专利名称：一种新型免疫抑制剂及其组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，特别涉及一种具有免疫抑制作用的化合物及其组合物，所 述化合物为槲皮苷。
背景技术：
免疫抑制剂是一类具有免疫抑制作用的药物，可抑制机体异常的免疫反应，目前 已广泛用于器官移植(如心、肝、肾、肺、骨髓、皮肤移植等)、抗排斥反应、自身免疫性疾病、 新生儿的Rh溶血和过敏反应的治疗。目前临床应用的免疫抑制剂主要包括有机合成化合 物、生物工程产品和基因工程产品。有机合成的免疫抑制剂包括类固醇类药物和抗肿瘤药 物。后者包括烷化剂和抗代谢药物，如硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲蝶呤等。此类药物对免疫 的多个环节均有抑制作用，但其不良反应严重，为减少不良反应，临床上多与其他免疫抑制 剂合用。由于该类药物应用常伴随肾毒性、神经病变等毒副作用，也存在生产复杂，口服吸 收差等诸多问题，限制了临床上的广泛应用。生物工程类免疫抑制剂包括环孢素A(CsA)、他 可莫司(冊-506)、雷帕霉素、咪唑立宾，但部分药物的副作用也比较强，联合使用时可能还 会增强副作用。生物工程类免疫抑制剂如赛尼哌，它是移植领域中第一个人源化单克隆抗 体，但价格昂贵。中药是我国传统文化的瑰宝。随着现代医药技术的不断发展，中药的应用和研 究又爆发出新的生命力。对中药的现代医学研究主要是从中药中提取有效部位和单体成 分。目前已发现一些有免疫抑制作用的中药，如雷公藤、红花、山茱萸、青藤、白芍。从雷公 藤中至今已分离出70多种化学成分，包括生物碱、二萜类、三萜类、倍半萜、苷类、有机酸类 和卫矛醇类等。雷公藤作为免疫抑制剂进行治疗时可产生副作用，其副作用主要来自于二 萜类，其次为生物碱，药物剂型不同，雷公藤产生的毒副反应差异较大。目前常用雷公藤的 三种提取部位，包括水煎剂、酒精浸膏、多苷。红花总黄素是从红花中提取的查耳酮类化合 物，有实验表明其能减少脾特异性玫瑰花形成细胞，降低空斑形成细胞的溶血能力，对人血 T、B细胞转化均有抑制作用。山茱萸总苷是从山茱萸科植物山茱萸果肉中提取的有效成 分。山茱萸总苷不同剂量均可抑制T淋巴细胞增殖。青藤碱是从防己科植物青藤或汉防己 (Sinomenium Acutum Rehderett Wilson)的干燥根中提取的生物碱单体。最新研究发现青 藤碱与霉酚酸酯、Π(506协同能抑制人T细胞激活和IL-2的合成。白芍为毛莨科植物芍药 (Paeonia lactiflora Pall)的干燥根。白芍是常用的传统中药，性微寒，味苦、酸，有养血 柔肝、缓急止痛、保肝、抗氧化、促进淋巴细胞转化率等作用。药理研究表明，白芍总苷还有 抗炎缓痛、抗应激和异常免疫功能的双向调节等作用，属于慢作用抗风湿药物。槲皮苷可从某些植物中提取得到。在研究槲皮苷对三硝基苯磺酸诱导的大鼠急慢 性结肠炎的抗炎作用过程中，证明其具有抑制急性炎症的作用。在以延长小鼠戊巴比妥钠 所致的睡眠时间为指标的催眠实验来进行槲皮苷的镇静活性评价，研究发现槲皮苷具有明 显的镇静活性；也有研究发现槲皮苷具有很强的体外抑制单胺氧化酶A(MAO-A)活性的能 力，被认为是潜在的抗抑郁剂。目前国内外对其免疫抑制作用未见有报道。
药物制剂的剂型有很多种，如常用的片剂、胶囊、微丸、混悬液等，但高度分散剂型 对于药物的给药有特殊优势。高度分散剂型包括脂质体、非离子表面活性剂泡囊、微粒、纳 米粒、乳剂、胶束、纳米凝胶等。脂质体(Liposomes)是一种由磷脂双分子层构成的泡囊(Vesicles)，是一种可以 在水溶液中高度分散的传递系统，可以作为很多种药物的载体。它的高度分散性使其在体 内具有靶向、缓释等效果，口服具有淋巴趋向性，较易携带药物穿越血脑屏障，容易通过融 合、内吞等途径进入细胞内。修饰后的磷脂组成的脂质体还可以有体内长循环、温度靶向、 PH靶向、磁靶向、主动靶向等功能。脂质体的局部(眼、鼻、皮肤)给药有生物相容性好、促 进药物渗透的作用。脂质体还是生物化学和分子生物学研究领域中经常使用的一种转染试 剂，现在还是基因治疗的一种重要载体。脂质体泡囊的磷脂双分子层膜将内部包裹的水相和外部水相隔开，双分子层内呈 疏水性。药物根据其物理化学性质的不同分别包裹在内水相或膜中。一般地，水溶性药物 在内水相中；脂溶性药物在膜层中。脂质体的制备是磷脂分子在水中自组装的过程，内外水 相的体积比例不能很大。非离子表面活性剂泡囊(Niosomes)是指某些非离子表面活性剂(如司盘60)在 一定条件下在水中自组装成泡囊结构，类似脂质体。它同样可以作为药物载体，具有类似脂 质体的一些体内外特征。微粒(Microparticles) —般指粒径在微米级的粒子，范围可从1微米到1000微 米。由于其高度分散性，在体内可产生黏附，高的表面积也有助于药物特别是脂溶性药物的 溶出，也能产生控释效果。微球(Microspheres) —般指药物溶解或分散在基质中的微粒。 将固体药物或液体药物作囊心物包裹而成药库型微小胶囊称微囊(Microcapsules)(陆彬 主编.药物新剂型与新技术.北京人民卫生出版社，1998)。纳米粒(Nanoparticles) —般指是纳米级分散的固体粒子，由于其高度分散性， 它作为药物载体有提高药物生物利用度、增强靶向性等特点。固体脂质纳米粒(SLN)采用 人体相容的脂质材料作为主要辅料形成纳米粒，具有普通纳米粒的特点和生物相容性好的 特点，近年来研究较多。纳米囊(Nanocapsules)特指药物包裹在成膜材料中形成的纳米粒 子，同样具有纳米粒的体内外特点。乳剂常用作脂溶性药物的传递系统，在体内具有靶向性、缓释和控释效果。乳剂的 粒径分布范围很广，从数微米到纳米级。纳米乳(Nanoemulsions)是指粒径在200纳米以 下的乳滴组成的体系，可以将脂溶性药物包裹在乳滴中。由于其高度分散性，它作为药物载 体同样有提高药物生物利用度、增强靶向性等特点。而微乳(Microemulsions)是指粒径在 100纳米以下的乳滴组成的体系，同样具有纳米乳的特点。胶束(Micelles)对药物，特别是脂溶性药物有很好的增溶作用，可用作药物传递 系统。近年来，聚合物胶束作为传递系统的作用越来越受到重视。纳米凝胶(Nanogels)是近年来开始被研究的一种纳米传递系统，药物包裹在内 部，并显示出纳米粒子的体内外特点。
发明内容
本发明人出乎意料地发现槲皮苷具有强的免疫抑制作用，并且最有意义的是它的毒性非常小。因此本发明公开了一种具有免疫抑制作用的化合物，其特征在于所述化合物 为槲皮苷，其分子结构特征为
权利要求
一种具有免疫抑制作用的化合物，其特征在于所述化合物为槲皮苷，其分子结构特征为其中R为糖基分子。F2009101581307C0000011.tif
2.如权利要求1的具有免疫抑制作用的化合物，其中分子结构中的R为葡萄糖基、鼠李糖基、半乳糖基、芸香糖基、桑布双糖基、二葡糖基、芹菜糖基芦丁糖基、木糖基、阿拉伯糖基。
3.如权利要求1的具有免疫抑制作用的化合物，其中分子结构中的R为葡萄糖基、鼠李糖基。
4.如权利要求1的具有免疫抑制作用的化合物，其中分子结构中的R为鼠李糖基。
5.如权利要求1的具有免疫抑制作用的化合物，其特征在于该化合物具有显著的免疫 抑制作用，且毒性小。
6.如权利要求1的具有免疫抑制作用的化合物及其组合物在制备治疗自身免疫性疾 病、过敏反应和器官移植后的排斥反应，以及与机体免疫系统功能及反应状态异常相关的 疾病的药品上的应用。
7.如权利要求6的具有免疫抑制作用的化合物，所述的自身免疫性疾病选自类风湿关 节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、银屑病、多发性硬化症、重症肌无力、脱髓鞘疾病、 原发性肾上腺皮质萎缩、慢性甲状炎、青少年型糖尿病、慢性非特异性溃疡性结肠炎、慢性 活动性肝炎、恶习性贫血与萎缩性胃炎、自身免疫性肾小球肾炎、肾病综合征、慢性肾小球 肾炎、葡萄膜炎、肺肾出血性综合症、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、特 发性白细胞减少症。
8.含权利要求1的具有免疫抑制作用的化合物的组合物，其特征是以所述化合物为活 性成分，加入医用辅料，制成任何一种剂型的药剂。
9.如权利要求8的具有免疫抑制作用的化合物的组合物，选自注射剂、口服液、片剂、 胶囊剂、颗粒剂及高度分散剂型。
10.如权利要求8的具有免疫抑制作用的化合物的组合物，选自乳剂、自乳化系统。
全文摘要
本发明公开了一种新型免疫抑制剂及其组合物。该免疫抑制剂为槲皮苷，具有免疫抑制效果好，毒性小的特点，可应用在制备治疗自身免疫性疾病、过敏反应和器官移植后的排斥反应，以及与机体免疫系统功能及反应状态异常相关的疾病的药品上，具体可用于治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、自身免疫性肾小球肾炎、自身免疫性溶血性贫血等疾病。
文档编号A61P3/10GK101955505SQ200910158130
公开日2011年1月26日 申请日期2009年7月14日 优先权日2009年7月14日
发明者张景元 申请人:张景元