专利名称：药物组合物、其制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域。具体地，本发明涉及Hl组胺受体拮抗剂和α肾上腺 素受体激动剂的药物组合物及其制备方法。更具体地说，本发明涉及非索非那定或其药学 可接受的盐和伪麻黄碱或其药学可接受的盐的药物组合及其制备方法。
背景技术：
过敏性鼻炎是发生在鼻粘膜的变态反应性疾病，以鼻痒、喷嚏、鼻分泌亢进、鼻粘 膜肿胀等为主要特点。临床上抗组胺药是治疗过敏性鼻炎的常用药物，盐酸非索非那定片 是新一代非镇静的抗组胺药物，具有受体选择性，作用靶位明确，代谢迅速，不良反应较少 等优点，其治疗过敏性鼻炎的作用机理是通过Hl受体与组胺竞争效应细胞膜上的组胺受 体而发挥其作用，迅速缓解患者的鼻痒、喷嚏和鼻分泌亢进。伪麻黄碱是麻黄碱的立体异构体，主要兴奋肾上腺素能α受体，使鼻腔黏膜血管 收缩，口服治疗血管肥厚性、急、慢性鼻炎，减轻鼻充血及伴咽鼓管充血的浆液性中耳炎，常 与解热镇痛药组成复方制剂用于感冒。口服后在胃肠道吸收迅速且较完全，在体内不被儿 茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)和单胺氧化酶(MAO)失活，作用时间较长，大部分以原形自 尿液中排泄，血浆半衰期3 6小时。盐酸非索非那定是Hl组胺受体拮抗剂，盐酸伪麻黄碱为肾上腺素受体激动剂，二 者合用作用互补，在临床上主要用于治疗过敏性鼻炎及慢性特发性荨麻疹以及感冒。感冒是一种多发性疾病，中国每年约有75%的人至少患一次感冒，即每年有约10 亿人至少需用一次感冒药物，各种调查报告都说明感冒药市场已成为中国最主要的非处方 药市场。从各大城市药房销售排行榜来看中国抗过敏药市场，抗过敏药中前五种药中包括 息斯敏，敏迪，仙特敏，每年每个产品销售额达2 3亿元，可见中国抗过敏药市场需求量也 是巨大的。抗组胺药物是治疗过敏性鼻炎的首选药物，能有效缓解70 95%患者的临床症 状，但对鼻充血的效果不佳。伪麻黄碱具有选择性收缩鼻粘膜血管的作用，因此可使鼻塞减 轻，清鼻涕减少，而没有刺激心脏引起心悸和收缩外周血管引起血压升高的不良反应。两种 药物组成的复方，疗效得到了加强，两药同时服用其生物利用度及药代动力学参数没有变 化，副作用也没有增加。盐酸非索非那定在起效迅速，半衰期长的特性的同时，改善了盐酸 伪麻黄碱须一日4次给药的药代特性，通过一日2次给药，从而使两者达到较好的协同疗 效，尤其适用于感冒的对症治疗。在目前的市场上，尚未见报道有关于非索非那定和伪麻黄碱联合使用的药物组合 物。目前需要一种这样的剂型，其容易吸收，作用迅速，血药浓度的个体差异较小，对 胃肠道的刺激性小，不易发生药物崩析，安全性好，且剂量灵活性较大。非索非那定和伪麻黄碱的缓释胶囊剂。非索非那定和伪麻黄碱的缓释胶囊剂作为新一代缓释胶囊应该有广阔市场。
发明内容
本发明的一个目的在于，提供一种具有较好的协同疗效，尤其适用于治疗感冒的 药物组合物；本发明的另一个目的在于，提供用于制备所述药物组合物的方法；本发明的 还一个目的在于，提供所述的药物组合物在制备用于治疗感冒的药物中的应用。针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案一方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包含以下两种活性成分1) 非索非那定或其药学上可接受的盐；和2)伪麻黄碱或其药学上可接受的盐。优选地，本发明所述的药物组合物中，所述非索非那定和伪麻黄碱的药学上可接 受的盐是其盐酸盐、硫酸盐或醋酸盐；优选为盐酸盐。优选地，本发明所述的药物组合物中，所述两种活性成分的重量配比范围如下1)非索非那定或其药学可接受的盐2)伪麻黄碱或其药学可接受的盐为 2:1-1: 10，优选为1 1-1 5，最优选为1 2。优选地，根据如前所述的药物组合物，所述药物组合物为控制释放胶囊制剂，其中 缓释部分包含所述伪麻黄碱或其药学可接受的盐，常释部分包含所述非索非那定或其药学 可接受的盐；优选地，所述缓释部分还包含使所述伪麻黄碱或其药学可接受的盐缓释的包 衣材料；进一步优选地，所述包衣材料为乙基纤维素。更优选地，所述控制释放胶囊制剂为缓释小丸胶囊剂。另一方面，本发明提供一种用于制备权利要求1-5所述药物组合物的方法，该方 法包括制备作为内层的伪麻黄碱或其药学可接受的盐药层；和制备作为外层的非索非那定或其药学可接受的盐药层。优选地，所述方法还包括在所述内层和外层之间加入隔离层和/或控释膜包衣层 的步骤；更优选地，所述的隔离层由羟丙甲纤维素和滑石粉组成，和/或，所述的控释膜包 衣层由羟丙甲纤维素和乙基纤维素组成或由羟丙甲纤维素和PEG系列产品，如PEG6000等 组成；进一步优选地，所述控释膜包衣层中羟丙甲纤维素和乙基纤维素的重量配比为 1 100-1 500，优选为 1 200-1 450，更优选为 1 300-1 400，最优选为 1 350。优选地，该方法还包括在所述外层之外制备保护层的步骤，进一步优选地，所述的 保护层由羟丙甲纤维素和滑石粉组成。优选地，其中所述控释膜包衣层的膜增重量为15% 20%，优选地，所述控释膜 包衣增重厚度为17. 5% 士2. 5%。再一方面，本发明提供所述的药物组合物在制备用于治疗感冒的药物中的应用。根据本发明一个优选的实施方式，本发明提供一种缓释胶囊剂，其包含非索非那 定或其药学可接受的盐和伪麻黄碱或其药学可接受的盐，其中所述伪麻黄碱或其药学可接 受的盐为缓释部分，所述非索非那定或其药学可接受的盐为常释部分。根据本发明再一个优选的实施方式，本发明提供本发明的缓释胶囊剂的制备方法，该方法包括制备作为内层的伪麻黄碱或其药学可接受的盐药层；和制备作为外层的 非索非那定或其药学可接受的盐药层。根据本发明又一个优选的实施方式，本发明提供本发明的缓释胶囊剂在制备用于 治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹和感冒的药物中的应用。在一个实施方案中，所述非索非那定或其药学可接受的盐是盐酸非索非那定和/ 或所述伪麻黄碱或其药学可接受的盐是盐酸伪麻黄碱。在一个实施方案中，所述缓释胶囊剂包含使所述伪麻黄碱或其药学可接受的盐缓 释的包衣材料。在一个具体的实施方案中，所述包衣材料为乙基纤维素。在一个实施方案中，所述缓释胶囊剂为缓释小丸胶囊剂。在一个实施方案中，所述非索非那定或其药学可接受的盐与所述伪麻黄碱或其药 学可接受的盐的重量比为1 2。在一个实施方案中，本发明的缓释胶囊的制备方法还包括制备缓释膜包衣层，其 中所述伪麻黄碱或其药学可接受的盐药层位于所述缓释膜包衣层内，而所述非索非那定或 其药学可接受的盐药层位于所述缓释膜包衣层外。在一个实施方案中，所述缓释膜包衣层厚度为膜增重量在15% 20%范围内。盐酸非索非那定和盐酸伪麻黄碱组成的复方，使疗效得到了加强，两药同时服用 其生物利用度及药代动力学参数没有变化，副作用也没有增加。盐酸非索非那定在起效迅 速，半衰期长的特性的同时，改善了盐酸伪麻黄碱须一日4次给药的药代特性，通过一日2 次给药，从而使两者达到较好的协同疗效，尤其适用于感冒的对症治疗。本发明的非索非那定/伪麻黄碱缓释小丸胶囊，其内容物是一种多单位缓释药 物，它比片剂容易吸收，作用迅速；且在胃肠道的停留时间变化比片剂小，血药浓度的个体 差异较小，在胃肠道的局部浓度较小，故对胃肠道的刺激性比片剂小；疗效可靠；不易发生 药物崩析，安全性好；剂量灵活性较大。而片剂则不具备这些优点。
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中图1是包衣增重对盐酸伪麻黄碱释放度影响的试验结果。图2是实施例1或2的胶囊制剂(小丸胶囊)盐酸伪麻黄碱三种介质释放度曲线。图3是实施例1或2的胶囊制剂(小丸胶囊)盐酸非索非那定三种介质的释放度 曲线。
具体实施例方式通过实施例的方式对本发明作进一步的说明，但是本发明并不仅仅局限于以下实 施例。实施例1本实施例提供本发明典型制剂缓释小丸胶囊剂的一个优选处方以及包衣层筛选 实例通过药物的体外释放特性进行了处方筛选工作。考察试制品的稳定性和释放度， 制定了以下处方工艺。研制的是缓释小丸胶囊剂型，是一种多单位缓释药物，根据小丸工艺特点，采用沸腾床包衣技术进行样品研制。(1)处方成分处方(g)盐酸非索非那定60盐酸伪麻黄碱120乙基纤维素180羟丙甲纤维素60制成胶囊1000粒。(2)盐酸伪麻黄碱释放速度的确定及控释层包衣厚度的筛选本品为缓释小丸胶囊。小丸中盐酸伪麻黄碱的释放速度主要受包衣膜厚度的影 响，因此，首先须选择适当膜厚度来控制盐酸伪麻黄碱的释放速度。我们拟定了研制品盐酸伪麻黄碱中间品和成品的药物释放度限度标准，见表1。表1成品盐酸伪麻黄碱释放度标准时间(小时)13610药物释放百分数 25~45 40-65 70 ~ 95 >80我们选用乙基纤维素为主的聚合物作为控释膜包衣材料，控制药物的释放度。实 验中我们制备了一系列不同包衣增重水平的样品并测定它们的释放度(结果见表2)，从中 选择出合适的控释膜厚度。表2包衣厚度(增重％ )对盐酸伪麻黄碱释放速度的影响
时间(h)增 重增 重增重增重17.5%增重20%10%12.5%15%18.76.83.42.11352.34741.336.233.9681.977.774.972.469.5892.188.687.384.580.91096.394.794.796.193.5根据表2结果，膜增重量在15% 20%范围较为合适，考虑到生产设备不同导致 释放速率的变化及生产成本等因素，我们选择包衣增重厚度在17. 5% 士2. 5%之间。实施例2本实施例提供本发明典型制剂的制备方法。(一 )盐酸伪麻黄碱药层1.原料配比表 3 2.盐酸伪麻黄碱药层的配制将羟丙甲纤维素溶于水，加入盐酸伪麻黄碱(PSD)，搅拌至溶解。备用。3.沸腾床(流化床)上药操作将IOOOg空白糖丸投入包衣机中，调节风量及套筒位置至适当的流化状态，喷入 上述悬浮液，调节喷液速度使床温为32 35°C。( 二)隔离层1.原料配比表 4 2.隔离层悬浮液的配制将羟丙甲纤维素溶于水，加入滑石粉，搅拌均勻，备用。3.上隔离层操作接上述沸腾床上药的操作条件，在喷完盐酸伪麻黄碱上药包衣悬浮液后，继续喷 入隔离层悬浮液。(三)控释膜包衣1.原料配比表 5 2.控释膜包衣悬浮液的配制取羟丙甲纤维素、乙基纤维素溶于水，搅拌均勻，备用。3.操作将含药小丸投入包衣机中，按前述“沸腾床上药操作”所述的包衣方法操作，喷入“控释膜包衣悬浮液”。(四)盐酸非索非那定药层1.原料配比表6 2.盐酸非索非那定药层悬浮液的配制称取盐酸非索非那定、羟丙甲纤维素加入适量水，制成均勻的悬浮液，备用。3.上药操作将含伪麻黄碱小丸投入沸腾床包衣机内，调节风量和套筒位置至适当的流化状 态。喷入盐酸非索非那定上药悬浮液。(五)保护层1.原料配比表 7 2.保护层悬浮液的配制搅拌下将羟丙甲纤维素加入水中，使分散均勻，加入滑石粉，搅拌均勻，备用。3.上保护层操作继续上一步操作，喷入保护层浮液。虽然已经对本发明的具体实施方案进行了描述，但是本领域技术人员应认识到， 在不偏离本发明的范围或精神的前提下可以对本发明进行多种改变与修饰。因而，本发明 意欲涵盖落在附属权利要求书及其同等物范围内的所有这些改变与修饰。实施例3本实施例提供实施例1或2的缓释小丸胶囊剂与氯雷他定伪麻黄碱缓释片进行多 中心随机双盲双模拟阳性药物平行对照试验及结果，用于评价非索伪麻缓释胶囊治疗过敏 性鼻炎和感冒的有效性和安全性。两组药物治疗前后的组内的比较结果如下3. 1、两组受试者分别接受不同的受试药后，病情总积分在用药第7天和用药第14 天均较基线水平有明显下降(P < 0. 0001)。
FAS分析结果用药第7天试验组总有效率为92. 92%，显效率为45. 13% ；对照组总有效率为 89. 19%，显效率为 38. 74%。用药第14天试验组总有效率为92. 92%，显效率为62. 83% ；对照组总有效率为 95. 50 %，显效率为 59. 46 %。PPS分析结果用药第7天试验组总有效率为92. 79%，显效率为45. 95% ；对照组总有效率为 89. 19%，显效率为 38. 74%。用药第14天试验组总有效率为92. 79%，显效率为63. 06% ；对照组总有效率为 95. 50 %，显效率为 59. 46 %。3. 2、两组受试者分别接受不同受试药后，症状积分和体征评分在用药第7天和用 药第14天均有明显下降(ρ < 0. 0001)。FAS分析结果治疗结束时，试验组有喷嚏症状者从100. 00 %降至46. 02 %，有流涕症状者从 100. 00 %降至49. 56 %，有鼻痒症状者从100. 00 %降至46. 90 %，有鼻塞症状者从99. 12 % 降至39. 82 %，有鼻粘膜苍白水肿体征者从99. 12 %降至73. 45 %。对照组有喷嚏症状者从98. 20%降至45. 05%，有流涕症状者从99. 10%降至 56. 76 %，有鼻痒症状者从100. 00 %降至50. 45 %，有鼻塞症状者从98. 20 %降至48. 65 %， 有鼻粘膜苍白水肿体征者从100. 00%降至75. 68%。PPS分析结果治疗结束时，试验组有喷嚏症状者从100. 00 %降至45. 9 5 %，有流涕症状者从 100. 00 %降至49. 55 %，有鼻痒症状者从100. 00 %降至46. 85 %，有鼻塞症状者从99. 10 % 降至40. 54%，有鼻粘膜苍白水肿体征者从99. 10%降至73. 87%。对照组有喷嚏症状者从98. 20%降至45. 05%，有流涕症状者从99. 10%降至 56. 76 %，有鼻痒症状者从100. 00 %降至50. 45 %，有鼻塞症状者从98. 20 %降至48. 65 %， 有鼻粘膜苍白水肿体征者从100. 00%降至75. 68%。上述组内治疗前后对比，表明试验药物和对照药物均为治疗过敏性鼻炎或感冒的 有效药物。两组药物疗效的比较两组病情总积分改善程度经协方差分析，考虑中心效应后，组间比较差异无统计 学意义(P > 0. 05)，两组受试者治疗结束时症状和体征的组间比较差异无统计学意义(ρ > 0. 05)。研究表明两药的临床疗效相似，均能较好的用于治疗过敏性鼻炎或感冒，缓解由其 造成的喷嚏、鼻痒、鼻塞、流涕等症状并减轻鼻粘膜苍白水肿程度。两组药物安全性评价试验组发生不良事件共13例(21例次)，发生率为11.50%。在21例次的不良事 件中，有20例次经临床判断与药物有关，1例次与药物可能无关。与药物有关的不良反应具 体表现为口干7例次、头痛2例次、嗜睡2例次、头晕3例次、心悸1例次、咽痛1例次、头 昏1例次、乏力2例次、失眠1例次。不良反应发生程度均为轻度，勿需处理或中断治疗。对照组发生不良事件共16例(24例次)，发生率为14. 29%。在24例次的不良事件中，有14例次经临床判断与药物有关，10例次与药物可能无关。与药物有关的不良反应 具体表现为口干7例次、嗜睡4例次、口苦1例次、头昏1例次、失眠1例次。不良反应发 生程度均为轻度，勿需处理或中断治疗。总之，两组间不良反应的发生率的差异无统计学意义(ρ > 0.05)，表明试验药物 和对照药物均为治疗过敏性鼻炎或感冒的安全的药物。在239例受试者在临床试验期间未 发生任何严重不良事件。试验过程中，血尿常规、血生化、心电图均无明显临床意义的改变。实施例4本实施例中，健康受试者随机口服实施例1或2的缓释小丸胶囊剂(非索伪麻缓 释胶囊)后，用LC-MS-MS法测定血浆中伪麻黄碱浓度，考察其体内的药代动力学行为和相 对生物利用度。受试者人数22名。入选标准健康成人，男女各半(经过体格检查，符合本试验受试者选择要求)。剔除标准对已被选入本临床研究，属于以下情况之一者，作为剔除病例不符合 纳入标准，或符合排除标准者；未按试验方案用药者；无任何记录者。受试药物非索伪麻缓释胶囊；规格60mg盐酸非索非那定/120mg盐酸伪麻黄碱 /粒；参比药物氯雷伪麻缓释片；规格氯雷他定5mg/硫酸伪麻黄碱120mg/片；采用的数据处理程序和统计分析方法用非房室模型法估算药代动力学参数，采 用DAS 2.0数据处理程序。生物利用度研究采用BAPP3.0数据处理程序，参数AUC、Cmax进 行自然对数转换后，先用双交叉实验设计的方差分析，再用双向单侧t检验得到生物利用 度研究结果。结果1)本实验建立的血浆中伪麻黄碱的LC-MS-MS测定法，血浆中杂质不干扰样品的 测定。标准曲线线性范围为1.67ng ^mr1 IOOOng ^mr1,标准曲线线性关系良好(r = 0. 9986)。高、中、低三种浓度的批间和批内变异均小于15%，提取回收率在81. 6 87. 0%, 样品稳定性良好，符合《化学药物临床药代动力学研究指导原则》生物样品分析要求。2)单剂量口服受试药物(含盐酸伪麻黄碱120mg)后，估算伪麻黄碱主要的药代动 力学参数 t1/2 为(6. 70士0. 91)h ;Tmax 为(6. 00士 1.56)h，Cmax 为(203. 47士40. 42)ng · πιΓ1， V/F 为(388. 03 士97. 60) L, CL/F 为(40. 34士9. 63) L · tT1，AUC(0_τ)为(3100. 34士 760. 62) ng · h · ml—1，MRTm为(12. 01 士0. 93) h。单剂量口服受试药物(含盐酸伪麻黄碱240mg) 后，估算伪麻黄碱主要的药代动力学参数t1/2为(6. 26士 1.41)h;Tmax为(7. 25士3.91)h，Cmax 为(455. 92士78. 62)ng · ι Γ1, V/F 为(323. 73士 107. 59)L, CL/F 为(35. 96士8. 91)L · tT1， Αυ。(0_τ)为(7054. 49士2000. 77)ng .HirSMRTft^)为(11. 97士 1. 76)h。多剂量口服受试 药物(含盐酸伪麻黄碱120mg，Bid)第5天，伪麻黄碱血药浓度达稳态，服药第7天后，估算 的伪麻黄碱的药代动力学参数Cmax为(403. 70士 140. 09) ng ^mrSVZF为(216. 15士70. 10) L，CL/F 为(24. 47士7. 10)L · IT1，AUC(OM)为(5431. 11 士2271. 88)ng · h · ι Γ1，MRT(0_T) 为(10. 42士0. 70)h，Cav 为(272. 43士 112. 91)ng · πιΓ1，DF 为 0. 64士0. 17，AUCss 为 (3269. 11 士 1354. 91)ng · h · πιΓ1。3)采用随机自身对照双周期双交叉试验设计，12名健康受试者随机交叉口服受试药物与参比药物氯雷他定伪麻黄碱缓释片后，测定血浆中伪麻黄碱的浓度，以参比药物 为标准对照，用面积法估算受试药物的相对生物利用度。12名健康受试者口服受试药物后， 估算伪麻黄碱主要的药代动力学参数AUC(M)为(7054. 49 士 2000. 77) ng · h · ml—1 ；Tfflax为 (7. 25士3. 91) h, Cfflax为(455. 92士78. 62) ng .ml—1 ； 口服参比药物后，估算伪麻黄碱主要的药 代动力学参数 AUC(。_T)为(δ^Ι.Οδ Ι876·^)!^·!!·!^-1，Tmax 为(3. 58 士 2. 34)h，Cmax 为 (425. 95 士82. 17) ng · πιΓ1，相对生物利用度为(118. 00 士40. 60) % 4)实验结果表明单剂量口服受试制剂(含盐酸伪麻黄碱120mg、240mg)后Tmax 分别为(6. 00士 1. 56)h、(7. 25士3. 91)h ;t1/2 分别为(6. 70士0. 91)h、(6. 26士 1. 41)h ；文献 报道的国产盐酸伪麻黄碱缓释制剂的参数Tmax分别为(5.0 士 1.0)h、(7.668±1.875)h ； t1/2 分别为(5.7±1.2)h、(9. 77士 1.91)h;文献报道的进口氯雷他定硫酸伪麻黄碱缓释片的 Tmax为(4. 52士 1.29)h，t1/2为(5.97士1.54讣；单剂量空腹口服受试制剂(含盐酸伪麻黄碱 120mg)后，Cmax 为(203. 47士40. 42)ng Γ1 ；AUC(0_o 为(3100. 34士760. 62)ng .h Γ1 ；文 献报道的 Cmax 分别为 290ng ·πιΓ\320ηδ Γ1 ；AUC(0_” 为 4239ng *h ·πιΓ\4759ηδ *h Γ1 ； 文献报道口服ALLEGRA-D12H0UR(含盐酸伪麻黄碱120mg，240mg)单剂量和多剂量后Cmax分 别为206、411ng · ml—1 ； 口服ALLEGRA-D 24H0UR(含盐酸伪麻碱240mg)单剂量和多剂量后 Cfflax分别为394、495ng -πιΓ1,多剂量给药后谷浓度为172ng -πιΓ1 ；多剂量口服受试制剂(含 盐酸伪麻黄碱120mg, Bid) 5天已达到稳态，Cmax为403. 7ng · ml—1，谷浓度为244. 9ng · ml—1， 波动度(DF)为0. 64士0. 17 ；结果表明该制剂符合缓释制剂的生物学特征。主要参数进行 性别单因素方差分析结果表明伪麻黄碱在正常人体内的过程无明显性别差异。12名健康 受试者口服受试药物(含盐酸伪麻黄碱240mg)后，估算伪麻黄碱主要的药代动力学参数 Tmax 为(7. 25 士 3. 91) h，Cmax 为(455. 92 士 78. 62) ng · πιΓ1 ；AUC(0_” 为(7054. 49 士 2000. 77) ng -h -πιΓ1 ； 口服参比药物(含硫酸伪麻黄碱240mg)后，估算伪麻黄碱主要的药代动力学参 数Tmax 为(3. 58士2. 34)h，Cmax 为(425. 95士82. 17)ng Γ1 ；AUC(。_t)为(6291. 05士 1876. 48) ng-h-πιΓ1.,在有限的例数范围内，两种制剂的伪麻黄碱缓释成分的药动学参数(Cmax、 AUC(M))相近，而两种制剂的达峰速度(Tmax)存在一定的差异，受试制剂延后。结论1)22名健康受试者口服受试药物(单剂量含盐酸伪麻黄碱120mg、240mg ；多剂量 含盐酸伪麻黄碱120mg，Bid)后，用LC-MS-MS法测定血浆中伪麻黄碱浓度，数据真实、可靠， 试验结果符合《化学药物临床药代动力学研究指导原则》规定要求。2)单剂量口服受试制剂(单剂量含盐酸伪麻黄碱120mg、240mg)后，吸收程度存在 一定的线性相关性；多剂量口服受试制剂(含盐酸伪麻黄碱120mg，Bid)第5天已达到稳 态。3)健康受试者口服受试药物(单剂量含盐酸伪麻黄碱120mg、240mg ；多剂量含盐 酸伪麻黄碱120mg，Bid)后，主要参数进行性别单因素方差分析结果表明伪麻黄碱在正常 人体内的过程无明显性别差异。4)采用随机自身对照双周期双交叉试验，12名健康受试者随机交叉口服受试药 物与参比药物氯雷他定伪麻黄碱缓释片后，测定血浆中伪麻黄碱的浓度，以参比药物为标 准对照，用面积法估算受试药物的相对生物利用度为(118. 00士40. 60) % ；在有限的例数范 围内，两种制剂的伪麻黄碱缓释成分的药动学参数(Cmax、AUCto_T))相近，而两种制剂的达峰速度(Tmax)存在一定的差异，受试制剂延后。5)整个试验过程未发现明显的不良事件。实施例5本实施例中，健康受试者随机口服实施例1或2的缓释小丸胶囊剂(非索伪麻缓 释胶囊)后，LC-MS-MS法测定血浆中非索非那定浓度，考察其体内的药代动力学行为。受试者人数22名。入选标准健康成人，男女各半(经过体格检查，符合本试验受试者选择要求)。剔除标准对已被选入本临床研究，属于以下情况之一者，作为剔除病例不符合 纳入标准，或符合排除标准者；未按试验方案用药者；无任何记录者。受试药物非索伪麻缓释胶囊；规格60mg盐酸非索非那定/120mg盐酸伪麻黄碱 /粒；采用的数据处理程序和统计分析方法用非房室模型法估算药代动力学参数，采 用DAS 2.0数据处理程序。结果1、本实验建立的血浆中非索非那定的LC-MS-MS测定法，血浆中杂质不干扰样品 的测定。标准曲线线性范围为1. Ong ^mr1 600. Ong ^mr1,标准曲线线性关系良好(r = 0. 9976)。高、中、低三种浓度的批间和批内变异均小于15%，提取回收率在87. 6 93. 6%, 样品稳定性良好，符合《化学药物临床药代动力学研究指导原则》生物样品分析要求。2、单剂量口服受试制剂(含盐酸非索非那定60mg)后，估算非索非那定主要的 药代动力学参数 t1/2 为(11. 14士4. 95)h ；Tmax 为(4. 10士0. 88)h, Cmax 为(152. 62士74. 18) ng ‘ ι Γ1, V/F % (1189. 86 士 829. 54)L，CL/F 为(72. 24 士 31. 01) L · tT1，AUC(0_48)为 (gei.ni^g.gYhg.h.mr^MRTft^)* (8.24士ο.9i)h。单剂量口服受试制剂(含盐 酸非索非那定120mg)后，估算非索非那定主要的药代动力学参数t1/2为(9. 29 士 3.61) h ；Tmax 为(3. 58 士 1. 17) h，Cmax 为(365. 98 士 168. 02)ng · πιΓ1，V/F 为(737. 92 + 376. 49) L, CL/F 为(55. 64士 21. 32) L · tT1，AUC(0_48)为(2404. 3 士885. 5)ng · h · ι Γ1, MRT(0_48)为 (7.95士 1.01)h。多剂量口服受试制剂(含盐酸非索非那定60mg，Bid)第5天，非索非 那定血药浓度达稳态，估算非索非那定的药代动力学参数Tmax为(3.45±1.26)h，Cmax为 (206. 89 士 123. 23)ng · ι Γ1，V/F 为(820. 8 士 375. 9) L，CL/F 为(49. 68 士 25. 38) L · IT1， AUC(0_48)为(1493. 4士804. 2)ng *h 'Hir1jMRT^48) % (9. 02士 1. ll)h。Cav 为(93. 58士53. 88) ng · ι Γ1, DF 为 1. 81 士 0. 36，AUCss 为(1122. 98 士 646. 60) ng · h · ι Γ1。3、实验结果表明单剂量口服受试制剂(含盐酸非索非那定60mg，120mg)后，Tmax 分别为(4. 10士0. 88)h、(3. 58士 1. 17)h,t1/2 分别为(11. 14士4. 95)h、(9. 29士3. 61)h，说明 非索非那定口服吸收后消除较慢；Cmax分别为(152. 62士74. 18)ng .πιΓ1、(365. 98士 168. 02) ng · ι Γ1, AUC(0_48)分别为(961. 17士409. 97)ng · h · πιΓ1、(2404. 33士885. 49)ng · h · ι Γ1, 结果表明非索非那定口服给药后吸收程度存在一定的线性相关性；其主要药代动力学参数 与文献报道结果相近；多剂量口服受试制剂(含盐酸非索非那定60mg，Bid)第5天已达到 稳态；单剂量口服受试制剂(含盐酸非索非那定120mg)后主要参数进行性别单因素方差分 析，结果表明非索非那定在正常人体内的过程无明显性别差异，单剂量口服受试制剂(含 盐酸非索非那定60mg)和多剂量口服受试制剂(含盐酸非索非那定60mg，Bid)后，主要参数进行性别单因素方差分析，结果表明非索非那定在正常人体内的吸收速度无明显性别差 异，吸收程度存在性别差异。结论1) 22名健康受试者口服受试制剂(单剂量含盐酸非索非那定60mg，120mg,多剂量 含盐酸非索非那定60mg，Bid)后，用LC-MS-MS测定血浆中非索非那定浓度，数据真实、可 靠，试验结果符合《化学药物临床药代动力学研究指导原则》规定要求。2)单剂量口服受试制剂(含盐酸非索非那定60mg，120mg)后，吸收程度存在一定 的线性相关性；多剂量口服受试制剂(含盐酸非索非那定60mg，Bid)第5天已达到稳态。3)单剂量口服受试制剂(含盐酸非索非那定120mg)后主要参数进行性别单因素 方差分析，结果表明非索非那定在正常人体内的过程无明显性别差异。4)整个试验过程未发现明显的不良事件。实施例6本实施例提供实施例1或2的胶囊制剂的释放度的研究及结果。释放度测定选用的介质(1)0. lmol/L HCl溶液；(2)磷酸盐缓冲溶液(ρΗ6· 8)； ⑶水；测定结果见表8-11和图2-3。 表9实施例1或2的胶囊制剂(小丸胶囊)盐酸非索非那定三种介质的释放度 比较 对于实施例1或2的胶囊制剂释放度重现性考察结果如下表10实施例1或2的胶囊制剂(非索伪麻缓释胶囊)中盐酸非索非那定释放度 测定6次数据(1小时)
表11实施例1或2的胶囊制剂(非索伪麻缓释胶囊)中盐酸伪麻黄碱释放度测 定6次数据(1小时) 表12实施例1或2的胶囊制剂(非索伪麻缓释胶囊)中盐酸伪麻黄碱释放度测 定6次数据(3小时)
缸 表13实施例1或2的胶囊制剂非索伪麻缓释胶囊中盐酸伪麻黄碱释放度测定6
次数据(6小时)
缸号
次数[释放度(% )
2
3
5
6 表14非索伪麻缓释胶囊中盐酸伪麻黄碱释放度测定6次数据(10小时)
实施例1或2的胶囊制剂的三批样品释放度测定，结果见下表15。表15三批样品释放度测定数据 结果表明，自制非索伪麻缓释小丸胶囊药物释放均勻，无突释现象。其多层膜控制备工艺确定了样品的释放可有效避免片剂可能产生的突释现象，有 效保证了药物作用的均勻性。
权利要求
一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含以下两种活性成分1)非索非那定或其药学上可接受的盐；和2)伪麻黄碱或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述非索非那定和伪麻黄碱的药学上可 接受的盐是其盐酸盐、硫酸盐或醋酸盐；优选为盐酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述两种活性成分的重量配比范围如下1)非索非那定或其药学可接受的盐2)伪麻黄碱或其药学可接受的盐为 2:1-1: 10，优选为1 1-1 5，最优选为1 2。
4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为控制 释放胶囊制剂，其中缓释部分包含所述伪麻黄碱或其药学可接受的盐，常释部分包含所述 非索非那定或其药学可接受的盐；优选地，所述缓释部分还包含使所述伪麻黄碱或其药学 可接受的盐缓释的包衣材料；进一步优选地，所述包衣材料为乙基纤维素。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述控制释放胶囊制剂为缓释小 丸胶囊剂。
6.一种用于制备权利要求1-5所述药物组合物的方法，其特征在于，该方法包括制备作为内层的伪麻黄碱或其药学可接受的盐药层；和制备作为外层的非索非那定或其药学可接受的盐药层。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法还包括在所述内层和外层之间 加入隔离层和/或控释膜包衣层的步骤；优选地，所述的隔离层由羟丙甲纤维素和滑石粉组成，和/或，所述的控释膜包衣层由 羟丙甲纤维素和乙基纤维素组成；进一步优选地，所述控释膜包衣层中羟丙甲纤维素和乙基纤维素的重量配比为 1 100-1 500，优选为 1 200-1 450，更优选为 1 300-1 400，最优选为 1 350。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，该方法还包括在所述外层之外制备保护层的 步骤，优选地，所述的保护层由羟丙甲纤维素和滑石粉组成。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的制备方法，其中所述控释膜包衣层的膜增重量为 15% 20%，优选地，所述控释膜包衣增重厚度为17. 5% 士2.5%。
10.权利要求1-5所述的药物组合物在制备用于治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹或感冒 的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及药物组合物、其制备方法及其用途。本发明提供一种缓释胶囊剂，其包含非索非那定或其药学可接受的盐和伪麻黄碱或其药学可接受的盐，其中所述伪麻黄碱或其药学可接受的盐为缓释部分，所述非索非那定或其药学可接受的盐为常释部分。本发明还提供所述缓释胶囊剂的制备方法以及其在制备用于治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹和感冒的药物中的应用。本发明的缓释胶囊剂比片剂容易吸收，作用迅速，血药浓度的个体差异较小，对胃肠道的刺激性比片剂小，不易发生药物崩析，安全性好，而且剂量灵活性较大。
文档编号A61K31/445GK101919853SQ20091014769
公开日2010年12月22日 申请日期2009年6月12日 优先权日2009年6月12日
发明者卢克伟, 向飞军, 安穗伟, 张霖泽, 温新国, 王晓玲, 高永坚, 黄凤鸣, 黄掌欣 申请人:广东环球制药有限公司;广州市医药工业研究所