也教导了具有有机聚硅氧烷壳壁的微胶囊的制备方法。美国专利第4，931，362号描述了形成微胶囊或微基质体的方法，所述微胶囊或微基质体在内部具有包含与水不互溶的活性成分的与水不互溶的液相。在GB2416524、US6855335、W003/066209中也公开了由溶胶_凝胶法制备的微胶囊。可用来保护敏感成分的另一种方法是掺杂在溶胶_凝胶基质内。在该方法中，制备块状物、颗粒或其他形式(如薄膜)，并将活性成分固定在溶胶-凝胶基质的孔隙内。所述溶胶_凝胶基质掺杂有少量的活性成分。在W098/31333、美国专利第6，495，352号和美国专利第5292801号中使用了该方法。因此，普遍认为需要且非常有利的是，有一种以金属氧化物涂布固体水不溶性颗粒物质的新方法，该方法能使金属氧化物层在所述固体水不溶性颗粒物质上生长到期望厚度并且具有可以控制和调节所述金属氧化物层的厚度的优点。另外还需要特别是用于皮肤病学或农业的组合物，所述组合物的特征在于能将活性剂与周围环境隔离(通过减少其透过金属氧化物涂层的浸滤)，由此降低与活性剂有关的副作用和毒性，但仍能有效控制所述活性剂向治疗部位的释放。
发明内容本发明基于在固体水不溶性颗粒物质上获得厚而致密的金属氧化物涂层的方法的发现。通过该新方法形成金属氧化物层的过程是不可逆的，即该金属氧化物层在水中分散时不会消蚀或崩解。所述新方法还使得能够获得更致密层并且能精细调节金属氧化层的宽度，因而使得可以更好地控制在应用于表面时(如皮肤或粘膜，或者有害生物侵袭的表面)活性成分从微颗粒中的释放。所述新方法包括在水性介质中用离子添加剂(例如，第一阳离子添加剂)处理固体水不溶性颗粒物质以便获得在其表面带正电荷的所述颗粒物质的分散体；通过沉淀金属氧化物盐来涂布所述颗粒物质；和老化所述涂层。将涂布步骤再重复至少4次，优选再重复4次约1000次，更优选4次约300次，再更优选4次约100次。老化步骤在所述方法的最后进行。最优选的是，在重复的涂布步骤(即再重复至少4次的涂布步骤)之间不进行老化，而仅在所述方法的最后进行老化。所述方法包括将在下文中详细说明的额外步骤，如用表面粘合第二阳离子添加剂处理如此形成的涂层以便在该涂层上获得正电荷，其目的是修饰金属氧化物层的表面电荷以使其对于进一步以与上述方法相似的方法通过其他金属氧化物层的涂布有反应性。作为另一种选择，或对所述阳离子添加剂的补充，可以使用非离子表面粘合添加剂(例如，非离子聚合物)。在不受理论约束的情况下，这些非离子添加剂可以充当粘合材料从而使得另外的金属氧化物层能沉淀在已涂布的金属氧化物层上。所述方法还可以包括例如通过如过滤、离心或倾析等来将经涂布的颗粒物质分离的步骤；且必要时包括将所获的经涂布的颗粒物质洗涤并重新分散到水性介质中的步骤。新的制备方法使得能在颗粒物质上形成和生长一层或多层厚金属氧化物涂层，并且能够精细地控制所获涂层的宽度。对于活性成分应与其周围环境隔离且能够透过金属氧化物层而逐渐被释放的某些应用，这特别有利。示例性应用是皮肤病或化妆品应用，以及在家用杀虫剂、园艺用杀虫剂或农用杀虫剂方面的应用。这种新方法使得能够精细调节和控制金属氧化物层的厚度。优选的是涂层可达到与未经涂布的活性剂组合物相比基本上相同或更大的活性剂的治疗效果和减小的副作用。根据本发明的一个方面，本发明提供了用金属氧化物涂布固体水不溶性颗粒物质的方法，所述方法包括(a)将固体水不溶性颗粒物质与离子添加剂和水性介质接触以便获得在其表面带正电荷的所述颗粒物质的分散体；(b)对所述颗粒物质进行涂布工序从而获得涂布有金属氧化物涂层的颗粒物质，所述涂布工序包括使金属氧化物盐在所述颗粒物质表面上沉淀以在其上形成金属氧化物层；(c)将步骤(b)再重复至少4次；禾口(d)使所述涂层老化。根据本发明的另一个方面，本发明提供了通过如本发明所述的方法获得的经涂布的颗粒物质。根据本发明的再一个方面，本发明提供了用于治疗对象的表面状况的方法，所述方法包括在表面上局部施用包含如本发明所述的经涂布的颗粒物质的组合物，所述颗粒物质是局部皮肤病用活性剂。根据本发明的另一个方面，本发明提供了如本发明所述的经涂布的颗粒物质在皮肤或粘膜上的局部施用中的应用，所述颗粒物质是局部皮肤病用活性剂。根据本发明的再一个方面，本发明提供了用于预防、减少或消灭区域内的有害生物的方法，所述方法包括对所述有害生物的区域施以杀虫有效量的杀虫组合物，所述杀虫组合物包含如本发明所述的经涂布的颗粒物质，所述颗粒物质是杀虫剂。本发明还提供了包含涂布有金属氧化物层的颗粒物质的颗粒，其中(i)所述金属氧化物层的宽度是O.l微米10微米；和(ii)所述颗粒的特征在于使用桨法，在溶出测试仪中，采用能溶解所述颗粒物质的介质(通常是如乙腈、十四烷酸异丙酯、乙醇或甲醇等有机类溶剂)，且溶解量为所述颗粒物质的浓度低于该颗粒物质的溶解度，在此条件下进行测试时，与粒径与所述颗粒中的颗粒物质基本上相同的游离形式的颗粒物质的溶解相比，从所述颗粒中释放50重量％的所述颗粒物质所用的时间至少高两倍，优选为高三倍，更优选为高五倍，且最优选为高十倍。9本发明还提供了包含由固体水不溶性颗粒物质组成的芯的颗粒；所述芯涂布有金属氧化物层；其中，所述金属氧化物层基本上不处于无定形形式和/或晶体形式。术语"所述金属氧化物层基本上不处于无定形形式和/或晶体形式"意在表示不能通过如X射线衍射等方法检测到无定形金属氧化物(在该金属氧化物为纯净形式的情况下为无定形)或晶体金属氧化物(在该金属氧化物为纯净形式的情况下，该金属氧化物含有晶体材料，或为纯净的晶体)的明显区域。非无定形和/或非晶体金属氧化物层是指金属氧化物与粘合添加剂共同构造的复合物。这些粘合添加剂可以是例如中断连续的金属氧化物区域的形成从而导致非无定形和非晶体金属氧化物形式的聚合物。非无定形和非晶体金属氧化物形式的特征是没有纯净形式的金属氧化物所特有的任何X射线衍射峰。例如，如果纯净形式的金属氧化物是无定形的，则可以检测到一个或多个特征性X射线衍射峰。这种情况可能正如带有纯金属氧化物涂层的颗粒的情况。在根据本发明该方面的颗粒的情况中，无定形形式特有的特征性X射线衍射峰缺失、偏移或变平。一个实例是具有二氧化硅类涂层的颗粒，该颗粒与具有无定形二氧化硅涂层的颗粒相比会具有不同的峰——即缺失、偏移或变平。在其纯净形式含有晶体区域或是纯净的晶体的金属氧化物的情况中，在复合物涂层的情况中，晶体形式特有的峰缺失、偏移或变平。因此，X射线衍射可以起到将本发明该方面的颗粒与其它颗粒区分开的作用。图1显示了样品SGT025的BP0释放速率，所述样品SGT025根据实施例1的涂布工序采用步骤2b:涂布选项#2来制备。重复涂布次数为20、30、40。在25t:进行96小时的老化。将释放速率与游离BPO进行比较。图2显示了样品SGT010的BPO释放速率，所述样品SGT010根据实施例1的涂布工序采用步骤2a:涂布选项ftl来制备。重复涂布次数为20、35。在25。C进行72小时的老化。将释放速率与游离BPO进行比较。具体实施例方式本发明涉及用金属氧化物涂布固体水不溶性颗粒物质的方法，所述方法包括(a)将固体水不溶性颗粒物质与离子添加剂和水性介质接触以便获得在其表面带正电荷的所述颗粒物质的分散体；(b)对所述颗粒物质进行涂布工序从而获得涂布有金属氧化物涂层的颗粒物质，所述操作包括使金属氧化物盐在所述颗粒物质表面上沉淀以在其上形成金属氧化物层；(c)将步骤(b)再重复至少4次；禾口(d)使所述涂层老化。此处所用的术语"固体水不溶性颗粒物质"是指室温(20°C)时在水中溶解度小于1重量％、通常小于0.5重量％且有时小于0.1重量％的固体材料。所述"固体水不溶性颗粒物质"构成了由所述方法得到的颗粒的"芯"。固体水不溶性颗粒物质优选以能够悬浮在水中的细分态存在，例如其D9。(参见下述定义)优选在O.3微米50微米范围内的细分粉末形式。这样的颗粒物质在有或没有表面活性剂的协助下都易于通过搅拌而悬浮在水性体系中。所述"固体水不溶性颗粒物质"可由活性成分本身组成或可由活性成分和赋形剂(例如固体载体)组成。本发明中术语"固体水不溶性颗粒物质"和"颗粒物质"可互换使用。在本发明中，术语"层"、"涂层"和类似术语是指在颗粒或颗粒物质周围形成的金属氧化物层。所述层或涂层可能不总是完整的或均匀的，并且可能不一定达到对颗粒物质或颗粒表面的完全覆盖。可以理解，随着涂布过程的进行，在重复所述涂布步骤后可获得对所述颗粒物质更均匀的涂布和更完全的覆盖。此处在所述方法的步骤(a)中所用的术语"分散体"是指颗粒物质在水性介质中的固体分散体。所述方法的步骤(a)可以进而包括例如通过研磨或匀化而将颗粒物质的粒径减小至所需粒径。芯(即固体水不溶性颗粒物质)可以是任何形状，例如棒状、板状、椭圆形、立方体形或球形。将通过颗粒的D9。来表示颗粒的尺寸，D9。是指90%的颗粒具有等于或小于所述尺寸的尺寸(以体积计)。因而，例如，对于表述的直径为10微米("micron")的球形颗粒而言，这意味着颗粒的Dw为IO微米。可以通过激光衍射测量D,对于非球形的颗粒而言，D9。指多个颗粒的直径平均值。在芯是球形的情况下，直径(D9。)可在0.3微米90微米范围内，优选为0.3微米50微米，更优选为1微米50微米，甚至更优选为5微米30微米。术语"D9。可在0.3微米90微米范围内"是指90%体积的颗粒(在该情况下是颗粒的芯)可以小于或等于0.3微米90微米范围内的值。对大致呈立方体形状的芯或具有类似于立方体的形状的芯而言，边的平均尺寸可在0.3微米80微米范围内，优选为0.3微米40微米，更优选为0.8微米40微米，甚至更优选为4微米15微米。对棒状、椭圆体状和板状的芯而言，最大尺寸(最长轴的尺寸)通常在10微米100微米范围内，优选为15微米50微米；且最小尺寸通常在0.5微米20微米范围内，而更优选为2微米10微米。除非特别指出，此处所用的术语"颗粒"是指涂布有金属氧化物的颗粒物质。可以理解，由所述方法获得的某些颗粒有时会由固体水不溶性颗粒物质的两个以上的原始颗粒构成，因此有时会包含多个芯，这些芯通过金属氧化物区彼此隔开。芯可以是有机或无机材料。所述芯优选由除金属氧化物以外的材料组成。基于颗粒的总重量，固体水不溶性颗粒物质(芯材)的重量可在99重量％50重量％范围内，更优选在97重量％50重量％范围内。芯材可以是晶体形式、无定形形式或其组合。芯材可以是化妆品活性剂、药物活性剂或农用化学品活性剂。优选将上述方法的步骤(c)重复4次约1000次。这意味着优选将上述方法的步骤(b)重复4次约1000次。所述方法优选包括将步骤(c)重复4次约300次，且更优选为4次约100次。甚至更优选将上述方法的步骤(c)重复5次80次且最优选为5次50次。这意味着优选将步骤(b)如上对于步骤(c)所述来进行重复。术语"重复4次约1000次"是指可以将所述方法重复4次、5次、6次、7次、8次、9次等，直至并包括约1000次。根据本发明的一个优选实施方式，步骤(d)进而包括在老化后将经涂布的颗粒物质例如通过过滤、离心或倾析从分散用水性介质中分离，并在必要时进行清洗和将所得的经涂布的颗粒物质重新分散在水性介质中。在涂布过程期间，优选水性介质中至少50%的颗粒物质(活性剂)含量在涂布过程期间处在固态。根据本发明的一个优选实施方式，所述方法包括(a)将固体水不溶性颗粒物质与第一阳离子添加剂和水性介质接触以便获得在其表面带正电荷的所述颗粒物质的分散体；(b)对所述颗粒物质进行涂布工序，所述涂布工序包括使金属氧化物盐在所述颗粒物质表面上沉淀以在所述颗粒物质上形成金属氧化物涂层；(bl)在水性介质中，将经涂布的颗粒物质与表面粘合添加剂接触，所述表面粘合添加剂是(i)第二阳离子添加剂和/或(ii)非离子添加剂；(b2)对步骤(bl)中所获的颗粒物质进行如步骤(b)中的涂布工序；(c)将步骤(bl)和(b2)再重复至少3次；禾口(d)使所述金属氧化物涂层老化。所述方法优选包括将步骤(c)重复3次约1000次。所述方法优选包括将步骤(c)重复3次约300次，且更优选为3次约100次。如此处所用，术语"将步骤(c)重复3次约1000次"是指可以将所述方法重复3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次等直至并包括约1000次。这意味着优选将步骤(bl)和(b2)如上对于步骤(c)所述来进行重复。此外，根据本发明的一个优选实施方式，所述方法包括(a)将固体水不溶性颗粒物质与阴离子添加剂、第一阳离子添加剂和水性介质接触以便获得在其表面带正电荷的所述颗粒物质的分散体；(b)对所述颗粒物质进行涂布工序，所述涂布工序包括在使金属氧化物盐所述颗粒物质表面上沉淀以在所述颗粒物质上形成金属氧化物涂层；(bl)在水性介质中，将经涂布的颗粒物质与表面粘合添加剂接触，所述表面粘合添加剂是(i)第二阳离子添加剂和/或(ii)非离子添加剂；(b2)对步骤(bl)中所获的颗粒物质进行如步骤(b)中的涂布工序；(c)将步骤(bl)和(b2)再重复至少3次；禾口(d)使所述金属氧化物涂层老化。当在所述方法的步骤(a)中使用阴离子添加剂和第一阳离子添加剂时，优选将所述阴离子添加剂在所述第一阳离子添加剂之前添加。可以将步骤(c)重复3次约1000次。优选将步骤(c)重复3次约300次，且更优选为3次约100次。这意味着优选将步骤(bl)和(b2)如上对于步骤(c)所述来进行重复。所述方法的步骤(a)中所用的离子添加剂(如第一阳离子添加剂)具有双重效果如下所述在所述颗粒物质表面上形成正电荷，以及充当润湿剂，由此使所述颗粒物质分散为离散的芯颗粒，其中每个芯颗粒都独自悬浮在水性介质中。所述方法的步骤(a)可以例如通过以下方式进行(i)使所述颗粒物质与干燥离子添加剂接触，然后将两者悬浮在水性介质中，以便获得在其表面带正电荷的所述颗粒物质的分散体，或作为另一种选择，(ii)将所述固体水不溶性颗粒物质悬浮在包含离子添加剂的水性介质中，以便获得在其表面带正电荷的所述颗粒物质的分散体。根据所述方法的另一个优选实施方式，所述方法可以包括(a)使所述固体水不溶性颗粒物质与离子添加剂和水性介质接触，以便获得在其表面带正电荷的所述颗粒物质的分散体，所述离子添加剂选自(i)阴离子添加剂、(ii)第一阳离子添加剂及其组合；和如本文所述的(b)、(bl)、(b2)、(c)、(d)。所述分散体中的离子添加剂的浓度可以为约O.001重量％约30重量％，优选为约0.01重量％约10重量％且最优选为0.1重量％约5重量％。所述水分散体的固体含量可以为约O.1重量％约80重量％，优选为约1重量％约60重量％，最优选为约3重量％约50重量％。步骤(a)的目的是通过采用离子添加剂来改变所述颗粒物质的电荷从而使其对所述金属氧化物层的连接具有反应性。为了制备所述颗粒的芯材，应该以离子添加剂(例如阳离子添加剂)适当涂布所述颗粒物质，从而能将其连接到沉淀的金属氧化物盐。优选的是，所述离子添加剂选自阳离子添加剂、阴离子添加剂及其组合。所述阳离子添加剂可以为阳离子表面活性剂和/或阳离子聚合物。所述阴离子添加剂可以为阴离子表面活性剂和/或阴离子聚合物。例如通过将所述颗粒物质与阳离子表面活性剂和/或阳离子聚合物或者阴离子表面活性剂和阳离子添加剂(例如阳离子表面活性剂和/或阳离子聚合物)的溶液混合，使所述颗粒物质与离子添加剂接触。阳离子和阴离子表面活性剂可以特别有效地吸附到颗粒物质的表面上。所述离子添加剂也可以是与阳离子添加剂组合使用的阴离子聚合物。需要将所述阳离子表面活性剂和/或阳离子聚合物和进而在必要时将阴离子表面活性剂(或阴离子聚合物)以足够的量使用以便在所述颗粒物质表面提供正电荷。优选的是单层的离子添加剂，但涂层无须连续。有至少数点阳离子添加剂即足够。这些点就将充当用于连接金属氧化物层的锚。优选的是这些锚点在芯表面相当均匀地分布，从而随着金属氧化物层的累积，该金属氧化物层将桥连在所述芯上并与其牢固地连接。根据一个优选实施方式，所述第一阳离子添加剂和第二阳离子添加剂相同。根据另一个优选实施方式，第一阳离子添加剂和第二阳离子添加剂不同。更优选的是，第一离子添加剂是阴离子表面活性剂并且第二离子添加剂是阳离子聚合物。最优选的是，第一阳离子添加剂是阳离子表面活性剂并且第二阳离子添加剂是阳离子聚合物。根据另一个优选实施方式，第一阳离子添加剂是阳离子表面活性剂并且步骤(bl)中的添加剂是非离子添加剂(例如非离子聚合物)。优选将经涂布的颗粒物质与第二阳离子添加剂混合，并且最优选的是所述混合在剧烈搅拌下进行(例如混合器速度在1000rpm以上)。根据本发明的一个优选实施方式，所述方法在步骤(d)之后还包括(e)将经涂布的颗粒物质从水性介质中分离，并在必要时进行清洗和将经涂布的颗粒物质重新分散在水性介质中。经涂布的颗粒物质的分离优选通过如过滤、离心、倾析、透析等方法或通过蒸发水性介质来进行。此外，根据本发明的一个优选实施方式，步骤(b)包括将金属氧化物盐添加到水性介质中；并在必要时使所述水性介质酸化。此外，根据本发明的一个优选实施方式，步骤(b2)包括将金属氧化物盐添加到水性介质中；并在必要时使所述水性介质酸化。优选的是步骤(bl)还包括在添加第二阳离子添加剂之前将(b)中所获的分散体的pH值调节至高于金属氧化物的等电点的值，更优选的是在添加第二阳离子添加剂之前将(b)中所获的分散体的pH值调节至比金属氧化物的等电点至少高约l个单位的pH值。优选的是步骤(bl)还包括在添加(i)第二阳离子添加剂和/或(ii)非离子添加剂之前将(b)中所获的分散体的pH值调节至高于金属氧化物的等电点的值，更优选的是在添加(i)第二阳离子添加剂和/或(ii)非离子添加剂之前将(b)中所获的分散体的pH值调节至比金属氧化物的等电点至少高约1个单位的pH值。例如，如果金属氧化物是二氧化硅(例如等电点在1.72.5范围内的二氧化硅)，则优选pH值可以至少在约2.56.5的范围内。将分散体的pH值调节至高于金属氧化物的等电点的值的目的是在颗粒物质表面形成带负电的金属氧化物，所述带负电的金属氧化物将与第二阳离子添加剂的正电荷结合，由此使得第二阳离子添加剂能连接到颗粒物质表面。非离子添加剂是一类与表面粘附的添加剂("表面粘附剂")。一个实例是非离子聚合物。非离子添加剂可以单独使用或与第二阳离子表面活性剂一同使用。不希望受理论束缚，表面粘附剂的性质可能是通过如羟基或氨基等与氢结合的基团来实现的。这使得能在之前沉淀的金属氧化物层上再粘附一层金属氧化物。在步骤(b)或(b2)各自中颗粒物质/金属氧化物盐的重量比优选为约5，000/1约20/1，优选为约5,000/1约30/1，或约5,000/1约40/1，更优选为约1,000/1约40/1，且最优选为约500/1约80/1。步骤(bl)中的颗粒物质/阳离子添加剂之比优选为约25，000/1约50/1，优选为约5，000/1约100/1，且最优选为约2000/1约200/1。根据一个优选实施方式，在步骤(b)或(b2)各自中颗粒物质/金属氧化物盐的重量比为约5，000约65/1，且更优选为约1000/1约100/1。步骤(bl)中的颗粒物质/阳离子添加剂的重量比优选为约10，000/1约100/1，且更优选为约5000/1约200/1。步骤(d)中的老化对于获得强化且致密的金属氧化物层至关重要。优选的是步骤(d)包括将pH值升高至39范围内的值并在该pH值将悬浮液混合。根据本发明的一个优选实施方式，步骤(d)包括将pH值升高至39范围内的值并在该pH值将悬浮液混合至少2h的时间。根据本发明的一个优选实施方式，步骤(d)包括将pH值升高至39范围内的值，优选为57的范围内的值，并在该pH范围内例如通过搅拌将悬浮液(分散体)混合例如至少2h(两小时)的时间。优选搅拌2h96h，更具体为2h72h，更优选为至少10h(例如10h72h)。所述搅拌优选为温和搅拌，优选为在200rpm500rpm的范围内。在老化完成后，(由于所形成的硬金属氧化物层)将易于进行分离(例如过滤、离心或倾析)并且易于将所得的块状物或浓縮分散体重新分散在水性介质中以形成颗粒的分散体。步骤(d)中的老化的目的是获得强化且更致密的金属氧化物层。在不存在老化步骤时，由于金属氧化物盐在沉淀时形成了可能在分离和洗涤时崩解或消蚀的凝胶金属氧化物层，因而将获得更薄更软的金属氧化物层。可以在4°C90。C的温度进行老化，优选在15°C60。C且最优选在20°C40°C的温度进行老化。因此，所述方法最后重复的涂布步骤和老化步骤还使得能够生长更厚更强的金属氧化物层。最优选的是，不在重复的涂布步骤之间(即在重复的涂布步骤(b)之间)进行老化，而仅在所述方法的最后进行老化。因而最优选的是仅在本文所述的方法的最后进行老化。根据某些实施方式，所述方法可以还包括在涂布工序之间添加胶体金属氧化物悬浮液，优选为水性类悬浮液(包含纳米金属氧化物(金属氧化物的纳米颗粒))。优选的是，所述胶体金属氧化物悬浮液选自胶体二氧化硅悬浮液、胶体二氧化钛悬浮液、胶体氧化铝悬浮液、胶体氧化锆悬浮液、胶体ZnO悬浮液及其混合物。可以在涂布过程期间(例如在步骤(b)的重复步骤的一步或多步中)添加胶体金属氧化物悬浮液。纳米金属氧化物的直径尺寸优选在5nm100nm的范围内(平均粒径直径)。纳米金属氧化物与金属氧化物盐的重量比可以在95:5i:99的范围内，优选为80:205:95，更优选为70:30io:90，最优选为约eo:4020:80。纳米金属氧化物与金属氧化物盐的重量比可以为约50:50。根据其它实施方式，所述方法不包括在涂布过程期间添加胶体金属氧化物悬浮液。根据该实施方式，在涂布过程期间不添加纳米金属氧化物颗粒(金属氧化物的纳米颗粒)。如此处所用，术语"金属氧化物涂层"或"金属氧化物层"包括单个加工步骤的产物以及如上所述的通过步骤(c)的重复加工步骤而将最初的经涂布的颗粒进一步加工的过程的产物。固体水不溶性颗粒物质可以是药物活性成分、化妆品活性成分或农用化学品活性成分。固体水不溶性颗粒物质优选为皮肤病用活性剂。优选的是所述皮肤病用活性剂选自抗真菌剂、抗菌剂、消炎剂、止痒剂、抗银屑病剂和抗痤疮剂。所述皮肤病用药剂也可以是任何上述药剂的组合。所述抗菌剂可以是抑菌药或杀菌药。所述皮肤病用活性剂可以是例如，如酮康唑等抗真菌剂；如甲硝唑或红霉素等抑菌药；如杆菌肽等杀菌药；如莫米松糠酸酯、醋丙甲泼尼龙、泼尼卡酯、曲安奈德、醋酸氟轻松、去羟米松、倍他米松戊酸酯或莫米松糠酸酯等糖皮质激素类；如盐酸多塞平等止痒15剂；以及诸如过氧化苯甲酰、壬二酸、如维A酸(全反式视黄酸)、他佐罗汀、异维A酸或阿达帕林等类视色素等抗痤疮剂。更优选的是所述活性剂(例如抗痤疮剂)选自过氧化苯甲酰、类视色素及其混合物。最优选的是所述活性剂(例如抗痤疮剂)为过氧化苯甲酰。所述农用化学品药剂可以是杀虫剂。在本发明的实践中可以采用的杀虫剂包括广泛的除草剂、杀线虫剂、杀虫剂、杀螨剂、杀真菌剂、植物生长促进或控制化学品和在室温为固体的其它作物处理产品。本令页域普通技术人员會g通过查阅如"AshgateHandbookofPesticidesandAgriculturalChemicals,G.W.A.Milne(ed.)，WileyPublishers(2000)"等参考文献来找到一列表的合适杀虫剂。也可以采用两种以上的杀虫剂的组合。可以采用的杀虫剂的说明性实例是嘧菌酯(Azoxystrobin)、多菌灵(Carbendazim)、百菌清(Chlorothalonil)、氧氯化铜(Copper-oxychloride)、氰霜唑(Cyazofamid)、霜脲氰(Cymoxanil)、环唑醇(Cyproconazole)、烯酰吗啉(Dimethomorph)、氟环唑(Epoxiconazole)、氟啶胺(Fluazinam)、氟硅唑(Flusilazole)、氟酰胺(Flutolanil)、粉唑醇(Folutriafol)、醚菌酯(Kresoxim-methyl)、代森锰锌(Mancozeb)、代森锰(Maneb)、戊菌隆(Pencycuron)、唑菌胺酉旨(Pyraclostrobin)、戊唑醇(Tebuconazole)、甲基石t菌灵(Thiophanate—methyl)、月亏菌酉旨(Trifloxystrobin)、福美锌(Ziram)、苯草醚(Aclonifen)、莠灭净(Ametryn)、氨唑草酮(Amicarbazone)、阿特拉津(Atrazine)、苯达松(Bentazone)、氯嘧磺隆(Chlorimuron-ethyl)、氰氟草酯(Cyhalofop-butyl)、乙丁烯氟灵(Ethalfluralin)、乙呋草黄(Ethof丽sate)、双氟磺草胺(Florasulam)、氟噻草胺(Flufenacet)、唑嘧磺草胺(Flumetsulam)、氟磺胺草醚(Fomesafen)、氯妣嘧磺隆(Halosulfuron-methyl)、甲氧咪草烟(Imazamox)、甲咪唑烟酸(Imazapic)、咪唑乙烟酸(Imazethapyr)、咪唑烟酸(Imazapyr)、咪唑喹啉酸(Imazaquin)、异丙隆(Isoproturon)、异恶唑草酮(Isoxaflutole)、乳氟禾草灵(Lactofen)、利谷隆(Li皿ron)、甲基磺草酮(Mesotrione)、苯嗪草酮(Metamitron)、妣草胺(Metazachlor)、甲氧隆(Metoxuron)、嗪草酮(Metribuzin)、甲磺隆(Metsulfuron-methyl)、乙氧氟草醚(0xyfluorfen)、二甲戊乐灵(Pendimethalin)、扑草净(Prometryn)、敌稗(Propanil)、二氯喹啉酸(Quinclorac)、氯甲喹啉酸(Quinmerac)、喹禾灵(Quizalofop-ethyl)、精喹禾灵(Quizalofop-P-ethyl)、玉嘧磺隆(Rimsulfuron)、西玛津(Simazine)、磺草酮(Sulcotrione)、甲磺草胺(Sulfentrazone)、甲嘧磺隆(Sulfometuron-methyl)、磺酉先磺隆(Sulfosulfuron)、丁噻隆(Tebuthiuron)、噻吩磺隆(Thifensulfuron-methyl)、月亏草酮(Tralkoxydim)、醚苯磺隆(Triasulfuron)、绿草定(Triclopyr)、氟乐灵(Trifluralin)、阿维菌素(Abamectin)、啶虫咪(Acetamiprid)、涕灭威(Aldicarb)、顺式氯氰菊酯(Alphacypermethrin)、高效氟氯氰菊酯(Betacyfluthrin)、联苯菊酯(Bifenthrin)、克百威(Carbofuran)、溴虫腈(Chlorfen即yr)、氟啶脲(Chlorfluazuron)、毒死蜱(Chlorpyrifos)、氯氰菊酉旨(Cypermethrin)、溴氰菊酉旨(Deltamethrin)、硫丹(Endosulfan)、顺式氰戊菊酯(Esfenvalerate)、氟虫腈(Fipronil)、吡虫啉(Imidacloprid)、滞虫威(Indoxacarb)、高效氯氟氰菊酉旨(X咖bda-cyhalothrin)、虱螨脲(Lufe皿ron)、甲氧虫酰肼(Methoxyfenozide)、双苯氟脲(Novaluron)、杀线威(Oxamyl)、抗岈威(Pirimicarb)、多杀菌素(Spinosad)、伏虫隆(Teflubenzuron)、噻虫啉(Thiacloprid)、噻虫嗪(Thiamethoxam)、苯线磷(Fe謹iphos)、噻苯隆(Thidiazuron)、硫磺以及任何以上物质的混合物。优选的是所述金属氧化物选自二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、氧化锆、Zn0及其混合物。最优选的金属氧化物是二氧化硅。所述金属氧化物盐优选为碱金属氧化物盐，例如，钠盐或钾盐。根据本发明的一个优选实施方式，所述金属氧化物盐选自硅酸钠、硅酸钾、铝酸钠、铝酸钾、钛酸钠、钛酸钾、锆酸钠、锆酸钾及其混合物。最优选的金属氧化物盐是硅酸盐。此外，根据本发明的一个优选实施方式，所述离子添加剂选自阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子聚合物及其混合物。当使用阴离子表面活性剂时，优选进一步添加如阳离子表面活性剂和/或阳离子聚合物等阳离子添加剂。优选的是所述阳离子添加剂选自阳离子表面活性剂、阳离子聚合物及其混合物。根据一个优选实施方式，第一阳离子添加剂是阳离子表面活性剂，而第二阳离子添加剂是阳离子聚合物。第一阳离子添加剂优选为阳离子表面活性剂。优选的是所述阳离子表面活性剂选自单烷基季铵盐、二烷基季铵盐及其混合物。优选的是单烷基季铵盐选自苄索氯铵、苯扎氯胺、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十二烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十六烷基氯化吡啶盐及其混合物。最优选的单烷基季铵盐是十六烷基三甲基氯化铵。二烷基季铵盐优选为二(十八烷基)二甲基氯化铵。可以使用的其他的阳离子表面活性剂在JohnA.Wenninger等编辑、化妆品、盥沐品禾口香料协会(TheCosmetic,Toiletry,andFrag薩ceAssociation)出版的"InternationalCosmeticIngredientDictionaryandHandbook，2000，第八片反，第2巻，第1140-1147页"中进行了描述，在此通过引用并入其全部内容。所述离子添加剂可以是阴离子表面活性剂。优选的是所述阴离子表面活性剂选自烷基苯磺酸和烷基苯磺酸盐、烷基醚羧酸和烷基醚羧酸盐、烷基磺基琥珀酰胺酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、a-烯烃磺酸盐、芳烃磺酸和芳烃磺酸盐、脂肪醇乙氧基硫酸盐、脂肪醇硫酸盐、磷酸酯及其混合物。优选的是，烷基苯磺酸盐是十二烷基苯磺酸钠，脂肪醇硫酸盐是十二烷基硫酸钠，烷基磺基琥珀酸盐是二辛基磺基琥珀酸钠，和它们的混合物。所述阴离子表面活性剂可以是任何上述物质的混合物。可以使用的其他的阴离子表面活性剂在JohnA.Wenninger等编辑、化妆品、盥沐品禾口香料协会(TheCosmetic,Toiletry,andFrag薩ceAssociation)出版的"InternationalCosmeticIngredientDictionaryandHandbook，2000，第八片反，第2巻，第1140-1147页"中进行了描述，在此通过引用并入其全部内容。离子添加剂与水不溶性颗粒物质的重量比优选在i:ioooi:io的范围内，更优选为i:200i:50，最优选为i:ioo。上述比例是指如所述第一阳离子添加剂等离子添加剂，或指第一阳离子添加剂和阴离子添加剂的组合。第二阳离子添加剂可以是阳离子聚合物、阳离子表面活性剂或其混合物。所述阳离子表面活性剂可以如上所述。根据本发明的一个优选实施方式，所述第二阳离子添加剂是阳离子聚合物。经第一次涂布的颗粒物质(即，步骤(bl)中的)与所述第二阳离子添加剂的重量比优选在约25,000/1约50/1的范围内，更优选为约5,000/1约100/1，最优选为2000/1约200/1。经进一步加工涂布的颗粒物质(例如，步骤(c)所述的重复步骤中的)与所述第二阳离子添加剂的重量比优选在约25，000/1约50/1的范围内，更优选为约5，000/1约100/1，最优选为约2000/1约200/1。步骤(bl)中的颗粒物质/阳离子添加剂的重量比优选为约10，000/1约100/1，且更优选为约5000约200/1。经进一步加工涂布的颗粒物质(例如，步骤(c)所述的重复步骤中的)与所述第二阳离子添加剂的重量比优选在约10,000/1约100/1的范围内，且更优选为约5000/1约200/1。如果非离子添加剂(例如，非离子聚合物)被单独使用或与第二阳离子添加剂一同使用，则经第一次涂布的颗粒物质与(i)非离子添加剂或(ii)非离子添加剂和第二阳离子添加剂的组合的重量比，以及经进一步加工涂布的颗粒物质与(i)非离子添加剂或(ii)非离子添加剂和第二阳离子添加剂的组合的重量比，可以为如上对于所述第二阳离子添加剂所述。(作为第一阳离子添加剂或第二阳离子添加剂的)所述阳离子聚合物优选选自聚(乙烯亚胺)(PEI)、聚(二甲基二烯丙基氯化铵)(PDAC)、聚(丙烯酰胺_共聚_二烯丙基二甲基氯化铵)(聚季铵盐_7)、聚(烯丙胺盐酸盐)(PAH)、壳聚糖、聚赖氨酸及其混合物。所述第二阳离子聚合物也可以为非离子单体和离子单体的共聚物，如吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨乙酯共聚物等。根据本发明的另一个优选实施方式，所述第二阳离子添加剂选自胶体氧化铝、胶体二氧化铈(CeO》、经胶体氧化铝涂布的二氧化硅(如LudoxCL，Sigma-Aldrich)及其混合物。所述第二阳离子添加剂可以是如上所述的带有正电荷的胶体金属氧化物(例如，胶体氧化铝、胶体二氧化铈(Ce02)、经胶体氧化铝涂布的二氧化硅或其混合物)。所述方法中所用的非离子添加剂优选为非离子聚合物。所述非离子聚合物可为例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。此外，根据本发明的一个优选实施方式，所述方法还包括将所获得的经涂布的颗粒物质干燥。另外，根据本发明的一个优选实施方式，所述干燥通过选自喷雾干燥、冻干、烘箱干燥、真空干燥和流化床的方法进行。此外，根据本发明的一个优选实施方式，所述方法还包括对经涂布的颗粒物质的表面进行化学修饰。所述表面化学修饰优选包括以有机基团(优选为疏水基团)修饰金属氧化物表面。所述方法优选包括使疏水基团连接在金属氧化物层的表面。使疏水基团连接在金属氧化物层表面的目的是控制水向颗粒内渗透的速率并因此控制活性剂从颗粒中释放。通过疏水基团对金属氧化物层表面的修饰使得能根据所需速率进一步控制活性剂从颗粒中释放。所述疏水基团可以为例如烷基硅烷、二烷基硅烷、三烷基硅烷(所述烷基可以进一步取代有一个或多个氟原子)、芳基硅烷(如苄基硅烷或苯基硅烷)、二芳基硅烷或三芳基硅院o而且，根据本发明的一个优选实施方式，所述化学修饰包括使金属氧化物层表面上的硅烷醇基团与前体反应，所述前体选自如三甲基氯硅烷等单卤代三烷基硅烷；如二氯二甲基硅烷等二卤代二烷基硅烷；如三氯甲基硅烷等三卤代烷基硅烷；如甲氧基三甲基硅烷等单烷氧基三烷基硅烷；如二甲氧基二甲基硅烷等二烷氧基二烷基硅烷；如三甲氧基甲基硅烷等三烷氧基烷基硅烷；如苯基三氯硅烷等芳基三卣代硅烷；如二苯基二氯硅烷等二芳基二卣代硅烷；如三苯基氯硅烷等三芳基卣代硅烷；如苯基三甲氧基硅烷等芳基三烷氧基硅烷；如二苯基二甲氧基硅烷等二芳基二烷氧基硅烷；如三苯基甲氧基硅烷等三芳基烷氧基硅烷；以及它们的混合物。所述烷基优选包含118个碳原子，更优选包含16个碳原子。所述烷基最优选为甲基。所述烷基可以取代有一个或多个氟原子。所述烷氧基优选包含16个碳原子且更优选包含12个碳原子。所述卤素基团可以是例如氯、溴、碘、氟。所述卤素基团最优选为氯和溴。所述芳基优选为苯基或苄基。所述前体与金属氧化物层表面上的硅烷醇基团反应从而形成硅氧烷键。疏水基团与金属氧化物层表面的连接可以通过使干燥的经涂布的颗粒物质与上述前体反应而进行。将疏水基团连接到金属氧化物的工序可以如下进行将经涂布的颗粒物质的干燥粉末悬浮在如甲苯等有机溶剂中。必要时在如三烷基胺或三乙醇胺等卤素清除剂的存在下，将如二甲基二氯硅烷等来自上述列表的前体(疏水化试剂)添加到有机相(混合物)中。将有机混合物回流至少约24小时，从而经由疏水基团与金属氧化物层表面上的硅烷醇基团的连接而实现疏水基团对金属氧化物层的覆盖。此外，根据本发明的一个优选实施方式，所获的金属氧化物涂层的宽度(厚度)为约0.1微米、0.2微米、0.3微米、0.5微米、0.7微米、1微米、1.5微米、2微米或5微米或以上，优选为至多io微米。所述金属氧化物层的宽度可以例如通过透射电子显微镜或共聚焦显微镜来确定，以使颗粒的圆形横截面区域中的最小宽度为至少例如O.l微米(所述宽度被确定为颗粒表面(即金属氧化物表面)到芯_金属氧化物界面的最小距离)。本发明还涉及通过本发明中所述的方法获得的经涂布的颗粒物质。根据本发明的一个优选实施方式，金属氧化物与固体水不溶性颗粒物质的重量比在l:9940:60的范围内。所述重量比也可以在l:9950:50的范围内。所述金属氧化物与固体水不溶性颗粒物质的重量比优选在io:9020:80的范围内。所述重量比也可如本发明中所述。根据本发明的一个优选实施方式，所述颗粒(经涂布的颗粒物质)的直径是0.5微米100微米。所述颗粒的直径更优选为1微米50微米且最优选为2微米30微米。所述颗粒可以用于化妆品或医学应用。所述颗粒还可以用于农业或高分子工业。所述颗粒可以用于应该将活性成分与周围环境暂时或永久地隔离的任何应用。可以理解，本发明的颗粒由金属氧化物层和芯材(即固体水不溶性颗粒物质)的明显区域组成。优选的是，新制备的颗粒中的芯材基本上不含所述金属氧化物，而且所述金属氧化物层基本上不含所述芯材，例如，所述水不溶性颗粒物质的颗粒分散体形式(在低于0.1微米的纳米范围内)，或所述水不溶性颗粒物质的分子分散体形式。因而，根据本发明的一个优选实施方式，新制备的颗粒中的金属氧化物层基本上不含芯材(分子或者纳米颗粒形式)。本文中的术语"基本上不含"表示芯材的分子浓度或芯材的纳米颗粒浓度与金属氧化物相比可忽略不计。同样，术语"芯材基本上不含金属氧化物"是指该芯中的金属氧化物的浓度与芯材相比可忽略不计。本发明还涉及用于局部施用的药物组合物、化妆品组合物或药用化妆品组合物，所述组合物包含载体；以及多个通过本发明所述方法获得的经涂布的颗粒物质，每个所述颗粒均包含涂布有金属氧化物层的固体水不溶性皮肤病用活性剂。所述载体可以是化妆品用或药用载体。优选将所述经涂布的皮肤病用活性剂分散在所述载体中。所述经涂布的皮肤病用活性剂可以容易地分散或悬浮在载体或稀释剂中。用任何合适的混合器或与任何合适的载体进行简单混合就足以实现有效的分散。如果必要，可以施加较高的剪切力以促进经涂布的颗粒在载体中快速有效地混合。所述颗粒优选为在分散于载体中时不浸出，最优选为在水性类载体中不浸出。术语"不浸出"是指在室温(20°C)温和搅拌1小时或温和搅拌直至达到稳态浓度时，颗粒物质(活性剂)从颗粒中浸出到水性类液体中的量小于5重量％，优选为小于1重量％且最优选为小于0.5重量％。通常，所述水性类液体是水。上述值是指浸出到水性介质中的活性剂相对于颗粒中活性剂的初始量的百分比。上述浸出值是指分散体的在水性介质中的所述颗粒物质的浓度优选高于O.1重量％、更优选高于1重量％且最优选高于10重本发明的金属氧化物涂层非常有利，因为它能将所述固体水不溶性颗粒物质与其周围介质隔离，还能在施用到待处理的表面时释放所述颗粒物质。优选的是所述皮肤病用活性剂选自抗真菌剂、抗菌剂、消炎剂、止痒剂、抗银屑病剂、抗痤疮剂及其混合物。优选的是所述抗痤疮剂选自过氧化苯甲酰、类视色素及其混合物。所述类视色素优选为全反式视黄酸(ATRA)、异维A酸、他佐罗汀或阿达帕林。所述抗痤疮剂最优选为过氧化苯甲酰(BP0)和全反式视黄酸(ATRA)。BP0和ATRA是特别优选的用于根据本发明以金属氧化物涂布的化合物。BP0和ATRA涂布的目的是提供至少一种下列益处a)可降低BP0和ATRA晶体的皮肤剌激性，b)可显著降低局部制剂中的BPO和ATRA引起的副作用，c)可在不存在表面活性剂的情况下增加BP0和ATRA晶体在水性溶液中的分散性，d)可避免BP0和ATRA晶体与皮肤的直接接触，e)可防止磨碎后的BP0和ATRA的额外的晶体生长过程，f)可增加BP0和ATRA的稳定20性，g)可具有良好的与制剂中的其它成分的相容性，h)可产生BPO和ATRA在皮肤上的缓释机制。根据本发明的一个优选实施方式，所述金属氧化物选自二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、氧化锆、Zn0及其混合物。最优选的金属氧化物是二氧化硅。此外，根据本发明的一个优选实施方式，所述金属氧化物与所述固体水不溶性颗粒物质的重量比为1:9940:60。所述重量比可以为3:9750:50。金属氧化物层与固体水不溶性颗粒物质的重量比也可以为5:9540:60、10:9040:60、5:9530:70或10:9030:70。此外，根据本发明的再一个优选实施方式，所述金属氧化物与所述固体水不溶性颗粒物质的重量比为io:9020:80。而且，根据本发明的一个优选实施方式，所述颗粒(经涂布的颗粒物质)的直径为0.5微米100微米。所述金属氧化物层的厚度可以为如上所述。另外，根据本发明的一个优选实施方式，所述金属氧化物层的厚度为0.1微米io微米。此外，根据本发明的另一个优选实施方式，所述金属氧化物层的厚度为0.3微米10微米。所述载体可以为软膏、霜剂、洗剂、油剂、乳液剂、凝胶、糊剂、乳剂、气溶胶、粉末、泡沫或洗涤剂等形式。所述载体最优选为凝胶或霜剂形式，更优选为水包油霜剂。最优选的是，所述分散相(即载体)是水性分散相并包含水作为分散介质。另外，根据本发明的一个优选实施方式，所述组合物用于选自痤疮、感染、炎症、瘙痒、银屑病、脂溢性皮炎、接触性皮炎、红斑痤疮及其组合的疾病或状况的治疗。此外，根据本发明的一个优选实施方式，所述皮肤病用药剂选自抗真菌剂、抗菌剂、消炎剂、止痒剂、抗银屑病剂和抗痤疮剂。所述抗真菌剂、抗菌剂、消炎剂、止痒剂、抗银屑病剂和抗痤疮剂可以为本发明中如上所述。所述皮肤病用活性剂最优选为抗痤疮剂。而且，根据本发明的一个优选实施方式，所述抗痤疮剂选自过氧化苯甲酰、类视色素及其混合物。最优选的是所述抗痤疮剂选自过氧化苯甲酰、维A酸(ATRA)及其混合物。根据本发明的一个优选实施方式，所述金属氧化物选自二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、氧化锆、ZnO及其混合物。另外，根据本发明的一个优选实施方式，所述金属氧化物与所述固体水不溶性皮肤病用活性剂的重量比为l:9940:60。金属氧化物层与固体水不溶性颗粒物质的重量比也可以是l:9940:60、5:9540:60、5:9530:70或10:9030:70。此外，根据本发明的一个优选实施方式，所述金属氧化物与固体水不溶性颗粒物质的重量比为io:9020:80。该重量比也可以为如上对于金属氧化物与固体水不溶性颗粒物质的重量比所详细说明的那样。而且，根据本发明的一个优选实施方式，所述颗粒的直径为0.5微米100微米。所述颗粒的直径优选为0.8微米100微米，更优选为1微米50微米，最优选为5微米30微米。另外，根据本发明的一个优选实施方式，所述金属氧化物层的厚度为0.1微米IO微米。所述厚度可以如上述关于所述方法所限定。典型厚度为约O.l微米3微米，优选为约0.1微米1微米。金属氧化物层的厚度也可以为0.3微米3微米，且最优选为0.3微米2微米。根据本发明的一个优选实施方式，所述载体是软膏、霜剂、洗剂、油剂、乳液剂、凝胶、糊剂、乳剂、气溶胶、粉末、泡沫或洗涤剂等形式。本发明还涉及用于治疗对象的表面状况的方法，所述方法包括在所述表面上局部施用包含本发明所述的经涂布的颗粒物质的组合物，所述颗粒物质是局部皮肤病用活性剂。根据一个优选实施方式，所述经涂布的颗粒物质通过本发明的方法而获得。可以理解本发明的组合物可以包含多种经涂布的颗粒物质。所述对象优选为哺乳动物，且所述哺乳动物最优选为人类。此处所用的术语"治疗"包括与患者的体表(如皮肤或粘膜)有关的状况(疾病或紊乱)的任何治疗，并且包括抑制疾病或紊乱(即阻止其发展)、缓解疾病或紊乱(即，使疾病或紊乱消退)或缓解由疾病引起的状况(即疾病的症状)。能用来治疗特定疾病或紊乱的皮肤病用药齐ll的浓度可以如"TheMerckindexanencyclopediaofchemical,drugs,andbiologicals/TheMerckindexanencyclopediaofchemical,drugs,andbiologicals.Rahway，NJ;Merck&Co;1989"中所述，在此通过引用并入其全部内容。虽然个体的需要会有所不同，但对组合物有效量的最佳范围的确定属于本领域现有技术。通常，提供有效量的药物组合物所需的剂量可由本领域技术人员进行调整，该剂量将根据接受者的年龄、健康状态、身体状况、体重、疾病或紊乱的类型和程度、治疗频率、同步治疗(如果有的话)的性质以及期望的效果的性质和范围而有所不同。根据本发明的一个优选实施方式，对象身体的所述表面是皮肤或粘膜。所述表面状况可以为选自痤疮、感染、炎症、瘙痒、银屑病、脂溢性皮炎、接触性皮炎、红斑痤疮及其组合的疾病或病症。根据本发明的一个优选实施方式，金属氧化物层在局部施加(施用)后释放颗粒物质。所述固体水不溶性颗粒物质优选为本发明中如上所述的皮肤病用活性剂，更优选为抗痤疮剂，且所述皮肤病用活性剂(例如，抗痤疮剂)最优选为过氧化苯甲酰。根据另一个优选实施方式，所述皮肤病用活性剂(例如，抗痤疮剂)是类视色素(优选为维A酸)。不受理论束缚，可以认为过氧化苯甲酰可通过皮肤上具有的脂质的提取来穿过金属氧化物涂层而从颗粒中释放出来。施用在皮肤上时，可以认为皮肤脂质扩散穿过金属氧化物层并提取所述芯中存在的过氧化苯甲酰。其它皮肤病用药剂可以相似地从颗粒中释放。本发明还涉及本发明所述的经涂布的颗粒物质在制备用于局部施用在皮肤或粘膜上的药物方面的用途，所述颗粒物质是局部皮肤病用活性剂。局部施用优选用于治疗选自痤疮、银屑病、脂溢性皮炎、红斑痤疮、接触性皮炎、感染、炎症、瘙痒及其任何组合的疾病或紊乱。根据本发明的一个优选实施方式，经涂布的颗粒物质的靠后的金属氧化物表面可以通过与其表面连接的有机基团(优选疏水基团)来进行化学修饰。所述疏水基团可以为例如烷基(这样的烷基可以还取代有一个或多个氟原子)、芳基(如节基或苯基)及其组合。所述基团可以为如上对于所述方法所述的基团。本发明也提供了包含涂布有金属氧化物层的颗粒物质的颗粒，其中(i)所述金属氧化物层的宽度为O.l微米10微米；和(ii)所述颗粒的特征在于使用桨法，在溶出测试仪中，采用能溶解所述颗粒物质的介质(通常为如乙腈、十四烷酸异丙酯、乙醇或甲醇等有机类溶剂)且溶解量为所述颗粒物质的浓度低于该颗粒物质的溶解度，在此条件下进行测试时，与粒径与所述颗粒中的颗粒物质基本上相同的游离形式的颗粒物质的溶解相比，从所述颗粒中释放50重量％的所述颗粒物质所用的时间至少高两倍，优选为高至少三倍，优选为高至少四倍，更优选为高至少五倍，且最优选为高至少十倍。在与经涂布的颗粒物质相同的条件下对游离形式的颗粒物质的溶解进行测定。将从颗粒中释放50重量％的颗粒物质(活性剂)所用的时间与溶解50重量％的所述游离形式颗粒物质的时间进行比较。优选的是，所述溶解量是使得颗粒物质的浓度低于颗粒物质的溶解度的至少一半的溶解量。"溶解度"指所述颗粒物质(活性剂)在溶解介质(例如，如乙腈、十四烷酸异丙酯、乙醇或甲醇等有机类溶剂)中的溶解度。可以理解，所述溶解量也取决于分析方法的检测水平。溶解可以在2(TC4(TC的温度下进行。溶解可以在50rpm200rpm的桨速下进行。杀虫剂组合物和用途在一个方面，本发明涉及包含上述经涂布的杀虫剂的杀虫组合物。通常，这些组合物由经涂布的杀虫剂和农业用载体组成。这些载体是本领域中公知的并且可以是固体或液体。其它组分就所述组合物含有其它组分而言，这些组分构成了所述组合物的次要部分。次要组分也可以包含没有被加入到所述经涂布的杀虫剂内的游离杀虫剂。除了本文所列的其它组分外，本发明的组合物还可以包含具有例如等于或大于主要组分的量的载体(如水或其它溶剂)。可以将本发明的经涂布的杀虫剂与一个或多个第二化合物一起制剂和/或应用。这样的组合可以提供某种优势，诸如但不限于显示出更好的有害生物防治的协同效果、降低杀虫剂的施加率从而使对环境和工作者安全的任何影响最小化、防治更广谱的有害生物、作物植株对植物毒性的抗性以及改善非有害生物物种(如哺乳动物和鱼类)的耐受性。第二化合物包括但不限于其它杀虫剂、肥料、土壤调理剂或其它农业化学品。本发明的组合物也可以含有额外的表面活性化合物作为分散剂。用在农业制剂中的典型润湿剂、分散剂或乳化剂包括但不限于烷基磺酸酯和烷基芳基磺酸酯及烷基硫酸酯和烷基芳基硫酸酯以及它们的钠盐；烷基芳基聚醚醇；硫酸化高级醇；聚环氧乙烷；磺化动物油和磺化植物油；磺化石油；多元醇的脂肪酸酯和这些酯的环氧乙烷加成物；以及长链硫醇和环氧乙烷的加成物。许多其它类型的有用的表面活性剂可以商购。表面活性剂在使用时常常构成所述组合物的1重量％20重量％。本领域技术人员当然会认识到杀虫剂的配方和施用模式可能影响给定的施加中的材料的活性。因此，对于农业应用，可以根据所需施用模式将本发明的经涂布的杀虫剂配制为粒径相对较大的粒剂(例如，8/16或4/8USMesh)(例如，可以在水中再分散为原始的经涂布的颗粒物质的杀虫剂的经涂布的颗粒物质的集聚物)、水分散性粒剂、粉尘、可湿性粉末、悬浮浓縮剂、胶囊悬浮剂(在悬浮液中的经涂布的颗粒物质)或任何其它已知类型的农业用制剂。可以将它们以干态(例如，粒剂、粉剂或片剂)施用或可以将它们配制为浓縮剂(例如，固体、液体、凝胶)，所述浓縮剂可以被稀释从而形成稳定的分散体(悬浮物)。浓縮剂可以通过本领域普通技术人员已知的技术将所述组合物配制为浓縮剂。如果要将所述组合物配制为固体，可以加入如Attaclay等填料以便改善所述粒剂的刚性。可以将所述经涂布的杀虫剂和杀虫制剂以固体储存和处理，所述固体可以在施用前分散在稳定的水性乳液或分散体中。所述分散体使得可以从水均匀地施用。这在使用场点处特别有利，在所述场点在施用前仅需在水中进行正常共混。本发明的组合物还可以为可湿性粉末形式。可湿性粉末是在水或其它分散剂中易于分散的细分颗粒。可湿性粉末最终以干尘或以在水或其它液体中的分散体被施用到需要防治有害生物的区域。可湿性粉末的典型载体包括漂白土、高岭土、二氧化硅和其它高度吸附性的、易湿的无机稀释剂。通常根据载体的吸附能力制备可湿性粉末以使其含有约5%80%的杀虫剂，并通常含有少量润湿剂、分散剂或乳化剂以促进分散。例如，可用的可湿性粉末制剂含有80.0份杀虫化合物、17.9份的粘土以及作为润湿剂的1.0份木质素磺酸钠和0.3份的磺化脂肪族聚酯。时常会向桶混制剂(tankmix)中加入其他润湿剂和/或油以促进在植物叶面上的分散。水分散性粒剂(WDG或DG)是经涂布的杀虫剂的干燥组合物，所述组合物将在水中分散从而产生原有颗粒的分散体。杀虫剂含量的范围可以为10重量％70重量％。将聚合物用作分散剂(聚丙烯酸盐和木质素磺酸盐)和粘合剂以使所述粒剂聚在一起。干燥产品的优点在于存在更少的水解可能并且可以得到较高杀虫剂含量。缺点是涉及研磨、混合、挤出成型和干燥的更复杂的过程。在该制剂中赋形剂通常为固体。本发明的杀虫剂组合物的其它有用制剂包括悬乳剂、流动制剂和悬浮浓縮剂。流动制剂由悬浮在液体载体(通常为水)中的杀虫剂复合物颗粒(杀虫剂的经涂布的颗粒)组成。流动制剂可以包含少量作为润湿剂的表面活性剂和通常为阴离子性或非离子性的分散剂，并且通常会含有在所述组合物的5重量％95重量％的范围内(经常为10重量％50重量％)的杀虫剂。对于施用而言，可以将流动制剂稀释在水或其它液体载体中，并且常常作为喷雾施用到待处理的区域。悬浮浓縮剂(SC)是杀虫剂复合物的细分的(2微米15微米)水不溶性固体颗粒在水中的分散体。它们可以倾洒、易于在水中分散并且对于在包装中的沉降应该是稳定的。使用如黄原胶等聚合物来通过增加悬浮物的屈服应力而防止沉降。使用了如聚丙烯酸盐等某些聚合物分散剂。可以通过使用如接枝有聚乙二醇的甲基丙烯酸酯(Atlox)等聚合物来使所述分散体针对絮凝保持稳定。可以用环氧乙烷/环氧丙烷共聚物在稀释后提供一定的稳定作用。悬乳剂(SE)是与水不互溶的液体和杀虫剂复合物的细分的(2微米15微米)水不溶性固体颗粒(杀虫剂的经涂布的颗粒物质)在水中的分散体。杀虫剂含量范围为8重量％50重量％。它们可以倾洒、易于在水中分散并且对于在包装中的沉降应该是稳定的。它们含有数种表面活性剂，从而既稳定颗粒又使液体乳化。使用了如聚丙烯酸盐等聚合物分散剂。与SC相似，可以通过使用如接枝有聚乙二醇的甲基丙烯酸酯(Atlox)等聚合物来使SE针对絮凝保持稳定。可以用环氧乙烷/环氧丙烷共聚物在稀释后提供一定的稳定作用。可用制剂包括经涂布的杀虫剂在相对非挥发性溶剂(如水、玉米油、煤油、丙二醇或其它适合溶剂)中的悬浮液。在粒剂中，经涂布的杀虫剂被担载在相对粗糙的颗粒上，这些粒剂对于空气中分配或覆盖作物冠层的渗透特别有用。也可以使用加压喷雾，所述加压喷雾通常为其中经涂布的杀虫剂由于低沸点分散溶剂载体的汽化而以细分形式分散的气溶胶。水分散性粒剂是自由流动、非尘状且易于在水中分散的。在农民在农田中使用时，可以将粒剂、悬乳剂、流动浓縮剂等用水稀释从而得到在例如0.2%2%的范围内的杀虫剂浓度。有害生物防治方法在另一方面，本发明涉及防治有害生物的方法，所述方法包括对所述有害生物区域施以杀虫有效量的本文所述的杀虫组合物。这些区域可以是存在有害生物的区域或可能出现有害生物的区域。因而本发明另外涉及用于预防、减少或消灭区域内的有害生物的方法，所述方法包括对所述有害生物区域施以杀虫有效量的包含本发明所述的经涂布的颗粒物质的杀虫组合物，所述颗粒物质是杀虫剂。根据本发明的一个优选实施方式，所述方法用于预防区域内有害生物侵袭，所述方法包括在易受有害生物袭击的表面上或基质内引入所述经涂布的颗粒物质。所述区域可以是发现有害生物或预期会发现有害生物的任何地点，例如叶面、土壤或如水泥表面、木材表面、陶瓷表面及类似表面等多孔表面。所述杀虫剂可以如本发明所述。优选的是所述杀虫剂选自克百威、吡虫啉、噻虫嗪、戊唑醇、茚虫威以及包括联苯菊酯、氯氰菊酯、顺式氯氰菊酯、溴氰菊酯和高效氯氟氰菊酯的拟除虫菊酯类。在施用本发明的组合物时，不管其为单独配制或与其它农业化学品一起配制，确实都采用了有效量和有效浓度的活性化合物；所述量可以在例如约0.001kg/ha约3kg/ha、优选为约0.03kg/ha约2kg/ha的范围内变化。对于有杀虫剂损耗的田地使用，可以采用更高的施用率(例如，上述施用率的四倍)。可以将本发明的杀虫组合物以水稀释的喷雾剂、粉尘剂或粒剂施加到需要抑制有害生物的区域。这些制剂可以含有低达O.1重量％至高达35重量％以上的杀虫剂。粉尘剂是本发明的杀虫剂组合物与如滑石粉、天然粘土、硅藻土、粉状物(如核桃壳粉和棉籽粉)以及其它有机和无机固体等充当所述杀虫剂的分散剂和载体的细分固体的自由流动的共混物。这些细分固体的平均粒径小于约50微米。此处可用的典型粉尘剂是含1.0份以下的杀虫组合物和99.0份的滑石粉的粉尘剂。用于杀虫剂制剂的不同施用方法取决于目标有害生物(例如，杂草、真菌或昆虫)和待处理的作物类型。可以通过喷洒细分的杀虫剂复合物的溶液、乳液或分散液来施用杀虫剂从而在整个处理区域或目标上达到准确和均匀的浓度。通常，喷雾混合物中用于稀释杀虫剂组合物的水的量为大约每英亩5加仑80加仑，而活性成分的量可以为约每英亩20克1000克。也可以通过将粒剂用机器撒播扩散来施加杀虫剂从而达到在整个目标上的均匀分布。可以通过用粘着剂(额外的表面活性剂、聚合物溶液或胶乳)将所述杀虫剂连接到惰性基体来将经涂布的杀虫剂加入粒剂中。其它粒剂通过粉末化杀虫剂复合物与惰性的粉末化成分、水、粘合剂和分散剂挤出形成随后干燥的粒剂来制备。预先形成的颗粒基体常常用来吸附液体杀虫剂或杀虫剂溶液。可以理解在本发明的特定方面中所述的经涂布的颗粒物质、涂布金属氧化物层、颗粒物质等可以由本发明的其它方面中所述的各种特点、性质等来表征。实施例在以下实施例中，所有的涉及溶液的％值均为重量比。所有的涉及分散体的％值均为重量比。除非另外说明，下述实施例中所用的所有溶液是指所述成分的水溶液。实施例#1:BP0的二氧化硅涂布歩骤1:研磨将110g含水BP075%(USP级，来自Sigma)悬浮在152g的含0.001%硅消泡剂的0.4%CTAC溶液中。用定子转子混合器(Kinematikapolytron6100，运行在15，000rpm/25m/s)研磨所述BPO。当悬浮液的粒径分布(PSD)为d(O.9)<35ym或温度达到5(TC时停止研磨。将最终悬浮液冷却至室温。歩骤2a:涂布选项#1:在涂布工序中用机械溶解器(80mm)全程以500RPM搅拌所述悬浮液。用5N的NaOH溶液将经研磨的BPO悬浮液的pH值修正为8。加入一份lg的15%硅酸钠溶液(以Si02计为15重量％)并将悬浮液搅拌5分钟。加入一份lg的3%聚季铵盐7并将悬浮液搅拌5分钟。用5N的HC1溶液将pH值调节至67。重复该工序5次100次以便创建厚度不同的围绕BPO的一系列二氧化硅层。歩骤2b:涂布选项#2:在涂布工序中用机械溶解器(80mm)全程以500RPM搅拌所述悬浮液。用5N的NaOH溶液将经研磨的BPO悬浮液的pH值修正为8。加入一份2.5g的15%硅酸钠溶液(以Si02计为15重量％)并将悬浮液搅拌5分钟。加入一份2.5g的3%聚季铵盐7并将悬浮液搅拌5分钟。用5N的HC1溶液将pH值调节至67。重复该工序5次100次以便创建厚度不同的围绕BPO的一系列二氧化硅层。老化歩骤将pH6.5的经涂布的BPO悬浮液在室温(25°C±2°C)温和搅拌下保持24小时以进行老化。实施例#2:BPO释放的分析评估在能溶解BPO的水/乙腈溶液中进行BPO从二氧化硅壳中释放的概况分析。所述方法基于BPO的强氧化性质。BPO与碘化钾(KI)离子反应形成12，这给出了颜色反应。然后用硫代硫酸钠(STS)将12还原为I—以消除颜色。每12.llmg的氧化性BPO由lml的0.1MSTS还原。溶液A由去离子水、丙酮、0.1MSTS溶液和KI组成。下表包含组分之间的比例以便区分释放的BP0X的程度。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>悬浮液B，BPO的制备在5ml容量瓶中称取200mg的100%BPO(lg的20%悬浮液)并用去离子水加满至5ml。过程在50ml玻璃烧杯中加入40ml溶液A和5ml悬浮液B并测定黄色出现的时间。下表总结了对于实施例#1所述的胶囊化(经涂布)的BPO所得结果。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>#oEC——如实施例#1所述的重复涂布次数CS——如实施例#1所述的涂布步骤ATm——老化时间，单位为小时ATp——老化温度，单位为摄氏度*(10，20...)——从胶囊(经涂布的BPO)释放(10，20.)%的BPO所用的时间(单位为分钟)样品SGT025和SGT010中BPO的释放速率如图1和图2所示。讨论可以清楚地看到，每个胶囊化(涂布)循环所加的二氧化硅的量越高和/或涂布循环的次数越高，BP0释放所用时间越长。实施例#3:维A酸(ATRA)的二氧化硅涂布歩骤1:研磨将75g全反式视黄酸(ATRA)(USP级，来自Rhodia)悬浮在250g的含0.001%硅消泡剂的0.3%CTAC溶液中。用M-110Y微射流加工机(Microfluidics)在15，OOOpsi下研磨所述ATRA。当悬浮液的粒径分布(PSD)为d(O.9)<20ym时停止研磨。温度全程保持在低于3(TC。歩骤2:涂布在涂布过稈中用机械溶解器(80mm)全程以500RPM搅拌所述悬浮液。用5N的HC1溶液将经研磨的ATRA悬浮液的pH值修正至4左右。加入一份0.5g的15%硅酸钠溶液(以Si02计为15重量％)并将悬浮液搅拌5分钟。加入一份0.5g的3%聚季铵盐7并将悬浮液搅拌5分钟。用5N的HC1溶液将pH值再调节至4左右。重复该过程5次100次以便创建厚度不同的围绕ATRA的一系列二氧化硅层。老化歩骤将pH4.5的经涂布的ATRA悬浮液在室温温和搅拌下保持24小时以进行老化。輔你l#4:，那月軒表面藩誦二氧孺驗歩骤1:研磨将110g含水BPO75%(USP级，来自Sigma)悬浮在152g的含0.005%硅消泡剂的0.4%十二烷基磺酸钠(SDS)溶液中。用定子转子混合器(Kinematikapolytron6100，运行在15，000rpm/25m/s)研磨所述BPO。当悬浮液的粒径分布(PSD)为d(O.9)<35iim或温度达到5(TC时停止研磨。将最终悬浮液冷却至室温并加入一份lg2.5g的3%聚季铵盐7并将悬浮液搅拌5分钟。歩骤2a:涂布选项#1:在涂布工序中用机械溶解器(80mm)全程以500RPM搅拌所述悬浮液。用5N的NaOH溶液将经研磨的BPO悬浮液的pH值修正为8。加入一份lg的15%硅酸钠溶液(以Si02计为15重量％)并将悬浮液搅拌5分钟。加入一份lg的3%聚季铵盐7并将悬浮液搅拌5分钟。用5N的HC1溶液将pH值调节至67。重复该工序5次100次以便创建厚度不同的围绕BPO的一系列二氧化硅层。歩骤2b:涂布选项#2:在涂布工序中用机械溶解器(80mm)全程以500RPM搅拌所述悬浮液。用5N的NaOH溶液将经研磨的BPO悬浮液的pH值修正为8。加入一份2.5g的15%硅酸钠溶液(以Si02计为15重量％)并将悬浮液搅拌5分钟。加入一份2.5g的3%聚季铵盐7并将悬浮液搅拌5分钟。用5N的HC1溶液将pH值调节至67。重复该工序5次100次以便创建厚度不同的围绕BPO的一系列二氧化硅层。老化歩骤将pH6.5的经涂布的BPO悬浮液在室温(25°C±2°C)温和搅拌下保持24小时以进行老化。实施例#5:使用非离子聚合物的维A酸(ATRA)的二氧化硅涂布歩骤1:研磨将12.5g维A酸悬浮在250g的含7.5gBHT的0.3%CTAC溶液中。用M-110Y微射流加工机(Microfluidics)在15，OOOpsi下研磨所述维A酸。当悬浮液的粒径分布(PSD)为d(0.9)<13iim时停止研磨。温度全程保持在低于3(TC。歩骤2:涂布在涂布工序中用机械溶解器全程搅拌所述悬浮液。经研磨的ATRA悬浮液的pH值为约3.5。加入一份lg的15%硅酸钠溶液(以Si02计为15重量％)并将悬浮液搅拌5分钟。加入1MHC1直至溶液的pH值约为3。加入一份lg的1%聚乙烯醇水溶液并将悬浮液搅拌5分钟。重复该工序50次以便创建围绕ATRA的二氧化硅层。^iJ^M^将经涂布的维A酸悬浮液在室温、pH3、温和搅拌下保持24小时以进行老化。輔你l#6:，柳瞎賴，白爐絲麵二氧孺驗在1升烧瓶中将3.58克十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)(29重量％水溶液)加入196.5克去离子水中。加入50.5克干的经研磨的联苯菊酯工业级(平均粒径约为15微米)，并用PolytronPT6100匀浆机对所述混合物进行匀化。将216克所得分散液转移到MettlerToledoLabMax自动实验室反应器中。加入1.8克硅酸钠(25重量％水溶液)并将混合物搅拌5分钟。通过加入5MHC1来将PH值调节至7.0。将混合物再搅拌2分钟，然后加入3克聚(丙烯酰胺_共聚_二烯丙基二甲基氯化铵)(3重量％水溶液)(PDAC)。将混合物搅拌5分钟。将上述段落中(从加入硅酸钠开始)的过程重复49次。然后，在再搅拌5分钟后，加入1.8克硅酸钠(25重量％水溶液)。(用5M盐酸)将pH值调节至7.0以产生最终分散液，将该最终分散液在2(TC下保持搅拌12小时。测试表明所述分散液包含7.7%的活性成分。輔你l#7:，鹏隨賴，白爐絲麵二氧孺驗在1升烧瓶中将2.1克CTAC(29重量X水溶液)加入125克去离子水中。加入125克的20重量％联苯菊酯的水分散液(还含有0.5重量％的CTAC)。用PolytronPT6100匀浆机对所述混合物进行匀化并将所得分散液转移到MettlerToledoLabMax自动实验室反应器中。加入1.8克硅酸钠(25重量％水溶液)并将混合物搅拌5分钟。通过加入5MHC1来将pH值调节至3.0。将混合物再搅拌2分钟，然后加入3克Celluo124203(3重量％的聚乙烯醇)。将混合物搅拌5分钟。将上述段落中(从加入硅酸钠开始)的过程重复49次。然后，在再搅拌5分钟后，加入1.8克硅酸钠(25重量％水溶液)。(用5M盐酸)将pH值调节至3.0以产生最终分散液，将该最终分散液在2(TC下保持搅拌12小时。测试表明所述分散液包含4.2%的活性成分。实施例#8:使用共聚物的联苯菊酯的二氧化硅涂布在1升烧瓶中将2.1克CTAC(29重量X水溶液)加入125克去离子水中。加入125克的20重量％联苯菊酯的水分散液(还含0.5%的CTAC)。用PolytronPT6100匀浆机对所述混合物进行匀化。另外加入75克去离子水并将所得分散液转移到MettlerToledoLabMax自动实验室反应器中。加入1.8克硅酸钠(25重量％水溶液)并将混合物搅拌5分钟。通过加入5MHC1来将pH值调节至5.0。将混合物再搅拌2分钟，然后加入3克AgrimerDA102W(3重量％的乙烯吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物的水悬浮液)。将混合物搅拌5分钟。将上述段落中(从加入硅酸钠开始)的过程重复49次。然后，在再搅拌5分钟后，加入1.8克硅酸钠(25重量％水溶液)。(用5M盐酸)将pH值调节至5.0以产生最终分29散液，将该最终分散液在2(TC下保持搅拌12小时。测试表明所述分散液包含4.0%的活性成分。比较实验A采用US6，303，149中所公开的类型的溶胶-凝胶法，用包含十六烷基三甲基氯化铵的水相和包含处于芳香有机溶剂中的四乙氧基硅烷(TE0S)和联苯菊酯工业级的有机相制备了联苯菊酯的芯/壳组合物。所述组合物包含8.4重量％的96%联苯菊酯工业级。生物测试对多孔表面(水泥)上的上述制剂的对德国小蠊的残留活性评估如下通过将1份水与3份干水泥混合粉末(Quikrete或Sakrete)混合来制成灌浇水泥砖。一旦彻底混合后，将所述湿水泥直接灌浇到塑料Petri盘(100X20mm)的"盖"侦U。加入足够的湿水泥以便形成5mm10mm厚的水泥薄层。稍微搅动所述盖以使水泥平整并防止其不均匀干燥。让湿盘固化24小时。用矿物油和凡士林(petroleumjelly)的50/50混合物涂布各个Petri盘的底壁以防止小蠊爬上所述Petri盘的未经处理的塑料部分从而逃离经处理的水泥表面。用蒸馏水将上述初始组合物稀释至O.5盎司/加仑的施用率。用DeVilbis手持喷雾器喷砖，以约0.005mL/cm2的比率进行处理。将砖移至干燥通风橱中并保持1小时2小时直到其完全干燥。然后将其用于初始(第O天)测试，或者储存(在环境湿度和68。F75°F下)用于残留物评估。用二氧化碳将德国小蠊击倒并用轻量镊子直接转移到经处理的表面上。在每个经处理的表面添加十只小蠊并用经矿物油/凡士林涂布的Petri盘底作为封盖。在不同的时间间隔记录被"击倒"的小蠊的百分比(包括垂死(即显示出行动能力但无法在被翻转时自己恢复正常)或死亡的昆虫)。在2天的残留物处理后比较实验A的制剂在24小时的暴露后没有显示出活性。反之，在28天的残留物处理后，实施例6、7和8的制剂在24小时暴露后显示出以下活性实施例驢24小时暴露后的击倒％对照无06PDAC907PVA1008Agrimer100以上结果显示本发明的组合物相对于现有技术方法展现了出人意料地延长的水泥表面活性，所述现有技术方法也用二氧化硅壳涂布联苯菊酯。尽管已经参照本发明的优选实施方式对本发明进行了展示和描述，但本领域技术人员可以理解，可以在不背离本发明的实质和范围的情况下对其作出替代、修改和变化。因此，其意图是包括属于后附权利要求的实质和广阔范围内的所有这些替代、修改和变化。本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用将其全部内容并入本说明书中，其等同于在此通过引用具体并单独地并入各个单独的出版物、专利或专利申权利要求一种用于以金属氧化物涂布固体水不溶性颗粒物质的方法，所述方法包括(a)将固体水不溶性颗粒物质与离子添加剂和水性介质接触以便获得在其表面带正电荷的所述颗粒物质的分散体；(b)对所述颗粒物质进行涂布工序从而获得涂布有金属氧化物涂层的颗粒物质，所述涂布工序包括使金属氧化物盐在所述颗粒物质表面上沉淀以在其上形成金属氧化物层；(c)将步骤(b)再重复至少4次；和(d)使所述涂层老化。2.如权利要求1所述的方法，其中，将所述(c)重复4次约1000次。3.如权利要求1所述的方法，所述方法包括(a)将所述固体水不溶性颗粒物质与第一阳离子添加剂和水性介质接触以便获得在其表面带正电荷的所述颗粒物质的分散体；(b)对所述颗粒物质进行涂布工序，所述涂布工序包括使金属氧化物盐在所述颗粒物质表面上沉淀以在所述颗粒物质上形成金属氧化物涂层；(bl)在水性介质中，将经涂布的所述颗粒物质与表面粘合添加剂接触，所述表面粘合添加剂是(i)第二阳离子添加剂和/或(ii)非离子添加剂；(b2)对步骤(bl)中所获的颗粒物质进行如步骤(b)中的涂布工序；(c)将步骤(bl)和(b2)再重复至少3次；禾口(d)使所述金属氧化物涂层老化。4.如权利要求l所述的方法，所述方法包括(a)将固体水不溶性颗粒物质与阴离子添加剂、第一阳离子添加剂和水性介质接触以便获得在其表面带正电荷的所述颗粒物质的分散体；(b)对所述颗粒物质进行涂布工序，所述涂布工序包括使金属氧化物盐在所述颗粒物质表面上沉淀以在所述颗粒物质上形成金属氧化物涂层；(bl)在水性介质中，将经涂布的所述颗粒物质与表面粘合添加剂接触，所述表面粘合添加剂是(i)第二阳离子添加剂和/或(ii)非离子添加剂；(b2)对步骤(bl)中所获的颗粒物质进行如步骤(b)中的涂布工序；(c)将步骤(bl)和(b2)再重复至少3次；禾口(d)使所述金属氧化物涂层老化。5.如权利要求3或4所述的方法，所述方法包括将步骤(c)重复3次约1000次。6.如权利要求1所述的方法，其中，所述离子添加剂选自阳离子添加剂、阴离子添加剂及其组合。7.如权利要求35中任一项所述的方法，其中，所述第一阳离子添加剂和所述第二阳离子添加剂相同。8.如权利要求35中任一项所述的方法，其中，所述第一阳离子添加剂和所述第二阳离子添加剂不同。9.如权利要求18中任一项所述的方法，所述方法在步骤(d)之后还包括(e)将经涂布的所述颗粒物质从所述水性介质中分离，并在必要时进行清洗并将经涂布的所述颗粒物质重新分散到水性介质中。10.如权利要求19中任一项所述的方法，其中，步骤(b)中所述涂布包括将金属氧化物盐加入所述水性介质中；和必要时使所述水性介质酸化。11.如权利要求9所述的方法，其中，通过过滤、离心或倾析来进行分离。12.如权利要求3或4所述的方法，其中，步骤(b2)中所述涂布包括将金属氧化物盐加入到所述水性介质中；和必要时使所述水性介质酸化。13.如权利要求312中任一项所述的方法，其中，步骤(bl)包括在添加所述第二阳离子添加剂前将(b)中所获的分散体的pH值调节至高于所述金属氧化物的等电点的值。14.如权利要求113中任一项所述的方法，其中，步骤(d)包括将pH值升高至39范围内的值并在该pH值下使该悬浮液混合至少2小时的时间。15.如权利要求114中任一项所述的方法，其中，所述颗粒物质是药物活性成分、化妆品活性成分或农用化学品活性成分。16.如权利要求115中任一项所述的方法，其中，所述颗粒物质是皮肤病用活性剂。17.如权利要求116中任一项所述的方法，其中，所述皮肤病用活性剂选自抗真菌剂、抗菌剂、消炎剂、止痒剂、抗银屑病剂、抗痤疮剂和任何以上物质的组合。18.如权利要求15所述的方法，其中，所述农业化学品活性成分是杀虫剂。19.如权利要求18所述的方法，其中，所述杀虫剂选自嘧菌酯、多菌灵、百菌清、氧氯化铜、氰霜唑、霜脲氰、环唑醇、烯酰吗啉、氟环唑、氟啶胺、氟硅唑、氟酰胺、粉唑醇、醚菌酯、代森锰锌、代森锰、戊菌隆、唑菌胺酯、戊唑醇、甲基硫菌灵、肟菌酯、福美锌、苯草醚、莠灭净、氨唑草酮、阿特拉津、苯达松、氯嘧磺隆、氰氟草酯、乙丁烯氟灵、乙呋草黄、双氟磺草胺、氟噻草胺、唑嘧磺草胺、氟磺胺草醚、氯吡嘧磺隆、甲氧咪草烟、甲咪唑烟酸、咪唑乙烟酸、咪唑烟酸、咪唑喹啉酸、异丙隆、异恶唑草酮、乳氟禾草灵、利谷隆、甲基磺草酮、苯嗪草酮、吡草胺、甲氧隆、嗪草酮、甲磺隆、乙氧氟草醚、二甲戊乐灵、扑草净、敌稗、二氯喹啉酸、氯甲喹啉酸、喹禾灵、精喹禾灵、玉嘧磺隆、西玛津、磺草酮、甲磺草胺、甲嘧磺隆、磺酰磺隆、丁噻隆、噻吩磺隆、后草酮、醚苯磺隆、绿草定、氟乐灵、阿维菌素、啶虫咪、涕灭威、顺式氯氰菊酯、高效氟氯氰菊酯、联苯菊酯、克百威、溴虫腈、氟啶脲、毒死蜱、氯氰菊酯、溴氰菊酯、硫丹、顺式氰戊菊酯、氟虫腈、吡虫啉、茚虫威、高效氯氟氰菊酯、虱螨脲、甲氧虫酰肼、双苯氟脲、杀线威、抗蚜威、多杀菌素、伏虫隆、噻虫啉、噻虫嗪、苯线磷、噻苯隆、硫磺以及任何以上物质的混合物。20.如权利要求16或17所述的方法，其中，所述活性剂选自过氧化苯甲酰、类视色素及其混合物。21.如权利要求120中任一项所述的方法，其中，所述金属氧化物选自二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、氧化锆、Zn0及其混合物。22.如权利要求121中任一项所述的方法，其中，所述金属氧化物盐选自硅酸钠、硅酸钾、铝酸钠、铝酸钾、钛酸钠、钛酸钾、锆酸钠、锆酸钾及其混合物。23.如权利要求322中任一项所述的方法，其中，所述阳离子添加剂选自阳离子表面活性剂、阳离子聚合物及其混合物。24.如权利要求322中任一项所述的方法，其中，步骤(a)中所述阳离子添加剂是选自单烷基季铵盐、二烷基季铵盐及其混合物的阳离子表面活性剂。25.如权利要求24所述的方法，其中，所述单烷基季铵盐选自苄索氯铵、苯扎氯胺、十六烷基三甲基氯化铵(CTAC)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十二烷基三甲基氯化铵、十八烷基三甲基氯化铵、十六烷基氯化吡啶盐及其混合物。26.如权利要求24所述的方法，其中，所述二烷基季铵盐是二(十八烷基)二甲基氯化铵。27.如权利要求122中任一项所述的方法，其中，所述离子添加剂选自阴离子表面活性剂、阳离子聚合物及其混合物。28.如权利要求122或27中任一项所述的方法，其中，步骤(a)中所述阴离子添加剂是选自烷基苯磺酸和烷基苯磺酸盐、烷基醚羧酸和烷基醚羧酸盐、烷基磺基琥珀酰胺酸盐、烷基磺基琥珀酸盐、a-烯烃磺酸盐、芳烃磺酸和芳烃磺酸盐、脂肪醇乙氧基硫酸盐、脂肪醇硫酸盐、磷酸酯及其混合物的阴离子表面活性剂。29.如权利要求28所述的方法，其中，所述烷基苯磺酸盐是十二烷基苯磺酸盐，所述脂肪醇硫酸盐是十二烷基硫酸钠，所述烷基磺基琥珀酸盐是二辛基磺基琥珀酸钠，以及它们的混合物。30.如权利要求37中任一项所述的方法，其中，所述第二阳离子添加剂是阳离子聚合物。31.如权利要求23或30所述的方法，其中，所述阳离子聚合物选自聚(乙烯亚胺)、聚(二甲基二烯丙基氯化铵)、聚(丙烯酰胺-共聚-二烯丙基二甲基氯化铵)、聚(烯丙胺盐酸盐)、壳聚糖、聚赖氨酸及其混合物。32.如权利要求37中任一项所述的方法，其中，所述第二阳离子添加剂选自胶体氧化铝、胶体二氧化铈(Ce02)、经胶体氧化铝涂布的二氧化硅及其混合物。33.如权利要求3或4所述的方法，其中，所述非离子添加剂是非离子聚合物。34.如权利要求33所述的方法，其中，所述非离子聚合物是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。35.如任一项前述权利要求所述的方法，所述方法进而包括将所获的经涂布的颗粒物质干燥。36.如权利要求35所述的方法，其中，所述干燥通过选自喷雾干燥、冻干、烘箱干燥、真空干燥、流化床的方法进行。37.如任一项前述权利要求所述的方法，所述方法还包括对经涂布的所述颗粒物质的表面进行化学修饰。38.如权利要求37所述的方法，所述方法包括将疏水基团连接到所述金属氧化物层表面。39.如权利要求37或38所述的方法，其中，所述化学表面修饰包括使所述金属氧化物层表面上的硅烷醇基团与前体反应，所述前体选自单卤代三烷基硅烷、二卤代二烷基硅烷、三卤代烷基硅烷、单烷氧基三烷基硅烷、二烷氧基二烷基硅烷、三烷氧基烷基硅烷及其混合物。40.如任一项前述权利要求所述的方法，其中，经涂布的所述颗粒物质的金属氧化物涂层的宽度是0.1微米10微米。41.一种由任一项前述权利要求所述的方法获得的经涂布的颗粒物质。42.如权利要求36所述的经涂布的颗粒物质，其中，所述金属氧化物与所述颗粒物质的重量比在l:9940:60的范围内。43.如权利要求42所述的经涂布的颗粒物质，其中，所述金属氧化物与所述颗粒物质的重量比在io:90约20:80的范围内。44.如权利要求4243中任一项所述的经涂布的颗粒物质，其中，所述经涂布的颗粒物质的直径是约0.5微米100微米。45.—种包含涂布有金属氧化物层的颗粒物质的颗粒，其中，(i)所述金属氧化物层的宽度为0.1微米10微米；并且(ii)所述颗粒的特征在于，使用桨法，在溶出测试仪中，采用能溶解所述颗粒物质的介质，且溶解量为所述颗粒物质的浓度低于该颗粒物质的溶解度，在此条件下进行测试时，与粒径与所述颗粒中的颗粒物质基本上相同的游离形式的颗粒物质的溶解相比，从所述颗粒中释放50重量％的所述颗粒物质所用的时间至少高两倍。46.—种用于治疗对象的表面状况的方法，所述方法包括在所述表面上局部施用包含权利要求4145中任一项所述的经涂布的颗粒物质的组合物，所述颗粒物质是局部皮肤病用活性剂。47.如权利要求46所述的方法，其中，所述表面是皮肤或粘膜。48.如权利要求46所述的方法，其中，所述表面状况是选自痤疮、感染、炎症、瘙痒、银屑病、脂溢性皮炎、接触性皮炎、红斑痤疮及其组合的疾病或紊乱。49.如权利要求4648中任一项所述的方法，其中，所述金属氧化物层在所述局部施用后释放所述颗粒物质。50.如权利要求4649中任一项所述的方法，其中，所述皮肤病用活性剂是过氧化苯甲酰。51.如权利要求4649中任一项所述的方法，其中，所述皮肤病用活性剂是类视色素。52.权利要求4145中任一项所述的经涂布的颗粒物质在皮肤或粘膜上的局部施用中的应用，所述颗粒物质是局部皮肤病用活性剂。53.如权利要求52所述的应用，其中，所述局部施用用于治疗选自痤疮、银屑病、脂溢性皮炎、接触性皮炎、感染、红斑痤疮、炎症及其组合的疾病或紊乱。54.—种用于预防、减少或消灭区域内的有害生物的方法，所述方法包括对所述有害生物的区域施以杀虫有效量的杀虫组合物，所述杀虫组合物包含权利要求4145中任一项所述的经涂布的颗粒物质，所述颗粒物质是杀虫剂。55.如权利要求54所述的方法，所述方法用于预防区域内有害生物侵袭，所述方法包括在易受有害生物袭击的表面上或基质内引入所述经涂布的颗粒物质。56.如权利要求55所述的方法，其中，所述区域是叶面、土壤或多孔表面。57.如权利要求54所述的方法，其中，所述杀虫剂选自克百威、吡虫啉、噻虫嗪、戊唑醇、茚虫威和拟除虫菊酯类。全文摘要本发明涉及一种用于以金属氧化物涂布固体水不溶性颗粒物质的方法，所述方法包括(a)将固体水不溶性颗粒物质与离子添加剂和水性介质接触以便获得在其表面带正电荷的所述颗粒物质的分散体；(b)对所述颗粒物质进行涂布工序从而获得涂布有金属氧化物涂层的颗粒物质，所述涂布工序包括使金属氧化物盐在所述颗粒物质表面上沉淀以在其上形成金属氧化物层；(c)将步骤(b)再重复至少4次；和(d)使所述涂层老化。本发明还涉及包含涂布有金属氧化物层的颗粒物质的颗粒、所述颗粒用于局部施用的应用以及使用所述颗粒来预防、减少或消灭区域内的有害生物的方法。文档编号A61K8/11GK101754677SQ200880007514公开日2010年6月23日申请日期2008年2月3日优先权日2007年2月1日发明者哈伊姆·巴尔-西曼托夫,奥弗·托莱达诺,威廉·T·索莫,尼西姆·比尔曼,拉伊德·阿布-雷兹克,斯里坎斯·塞拉迪巴特拉,莱奥拉·夏皮罗申请人:索尔-格尔科技有限公司