专利名称：：Cgrp拮抗剂的盐、其制备方法及其作为药物的用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及CGRP拮抗剂，其呈稳定结晶衍生物的形式，且适于治疗头痛，尤其适于治疗偏头痛。发明详述本发明化合物的药理学上有价值的性质构成这些化合物作为药物的有效用途的基本先决条件。然而，活性物质亦应满足其他要求以使得能够用作药物。这些参数在很大程度上与该活性物质的物化性质有关。并非对其进行限制，这些参数的实例为在不同环境条件下起始物质的作用的稳定性、在制备药物制剂的过程中的稳定性以及在最终药物组合物中的稳定性。因此，用于制备药物组合物的药物活性物质应具有高稳定性，甚至在不同环境条件下亦应保证其高稳定性。这对于防止含有除活性物质自身之外的(例如其分解产物)的药物组合物的使用是绝对必需的。在这些情况下，药物制剂中活性物质的含量会小于指定的含量。由于由吸收水造成重量增加，因此水分的吸收降低药物活性物质的含量。具有吸收水分趋势的药物组合物在储存期间应(例如)通过添加适宜的干燥剂或通过将药物储存于防水保护的环境中来保护以使得免于吸收水分。另外，若药物以任何方式暴露于未经防水保护的环境中，则在制造期间水分的吸收可降低药物活性物质的含量。因此，药物活性物质优选应仅轻微吸水。因为活性物质的晶体形式对于制剂的活性物质含量的再现性是重要的，所以需要尽可能地阐明以结晶形式存在的活性物质的任何一种多晶型。若存在活性物质的不同多晶型形式，则应小心确保在随后由其制备的药物制剂中物质的结晶形式不改变。否则，这会对药物的可重复的效能产生有害的影响。为此原因，优选具有较少多晶现象的活性物质。在某些情况下，取决于制剂的选择或制剂的制备方法的选择，异常重要的另一标准为活性物质的溶解度。如果例如制备药用溶液(例如用于输液)，则活性物质充分可溶于生理学上可接受的溶剂中是必要的。对于口服的药物，活性物质充分可溶亦是极其重要的。本发明的问题在于提供一种药用活性物质，其不仅具有高药理学效能，还尽可能地满足上述物理化学需求。现已惊人地发现以上指出的问题通过本发明的结晶化合物得到解决。在第一方面，本发明涉及新盐AB，其由碱A与生理学上可接受的酸B形成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>所述酸B选自盐酸、氢溴酸、硫酸、富马酸和水杨酸，以及多晶型物和相应的溶剂合物和水合物。本发明的优选第一目标涉及呈结晶形式的上述盐。在第二方面，本发明涉及以下化合物(1)4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-ι-乙酸乙酯盐酸盐(1)；(2)4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-I-乙酸乙酯氢溴酸盐⑵；(3)4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂箪-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-I-乙酸乙酯二富马酸盐⑶；(4)4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂箪-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-ι-乙酸乙酯硫酸盐⑷；(5)4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-I-乙酸乙酯水杨酸盐(5)；其多晶型物、溶剂合物和水合物。本发明化合物的特征在于高度稳定性且易溶于生理学上可接受的溶剂中。在优选的第二方面，本发明涉及呈结晶形式的上述化合物。在各种情况下下，结晶盐的特征在于特征性熔点，该熔点通过差示扫描量热法(DSC利用起始温度或最大峰值来评估，加热速率10°C/分钟)测定。表1中所列的个别化合物的值是通过使用由MettlerToledo制造的DSC821测定的。表1本发明的结晶盐的熔点<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>在第三方面，本发明涉及本发明的结晶盐，在各种情况下，其特征在于其特征性熔点。熔点视化合物的纯度而定且随纯度增加而升高。这意谓着本发明化合物当然可具有比规定熔点更高或更低的熔点。更优选地，在第三方面，本发明涉及结晶化合物(Ia)(多晶型1)，其特征在于熔点Tmp.=155士5°C。更优选地，在第三方面，本发明涉及结晶化合物(Ib)(多晶型2)，其特征在于熔点Tmp.=163士5°C。更优选地，在第三方面，本发明涉及结晶化合物(Ic)(多晶型3)，其特征在于熔点Tmp.=166士5°C。更优选地，在第三方面，本发明涉及结晶化合物(2)，其特征在于熔点Tmp.=150士5°C。更优选地，在第三方面，本发明涉及结晶化合物(3)，其特征在于熔点Tmp.=223士5°C。更优选地，在第三方面，本发明涉及结晶化合物(4)，其特征在于熔点Tmp.=206士5°C。更优选地，在第三方面，本发明涉及结晶化合物(5a)(多晶型1)，其特征在于熔点Tmp.=109士5°C。更优选地，在第三方面，本发明涉及结晶化合物(5b)(多晶型2)，其特征在于熔点Tmp.=100士5°C。更优选地，在第三方面，本发明涉及结晶化合物(5c)(多晶型3)，其特征在于熔点Tmp.=104士5°C。根据本发明的个别盐的结晶形式通过X-射线粉末衍射更精确地研究。所获得的图显示于图1至5中。下表2至6包括由分析所获得的数据。表2a化合物(la)-多晶型1的X-射线粉末衍射和强度(标准化)碰[A]__2ΘΠ__相对强度[%]<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表2b化合物(Ib)-多晶型2的X-射线粉末衍射和强度(标准化)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2c化合物(Ic)-多晶型3的X-射线粉末衍射和强度(标准化)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表4化合物(3)的X-射线粉末衍射和强度(标准化)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表6a化合物(5a)-多晶型1的X-射线粉末衍射和强度(标准化)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表6b化合物(5b)-多晶型2的X-射线粉末衍射和强度(标准化)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表6c化合物(5c)-多晶型3的X-射线粉末衍射和强度(标准化)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>在上述表2至6中，值〃20]〃表示衍射角，以度为单位，且值"d(hkl)[A]”表示以A为单位的晶面间距。在本发明的范畴内，使用透射模式(transmissionmode)的STOE-STADIP衍射仪记录化合物(1)至(5)的X-射线粉末图，该衍射仪装备有位点敏感检测器(SSD)及作为具有滤过CuKci辐射(1=1.54056A,40kV,40mA)的X-射线源Cu阳极。根据表2a中所示的发现，本发明涉及结晶4-[4_[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(l，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯盐酸盐(la;多晶型1)，特征在于在X-射线粉末图中，其尤其具有特征值d=10,74A、7.76A、5.28A、4.69A、4.60A、4.44A和4.10A。根据表2b中所示的发现，本发明涉及结晶4-[4_[(2R)_3-[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(l，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯盐酸盐(lb;多晶型2)，特征在于在X-射线粉末图中，其尤其具有特征值d=19.60A、7.84A、6.20A、4.46A、4.33A、4.20A和4.03A。根据表2c中所示的发现，本发明涉及结晶4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(l，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯盐酸盐(1c;多晶型3)，特征在于在X-射线粉末图中，其尤其具有特征值d=6.37A、5.20A、5.01A,4,98A、4.73A、4.55A、4.41A和4.26A。根据表3中所示的发现，本发明涉及结晶4-[4-[(2R)-3_[4-氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(l，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯氢溴酸盐(2)，特征在于在X-射线粉末图中，其尤其具有特征值d=11.02A、4.74A、4.64A、4.55A、4.43A和4.03A。根据表4中所示的发现，本发明涉及结晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-311-1，3-苯并二氮杂箪-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯二富马酸盐(3)，特征在于在X-射线粉末图中，其尤其具有特征值d=20.53A、8.97A.6.04A,5.76A,5.27A、5.19A,5.02A、4.82A,4.74A.4.32A、3.80A.3.74A和3.70A。根据表5中所示的发现，本发明涉及结晶4-[4-[(2R)-3_[4-氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(l，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂箪-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯硫酸盐(4)，特征在于在X-射线粉末图中，其尤其具有特征值d=17.04A、7.91A,7.36A、4.72A、4.33A、3.95A和3.91A。根据表6a中所示的发现，本发明涉及结晶4-[4_[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(l，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂箪-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水杨酸盐(5a;多晶型1)，特征在于在X-射线粉末图中，其尤其具有特征值d=21.28A、7.07A,4.71A、4.61A、4,35A和4.19A。根据表6b中所示的发现，本发明涉及结晶4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(l，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水杨酸盐(5b；多晶型2)，特征在于在X-射线粉末图中，其尤其具有特征值d=19.92人、13.93A、5.09A、4.78A、4.70A、4.58A、4.31A、4.23A、4.12A、3.95A和3.89人。根据表6c中所示的发现，本发明涉及结晶4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(l，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水杨酸盐(5c;多晶型3)，特征在于在X-射线粉末图中，其尤其具有特征值d=5.32A、5.27A,5.09A、4.68A、4.25A和4.21A。制备方法通式I的化合物使用已知的方法制备。已证明〃HandbookofPharmaceuticalSalts"(P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth编，ffiley-VHC2002)中所述的方法尤其合适。作为本发明的优选制备方法的一个实例，本发明的结晶盐4-[4-[(2R)-3_[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯二富马酸盐(3)的制备将更详细地加以描述，该制备包括以下步骤(a)在环境温度下将碱4-(l，2，4，5-四氢-2-氧代-3H_1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶甲酸{(1R)-1-[[4-氨基-3-氯-5-三氟-苯基]甲基]-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)_哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酯与极性溶剂混合，且接着加热反应混合物；(b)向由(a)所获得的反应混合物中添加富马酸于极性溶剂中的混合物；(c)缓慢冷却由(b)所获得的反应混合物，分离且干燥所形成的盐；及(d)任选地将(c)所获得的盐4_(2_氧代-1，2，4，5-四氢-1，3_苯并二氮杂革-3-基)-哌啶-1-甲酸{(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基]-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶_4基)-哌嗪-1-基]-2-氧基-乙基}酯二富马酸盐自适宜的溶剂中重结晶。用作起始物质的式2化合物4_(1，2，4，5_四氢_2_氧代_3H_1，3_苯并二氮杂箪-3-基)-1-哌啶甲酸{(1R)-1-[[4-氨基-3-氯-5-三氟-苯基]甲基]-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酯的制备描述于国际专利申请PCT/EP2006/065314中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>本发明的步骤(a)和(b)中所使用的极性溶剂可为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或这些溶剂的混合物，而根据本发明，优选可使用乙醇或异丙醇或乙醇与异丙醇的11混合物。优选在步骤(a)和(b)中使用相同溶剂。步骤(a)中的溶剂可以以2至4L/摩尔所用碱的量使用，优选以3至4L/摩尔所用碱的量使用。随后将步骤(a)中所形成的反应混合物加热至所使用溶剂的沸点温度。步骤(b)中的溶剂可以以1至3L/摩尔所用富马酸的量使用，优选以2至3L/摩尔所用富马酸的量使用。根据本发明，尤其优选使用乙醇作为步骤(a)和(b)中的溶剂。根据本发明，可使用乙醇、丙醇、异丙醇或这些溶剂的混合物作为步骤(C)中的溶剂。所述制备方法亦可以制造大量物质的工业规模使用。在另一方面中，本发明涉及新盐鉴于其医药功效作为药物的用途。适应症鉴于其药理学性质，因此根据本发明的化合物及其与生理学上可接受的酸形成的盐适用于急性与预防性治疗头痛(尤其是偏头痛或丛集性头痛以及紧张性头痛)。此外，根据本发明的化合物对以下疾病也具有积极作用非胰岛素依赖性糖尿病(“NIDDM”)，心血管疾病，吗啡耐受，由梭状芽胞杆菌毒素引起的腹泻(diarrhoeacausedbyClostridiumtoxin)，皮肤疾病，尤其是热及辐射引起的皮肤损伤包括晒伤、苔藓病(lichen)、痒疹(pruritis)、痒疹性中毒性皮炎(pruritictoxidermies)及严重的搔痒刺激，炎性疾病，例如，关节的炎性疾病(骨关节炎、类风湿性关节炎、神经性关节炎)，全身性软组织风湿病(generalizedsoft-tissuerheumatism)(肌肉纤维疼痛)，口腔粘膜的神经性炎症，炎性肺疾病，过敏性鼻炎，哮喘，C0PD,随着过度血管舒张及所导致的对组织的血液供应减少而引起的疾病，例如，休克及脓毒症，慢性疼痛，例如，糖尿病性神经病，因化学疗法引起的神经病，HIV引起的神经病，疱疹后的神经病，因组织创伤引起的神经病，三叉神经痛，颞下颂机能障碍，CRPS(复杂性区域疼痛综合征(complexregionalpainsyndrome))，背痛，和内脏疾病，例如肠易激综合征(IBS)，炎性肠综合征。另外，根据本发明的化合物具有一般缓解疼痛的作用。雌激素缺乏女性以及经激素治疗的前列腺癌患者以及阉割男性中因血管舒张和血流增加引起的绝经性潮热的症状经本申请案的CGRP拮抗剂的预防性及急性治疗应用的有利地影响，这种治疗方式由于无副作用而区别于激素替代。本发明的化合物优选适用于急性与预防性治疗偏头痛及丛集性头痛、适用于治疗肠易激综合征(IBS)及适用于预防及急性治疗雌激素缺乏女性的潮热。当经静脉内或皮下给药时，达到相应作用所需的剂量适宜地为0.0001至3毫克/千克体重、优选为0.Ol至1毫克/千克体重，而当经口、经鼻或通过吸入给药时为0.01至10毫克/千克体重、优选为0.1至10毫克/千克体重，在各情况中皆为每天1至3次。若用CGRP拮抗剂及/或CGRP释放抑制剂治疗以补充常规的激素替代，则建议降低上述指定的剂量，在该状况中，剂量可为上述下限的1/5直至所指定上限的1/1。本发明进一步涉及本发明化合物用作有价值的佐剂在制造及纯化(亲和色谱法)抗体以及在适宜的放射性标记之后例如通过适合的前体的氚化(例如用氚的催化氢化作用或以氚替代卤素原子)在RIA及ELISA检测中的应用，以及在神经递质研究中作为诊断或分析助剂。组合可用于组合使用的活性物质种类包括例如止吐剂、促胃肠蠕动剂(prokinetic)、精神安定剂、抗抑郁剂、神经激肽拮抗剂、抗惊厥剂、组胺-Hl-受体拮抗剂、β-阻断剂、α-激动剂及α-拮抗剂、麦角生物碱、温和止痛剂、非留抗炎剂、皮质类固醇、钙拮抗剂、5-HT1B/1D激动剂或其它抗偏头痛药剂，上述物质可与一种或多种惰性常规的载体及/或稀释剂(例如，与玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基十八烷醇、羧甲基纤维素或脂肪物质例如固体脂肪或其适合的混合物)一起调配加工成常规的盖伦制剂(例如片剂或包衣片剂、胶囊、粉剂、悬浮液、溶液、经计量的气雾剂或栓剂)。因此，可用于上述组合中的其它活性物质包括(例如)非留抗炎剂醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚(扑热息痛)、硫唑嘌呤、双氯酚酸、二氟尼柳、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、来氟米特、氯诺昔康、甲芬那酸、萘普生、苯基丁氮酮、吡罗昔康、柳氮磺吡啶、佐美酸或其可药用盐以及美洛昔康及其它选择性C0X2-抑制剂，例如(例如)罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔及塞来考昔、以及抑制前列腺素合成的早期或后期阶段的物质或前列腺素受体拮抗剂例如EP2-受体拮抗剂及IP-受体拮抗剂。也可使用麦角胺、二氢麦角胺、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、赛克力嗪、异丙嗪、氯丙嗪、氨己烯酸、噻吗洛尔、异美汀、苯噻啶、肉毒素(botox)、加巴喷丁、普加巴林、度洛西汀、托吡酯、核黄素(riboflavin)、孟鲁司特、赖诺普利、替米沙坦、诺安命锭(prochloroperazine)、地塞米松、氟桂利嗪、右丙氧芬、哌替啶、美托洛尔、普萘洛尔、纳多洛尔、阿替洛尔、可乐定、吲哚拉明、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)、丙米嗪、文拉法辛、利多卡因或地尔硫革及其它5-HT1B/1D-激动剂例如阿莫曲坦、阿维曲普坦、依来曲普坦、夫罗曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒马普坦及佐米曲坦。另外，可加入CGRP-拮抗剂以及如下的物质香草精类受体拮抗剂例如VR-I拮抗齐U，谷氨酸受体拮抗剂例如MG1U5-受体拮抗剂、mGlul-受体拮抗剂、iGlu5_受体拮抗剂、AMPA-受体拮抗剂，嘌呤受体阻断剂例如P2X3拮抗剂、NO-合酶抑制剂例如iNOS抑制剂、钙离子通道阻断剂例如PQ-型阻断剂、N-型阻断剂，钾离子通道开启剂例如KCNQ通道开启齐IJ、钠离子通道阻断剂例如ΡΝ3通道阻断剂、NMDA-受体拮抗剂、酸敏感的离子通道拮抗剂例如ASIC3拮抗剂、缓激肽受体拮抗剂例如Bl-受体拮抗剂、大麻碱受体激动剂例如CB2激动剂、CBl激动剂，生长抑素受体激动剂例如sst2受体激动剂。这些活性物质的剂量适宜地为最低通常推荐剂量的1/5至正常推荐剂量的1/1，即，例如20至IOOmg舒马曲坦。制剂根据本发明制备的化合物可以其单独或任选地与其它用于治疗偏头痛的活性物质组合以静脉内、皮下、肌肉内、关节内、直肠内、鼻内途径、通过吸入、局部、经皮或经口给药，而气雾剂制剂尤其适用于吸入。组合可同时或相继给药。适合给药的形式为例如片剂、胶囊、溶液、糖浆、乳液或可吸入粉末或气雾剂。在各种情形下，药物活性化合物的比例应占总组合物的0.1至90重量％、优选0.5至50重量％的范围内，即，以足以达到下文提及的剂量范围的量。口服给药可以片剂、粉剂、在胶囊(例如，硬的明胶胶囊)中的粉剂的形式或以溶液或悬浮液给予。在以吸入给药时，该活性物质组合物可作为粉剂、水性或水性-乙醇性溶液或经推进剂气体制剂来给药。因此，优选药物制剂的特征在于其含有一种或多种根据本发明的化合物。若式I化合物经口服给药则尤其优选，且若以一天一次或两次给药也是特别优选的。适宜的片剂可(例如)通过将活性物质与已知赋形剂(例如惰性稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖)、崩解剂例如玉米淀粉或藻酸、粘合剂例如淀粉或明胶、润滑剂例如硬脂酸镁或滑石粉及/或延迟释出的试剂(例如羧甲基纤维素、酞酸乙酯纤维素、或聚乙酸乙烯酯混合来获得。这些片剂也可包含多层。包衣片可通过以一般用于片剂涂层的物质(例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石粉、二氧化钛或糖)涂覆类似于片剂制造的芯来制备。为达到延迟释放或预防不相容性，该片芯也可由多层组成。类似地，为达到延迟释放该片剂涂层可由多层组成，可以使用上述用于片剂的赋形剂。根据本发明含有该活性物质或其组合物的糖浆可另外含有甜味剂例如糖精、环己氨磺酸盐(cyclamate)、甘油或糖及增味剂(例如，芳香剂例如香兰素或橙萃取物(orangeextract)。此外它也可含悬浮液佐剂或增稠剂例如羧甲基纤维素钠、润湿剂例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物、或防腐剂例如对羟基苯甲酸酯。含有一种或多种活性物质或活性物质的组合的胶囊可(例如)通过将该活性物质与惰性载体例如乳糖或山梨糖醇混合且将其包装至明胶胶囊中来制备。适合的栓剂可(例如)通过将其与预定的载体(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合而制得。可使用的赋形剂包括(例如)水、可药用的有机溶剂例如石蜡(例如，石油馏份)、植物油(例如，花生油或芝麻油)、一元醇或多元醇(例如，乙醇或甘油)、载体例如天然矿物粉(例如，高岭土、粘土、滑石粉、白垩)、合成矿物粉(例如，高度分散的硅酸及硅酸盐)、糖(例如，蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如，木质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。对于口服给药，这些片剂当然地可含有除了前述的规定的载体之外的添加剂例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙与各种添加剂例如淀粉(优选为土豆淀粉)、明胶及其类似物。此外，在制造片剂的时候，可使用润滑剂例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉。在水性悬浮液的状况中，活性物质除了上述赋形剂外可与各种增味剂或着色剂混合。本发明的化合物是通过吸入给药则同样优选，若其是一天一次或两次给药则尤其优选。为达到此目的，必须将本发明的化合物制成可吸入的剂型。可吸入剂型包括可吸入粉剂、含推进剂的经计量的气雾剂或无推进剂的可吸入溶液，任选地其与常规的生理学上可接受的赋形剂混合。实验部分实施例14-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5_四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]_丙基]哌嗪基]-哌啶-ι-乙酸乙酯盐酸盐(1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(la)多晶型1;晶型A在环境温度下，将250mg的4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯(0.316mmol)溶解于2.5ml的1-丙醇中。将溶液加热至80°C，并与98μL盐酸异丙醇溶液(3.2Mol/l,0.316mmol)混合。将温度每30分钟下降5°C。在环境温度下搅拌所形成的悬浮液12小时。滤出所形成的固体，用少量1-丙醇洗涤，并在35°C干燥12小时。产量60mg(理论值的23%)(Ib)多晶型2;晶型B在环境温度下，将250mg的4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯(0.316mmol)溶解于2.5ml乙酸乙酯中。将溶液加热至80°C，并与98μL盐酸异丙醇溶液(3.2Mol/l,0.316mmol)混合。将温度每30分钟下降5°C。在环境温度下搅拌所形成的悬浮液12小时。滤出所形成的固体，用少量乙酸乙酯洗涤，并在35°C干燥12小时。产量180mg(理论值的69%)(Ic)多晶型3;晶型C在环境温度下，将250mg的4-[4-[(2R)-3_[4-氨基-3-氯_5-(三氟甲基)苯基]-I-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯(0.316mmol)溶解于2.5ml四氢呋喃中。将溶液加热至80°C，并与98μL盐酸异丙醇溶液(3.2Mol/l,0.316mmol)混合。将温度每30分钟下降5°C。在环境温度下搅拌所形成的悬浮液12小时。滤出所形成的固体，用少量四氢呋喃洗涤，并在35°C干燥12小时。产量200mg(理论值的74%)实施例24-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5_四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]_丙基]哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯氢溴酸盐(2)οr^^c,^Ν-^Ο-^Υ^ν-^^Ο^οη,ΧHBr在环境温度下，将300mg的4-[4-[(2R)-3_[4-氨基-3-氯-5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯(0.379mmol)溶解于3ml异丙醇中，并与75.4μL氢溴酸(30%的冰乙酸溶液，0.379mmol)混合，此时立即形成粘性沉淀。将悬浮液加热至100°C，将由此所形成的沉淀溶解于溶液中。缓慢冷却溶液至环境温度。滤出所形成的固体，用少量异丙醇洗涤，并在40°C干燥12小时。产量200mg(理论值的61%)实施例3.14-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5_四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯二富马酸盐(3)Α”Qr^^ciο广？▽叫-2VTohn-r^0IΙη在环境温度下，将250mg的4-[4-[(2R)-3_[4-氨基-3-氯-5_(三氟甲基)苯基]-I-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯(0.316mmol)溶解于Iml乙醇中。将溶液加热至80°C，并与73mg富马酸(0.631mmol)于2ml乙醇中的溶液混合。将温度每30分钟下降5°C。在环境温度下搅拌所形成的悬浮液12小时。滤出所形成的固体，用乙醇洗涤，并在35°C干燥12小时。产量270mg(理论值的84%)实施例3.24-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5_四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂箪-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯二富马酸盐(3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>将2.31kg(2.92mol)的4_(1，2，4，5-四氢_2_氧代-3H-1，3_苯并二氮杂箪-3-基)-1-哌啶甲酸{(IR)-1-[[4-氨基-3-氯-5-三氟-苯基]甲基]-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酯溶解于IOL乙醇中并回流。随后计量加入0.68kg(5.86mol)富马酸于13L乙醇中的溶液，并将混合物在搅拌下再回流约30分钟。在6小时内，将混合物冷却至20°C，且将产物分离并干燥。产量2.57kg(理论值的)ee值97.9%熔点223°C实施例44-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5_四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯硫酸盐(4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在环境温度下，将250mg的4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-I-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯(0.316mmol)溶解于2.5ml乙醇中。将溶液加热至80°C，并与46.8μ1硫酸水溶液(48%)混合，由此立即形成粒状沉淀。将温度每30分钟下降5°C。在环境温度下搅拌所形成的悬浮液12小时。滤出所形成的固体，用乙醇洗涤，并在40°C干燥12小时。产量130mg(理论值的46%)实施例54-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4_(1，2，4，5_四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水杨酸盐(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(5a)多晶型1;晶型A在环境温度下，将250mg的4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂箪-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯(0.316mmol)溶解于1.5ml四氢呋喃中。将溶液加热至80°C，并与43mg水杨酸(0.361mmol)于0.5ml四氢呋喃中的溶液混合。将温度每30分钟下降5°C。在环境温度下搅拌所形成的悬浮液12小时。滤出所形成的固体，用少量四氢呋喃洗涤，并在35°C干燥12小时。产量IOOmg(理论值的34%)(5b)多晶型2;晶型B在环境温度下，将250mg的4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-I-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯(0.316mmol)溶解于1.5ml二噁烷中。将溶液加热至80°C，并与43mg水杨酸(0.361mmol)于0.5ml二噁烷中的溶液混合。将温度每30分钟下降5°C。在环境温度下搅拌所形成的悬浮液12小时。滤出所形成的固体，用少量二噁烷洗涤，并在35°C干燥12小时。产量190mg(理论值的65%)(5c)多晶型3;晶型C在环境温度下，将250mg的4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯(0.316mmol)溶解于1.5ml乙醇中。将溶液加热至80°C，并与43mg水杨酸(0.361mmol)于1.5ml乙醇中的溶液混合。将温度每30分钟下降5°C。随后在环境温度下搅拌溶液12小时。当无沉淀形成时，蒸馏除去溶齐IJ，并在80°C将残余物溶解于2.5ml甲基异丁基酮中。将温度每30分钟下降5°C。随后在环境温度下搅拌溶液12小时。随后在敞开容器中再搅拌溶液24小时，期间溶剂蒸发。滤出所得固体，用甲基异丁基酮洗涤，并在35°C干燥12小时。产量190mg(理论值的65%)图1显示的是结晶化合物4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-I-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯盐酸盐(la;多晶型1)的X-射线粉末衍射图。图2显示的是结晶化合物4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯盐酸盐(lb;多晶型2)的X-射线粉末衍射图。图3显示的是结晶化合物4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯盐酸盐(lc;多晶型3)的X-射线粉末衍射图。图4显示的是结晶化合物4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-I-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯氢溴酸盐(2)的X-射线粉末衍射图。图5显示的是结晶化合物4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯二富马酸盐(3)的X-射线粉末衍射图。图6显示的是结晶化合物4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯硫酸盐(4)的X-射线粉末衍射图。图7显示的是结晶化合物4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-I-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂箪-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水杨酸盐(5a;多晶型1)的X-射线粉末衍射图。图8显示的是结晶化合物4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-I-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂箪-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水杨酸盐(5b；多晶型2)的X-射线粉末衍射图。图9显示的是结晶化合物4-[4-[(2R)_3_[4_氨基_3_氯_5_(三氟甲基)苯基]-I-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水杨酸盐(5c；多晶型3)的X-射线粉末衍射图。权利要求盐AB，其由碱A与生理学上可接受的酸B形成，所述酸B选自盐酸、氢溴酸、硫酸、富马酸和水杨酸。FPA00001075151500011.tif2.盐AB，其为(1)4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4-(1，2，4，5_四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-ι-乙酸乙酯盐酸盐(1)；(2)4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5_四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂箪-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-I-乙酸乙酯氢溴酸盐⑵；(3)4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5_四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-I-乙酸乙酯二富马酸盐⑶；(4)4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5_四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-ι-乙酸乙酯硫酸盐⑷；和(5)4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5_四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水杨酸盐(5)。3.权利要求1或2中任一项的盐AB，其特征在于其以结晶形式存在。4.结晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯盐酸盐(la；多晶型1)，其特征在于在X-射线粉末图中，尤其具有特征值d=10.74A、7.76A,5.28A、4.69A,4.60A、4.44A和4.10A。5.结晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基_3_氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂箪-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯盐酸盐(lb；多晶型2)，其特征在于在X-射线粉末图中，尤其具有特征值d=19.60A、7.84A、6.20A、4.46A、4.33A、4.20人和4.03A。6.结晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基_3_氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯盐酸盐(Ic；多晶型3)，其特征在于在X-射线粉末图中，尤其具有特征值d=6.37A、5.20A、5.01A、4.98A、4.73ΑΛ55A、4.41A和4.26A。7.结晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基_3_氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂箪-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯氢溴酸盐(2)，其特征在于在X-射线粉末图中，尤其具有特征值d=11.02A、4.74A、4.64A、4.55A、4.43A和4.03入。8.结晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基_3_氯-5-(三氟平基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5_四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯二富马酸盐(3)，其特征在于在X-射线粉末图中，尤其具有特征值d=20.53A、8.97A、6.04A、5.76A、5.27人、5.19A、5.02A、4.82A、4.74A、4.32A、3.80A.3.74A和3.70A。9.结晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基_3_氯-5-(三氟甲基)苯基]-1-氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯硫酸盐(4)，其特征在于在X-射线粉末图中，尤其具有特征值d=17.04A、7.91A、7.36A、4.72A、4.33A、3.95A和3.91A。10.结晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水杨酸盐(5a；多晶型1)，其特征在于在X-射线粉末图中，尤其具有特征值d=21.28A、7.07A、4.71A、4.61A、4.35入和4.19入。11.结晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4-(1，2，4，5_四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1_哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水杨酸盐(5b;多晶型2)，其特征在于在X-射线粉末图中，尤其具有特征值d=19.92A、13.93人、5.09A、4.78A、4.70A、4.58A、4.31A、4.23A、4.12A、3.95A和3.89A。12.结晶4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯-5-(三氟甲基)苯基]氧代_2_[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯水杨酸盐(5c;多晶型3)，特征在于在X-射线粉末图中，尤其具有特征值d=5.32人、5.27A、5.09A、4,68A、4.25A和4.21A。13.药物组合物，其含有权利要求1至12中任一项的化合物，任选地与一种或多种惰性载体和/或稀释剂。14.权利要求1至12中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于急性与预防性治疗头痛，尤其是偏头痛、丛集性头痛以及紧张性头痛，用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，心血管疾病，吗啡耐受，由梭状芽胞杆菌毒素引起的腹泻，皮肤疾病，尤其是热及辐射引起的损伤，包括晒伤、苔藓病、痒疹、痒疹性中毒性皮炎及严重的搔痒，炎性疾病，例如关节炎性疾病(骨关节炎、类风湿性关节炎或神经性关节炎)，全身性软组织风湿病(肌肉纤维疼痛)，口腔粘膜神经性炎症，炎性肺疾病，过敏性鼻炎，哮喘和C0PD，用于治疗伴随过度血管舒张及由此导致的血管血流下降而引起的疾病，例如休克和脓毒症，慢性疼痛，例如糖尿病性神经病，化学疗法引起的神经病，HIV引起的神经病，疱疹后的神经病，因组织创伤引起的神经病，三叉神经痛，颞下颂机能障碍，CRPS(复杂性区域性疼痛综合征)、背痛，以及用于治疗内脏疾病，优选肠易激综合征(IBS)和炎性肠综合征，或用于预防性或急性治疗性治疗雌激素缺乏女性以及经激素治疗的前列腺癌患者以及阉割男性中因血管舒张和血流增加引起的绝经性潮热的症状。15.权利要求1至12中任一项的化合物在制备用于急性与预防性治疗偏头痛和丛集性头痛的药物组合物中的用途。16.权利要求1至12中任一项的化合物在制备用于治疗肠易激综合征(IBS)的药物组合物中的用途。17.权利要求1至12中任一项的化合物在制备用于预防性及急性治疗性治疗雌激素不足女性的潮热的药物组合物中的用途。18.制备权利要求13的药物组合物的方法，其特征在于通过非化学方法将权利要求1至12中任一项的化合物掺入一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。19.制备结晶盐4-[4-[(2R)-3-[4-氨基-3-氯_5_(三氟甲基)苯基]-1_氧代-2-[[[4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-1-哌啶基]羰基]氧基]丙基]-1-哌嗪基]-哌啶-1-乙酸乙酯二富马酸盐(3)的方法，其包括以下步骤(a)在环境温度下，将碱4-(1，2，4，5-四氢-2-氧代-3H-1，3-苯并二氮杂箪-3-基)-1-哌啶甲酸{(IR)-1-[[4-氨基-3-氯-5-三氟-苯基]甲基]-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶-4-基)_哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}酯与极性溶剂混合，并随后将该反应混合物加热；(b)将富马酸于极性溶剂中的混合物添加至(a)所获得的反应混合物中；(c)缓慢冷却(b)所获得的反应混合物，分离，并干燥所形成的盐；和(d)任选地将(c)所获得的盐4-(2_氧代-1，2，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂革-3-基)-哌啶-1-甲酸{(R)-1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基-苄基]-2-[4-(1-乙氧基羰基甲基-哌啶_4基)-哌嗪-1-基]-2-氧基-乙基}酯二富马酸盐自适宜的溶剂中重结品.全文摘要本发明涉及新盐AB，其由碱A与生理学上可接受的酸B形成，所述酸B选自盐酸、氢溴酸、硫酸、富马酸和水杨酸；以及其多晶型物和相应的溶剂合物和水合物。文档编号A61K31/551GK101809015SQ200880109214公开日2010年8月18日申请日期2008年9月25日优先权日2007年9月28日发明者乌尔里克·沃斯曼,凯瑟琳·帕库尔,尤维·J·里斯,桑贾·斯普罗尔申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司