专利名称：一种银杏内酯b固体分散体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种银杏内酯B固体分散体及其制备方法。
背景技术：
银杏叶为银杏科植物银杏Ginkgo biloba L.的干燥叶，研究发现银杏内酯B是有 效单体，是银杏叶中的主要活性成分，是迄今发现的最强的血小板活化因子拮抗剂，安全性 好，具有抗缺血、抗血栓作用，是一种心脑血管保护的创新化学药。目前，国内对于银杏叶的研究，仅仅停留在银杏总黄酮和银杏总内酯的提取和药 理作用方面，高附加值、高技术含量的产品还远远落后于欧美国家。随着对银杏叶中有效药 用成分的明确，单一有效成分新药成为近十年来法国、英国、德国和美国等国家竞相开发的 目标。银杏内酯B在银杏叶中的含量约为0.2%，它的活性最强，研究的也最多。银杏内酯 B成分明确，是迄今发现的最强的血小板活化因子拮抗剂，作用靶点是抑制血小板聚集、抑 制血栓形成。研究表明，银杏叶中的有效成分银杏内酯B具有特殊的分子结构和显著的药 理活性，它能有效地溶出脑血栓，并可通过大脑屏障进入脑细胞中，是治疗急性、亚急性脑 血栓和防治老年心脑血管病的有效药。然而，因为银杏内酯B在水中的不溶性，以及在胃酸性环境中和在小肠环境不易 溶出，导致口服给药银杏内酯B的吸收性和生物利用度非常低。
发明内容
本发明针对银杏内酯B在水、胃酸性环境中和在小肠环境溶出难的问题，提供一 种银杏内酯B固体分散体。本发明所述银杏内酯B固体分散体极大的增加了其在水、胃酸 环境、小肠环境的溶出度，提高了银杏内酯B的口服溶出效果。为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案一种银杏内酯B固体分散体，其中银杏内酯B与聚维酮重量比为1 1 10。所述聚维酮包括各种型号的聚维酮及其衍生物，如聚维酮k-90、聚维酮K-15、聚 维酮K-25、聚维酮K-沈、聚维酮K-27、聚维酮K-观、聚维酮K-四、聚维酮k-30、聚维酮K-31、 聚维酮K-32、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的任意一种或者两种以上的组合。优选地，银杏内酯B与聚维酮的重量比为1 1 3。本发明所述银杏内酯B固体分散体，经过常规加工直接或间接加入药学上可接受 的辅料制成颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液。所述辅料优选包括2 % 30 %崩解剂、0 % 60 %填充剂和0 % 20 %润滑剂。优选地，所述崩解剂为微晶纤维素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀 粉钠中的一种或者两种以上组合。优选地，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预交化淀粉中的 一种或者两种以上组合。优选地，所述润滑剂为微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或者两种以上组合。
本发明还提供所述银杏内酯B固体分散体的制备方法，包括以下步骤(1)取银杏内酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I ；( 取重量为银杏内酯B 1 10倍聚维酮溶于无水乙醇或无水甲醇或二者的混合 溶剂，制得溶液II ；(3)将溶液I和溶液II混合并搅拌，直至溶液澄清无沉淀析出为止，再将此混合液 进行减压回收溶剂，于60 80°C干燥10 Mh，得到固体分散物，然后将分散物粉碎过60 目筛，即得银杏内酯B固体分散体。优选地，步骤C3)干燥为真空干燥或喷雾干燥。优选地，所述聚维酮包括各种型号的聚维酮及其衍生物，如聚维酮k-90、聚维酮 K-15、聚维酮K-25、聚维酮K-沈、聚维酮K-27、聚维酮K-观、聚维酮K-四、聚维酮k_30、聚维 酮K-31、聚维酮K-32、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的任意一种或者两种以上的组I=I O本发明采用溶剂法制备银杏内酯B固体分散体，所述方法工艺简单，选用的溶剂 来源广泛，不影响银杏内酯B的溶出，可改善银杏内酯B的生物利用度和稳定性。经体外测定，本发明所述银杏内酯B固体分散体同普通片剂样品相比，在水溶液 中的溶出度提高了 90. 69%，在模拟胃酸环境0. IM HCl溶液中的溶出度提高了 85.对％，在 模拟小肠环境PH6. 8磷酸盐缓冲溶液中的溶出度提高了 36. 72%，尤其当银杏内酯B与聚 维酮的重量比较低为1 1 3时，其在水中溶出度提高了 92. 83%，在模拟胃酸环境的溶 出度提高了 87. 22%，在模拟小肠环境溶出度提高了 38. 55%，与银杏内酯B与聚维酮的重 量比为1 4 10相比，经统计其差异具有统计学意义(P<0.05)。本发明所述银杏内 酯B固体分散体极大的增加了其在水、胃酸环境、小肠环境的溶出度，成功解决了银杏内酯 B在水、胃酸环境、小肠环境中的溶出难题，极大的提高了产品的口服溶出效果，具有广泛的 临床应用前景。
图1示银杏内酯B与聚维酮不同重量比的1小时溶出度。
具体实施例方式下面结合实施例，进一步阐述本发明。，依据本发明的思想在具体实施方式
及应用 范围上在实施过程中的任何改变应包含在本发明的保护范围之内。另外，本说明书记载的 内容不应理解为对本发明的限制。实施例1 制备银杏内酯B固体分散体取IOOg银杏内酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I ；取IOOg聚维酮k-30 (PVPk-30)溶 于无水乙醇，制得溶液II ；将溶液I和溶液II进行充分混合均勻，搅拌30min，溶液澄清无 沉淀析出，再将此混合液进行减压回收溶剂，于80°C真空干燥干燥10h，得到固体分散物， 然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。实施例2 制备银杏内酯B固体分散体取IOOg银杏内酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I ；取200g聚维酮k-30 (PVPk-30)溶 于无水乙醇，制得溶液II ；将溶液I和溶液II进行充分混合均勻，搅拌60min，溶液澄清无沉淀析出，再将此混合液进行减压回收溶剂，于60°C喷雾干燥Mh，得到固体分散物，然后 将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。实施例3 制备银杏内酯B固体分散体取IOOg银杏内酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I ；取300g聚维酮k-30(PVPk_30)溶 于无水甲醇，制得溶液II ；将溶液I和溶液II进行充分混合均勻，搅拌36min，溶液澄清无 沉淀析出，再将此混合液进行减压回收溶剂，于70°C真空干燥干燥14h，得到固体分散物， 然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。实施例4 制备银杏内酯B固体分散体取IOOg银杏内酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I ；取150g聚维酮k-30(PVPk_30) 溶于无水乙醇与无水甲醇的混合物，制得溶液II ；将溶液I和溶液II进行充分混合均勻， 搅拌50min，溶液澄清无沉淀析出，再将此混合液进行减压回收溶剂，于68°C喷雾干燥干燥 20h，得到固体分散物，然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。实施例5 制备银杏内酯B固体分散体取IOOg银杏内酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I ；取800g聚维酮k-30(PVPk_30)溶 于无水乙醇，制得溶液II ；将溶液I和溶液II进行充分混合均勻，搅拌46min，直至溶液澄 清无沉淀析出为止，再将此混合液进行减压回收溶剂，于75°C喷雾干燥干燥18h，得到固体 分散物，然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。实施例6:制备银 杏内酯B固体分散体取IOOg银杏内酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I ；取IOOOg聚维酮k-30(PVPk_30)溶 于无水乙醇，制得溶液II ；将溶液I和溶液II进行充分混合均勻，搅拌60min，直至溶液澄 清无沉淀析出为止，再将此混合液进行减压回收溶剂，于72°C喷雾干燥干燥12h，得到固体 分散物，然后将分散物粉碎过筛(60目筛)，即得银杏内酯B固体分散体。实施例7 制备本发明所述银杏内酯B固体分散体片剂取实施例1-6制备的银杏内酯B固体分散体194. 0g、羧甲基淀粉钠60. Og(40. Og 内加，20. Og内加)、微晶纤维素40. 0g、乳糖106. Og,先将辅料进行混合，然后用80%乙醇制 粒、过筛、整粒，最后加入固体分散体和外加辅料进行总混，混合均勻后，直接压片，即得固 体分散体片剂1000片。实施例8 制备本发明所述银杏内酯B固体分散体片剂取实施例1-6制备的银杏内酯B固体分散体194. 0g、羧甲基纤维素钠28. 0g、微晶 纤维素20. 0g、微粉硅胶4. Og(外加)、硬脂酸镁4. Og(外加)、乳糖150. 0g，进行混合、混合 均勻后，采用干法制粒机制粒、过筛、整粒，加入外加辅料进行总混，然后直接压片，即得固 体分散体片剂1000片。实施例9 制备本发明所述银杏内酯B固体分散体颗粒剂取实施例1-6制备的银杏内酯B固体分散体194. 0g、交联聚维酮28. 0g、微晶纤维 素20. 0g、微粉硅胶4. Og(外加)、硬脂酸镁4. Og(外加)、乳糖150. 0g，进行混合、混合均勻 后，采用干法制粒机制粒、过筛、整粒，加入外加辅料进行总混，然后直接制粒，即得固体分 散体颗粒剂1000片。实施例10 制备本发明所述固体分散体胶囊剂取实施例1-6制备的银杏内酯B固体分散体194. 0g、乳糖103. 0g、微粉硅胶1. 5g、硬脂酸镁1. 5g，进行混合、混合均勻后，然后进行填充胶囊，即得固体分散体胶囊剂1000 粒。实施例11 本发明所述银杏内酯B固体分散体溶出度测定取实施例1-6制备的银杏内酯B固体分散体样品和6种市售的普通片剂样品(即 无聚维酮k-30)，按2005版中国药典溶出度测定项下测定方法进行测定，方法采用浆法，转 速为lOOrpm，温度37°C 士0. 5°C，小杯法，溶出介质蒸馏水；0. IM HCl溶液；pH = 6. 8磷酸 缓冲溶液。溶出时间lh，样品为实施例1-6所得银杏内酯B固体分散体以及市售的普通片 剂样品，编号同，结果见下表表1实施例1-6制备的固体分散体样品溶出度测定结果
权利要求
1.一 种银杏内酯B固体分散体，其中银杏内酯B与聚维酮的重量比为1 1 10。
2.根据权利要求1所述的银杏内酯B固体分散体，其特征在于，所述聚维酮包括聚维酮 k-90、聚维酮K-15、聚维酮K-25、聚维酮K-沈、聚维酮K-27、聚维酮K-观、聚维酮K-四、聚维 酮k-30、聚维酮K-31、聚维酮K-32、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的任意一种或者两 种以上的组合。
3.根据权利要求1或2所述的银杏内酯B固体分散体，其特征在于，银杏内酯B与聚维 酮的重量比为1 1 3。
4.根据权利要求1或2所述的银杏内酯B固体分散体，其特征在于，经过常规加工直接 或间接加入药学上可接受的辅料制成颗粒剂、丸剂、散剂、片剂、胶囊剂、口服液。
5.根据权利要求4所述的银杏内酯B固体分散体，其特征在于，所述辅料包括2% 30 %崩解剂、0% 60%填充剂和0% 20%润滑剂。
6.根据权利要求5所述的银杏内酯B固体分散体，其特征在于，所述崩解剂为微晶纤维 素、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或者两种以上组合。
7.根据权利要求5所述的银杏内酯B固体分散体，其特征在于，所述填充剂为乳糖、微 晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预交化淀粉中的一种或者两种以上组合。
8.根据权利要求5所述的银杏内酯B固体分散体，其特征在于，所述润滑剂为微粉硅 胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或者两种以上组合。
9.一种银杏内酯B固体分散体的制备方法，包括以下步骤(1)取银杏内酯B溶于乙酸乙酯，制得溶液I；(2)取重量为银杏内酯B1 10倍的聚维酮溶于无水乙醇或无水甲醇或二者的混合溶 剂，制得溶液II ；(3)将溶液I和溶液II混合并搅拌，直至溶液澄清无沉淀析出为止，再将此混合液进行 减压回收溶剂，于60V 80°C干燥10 Mh，即得银杏内酯B固体分散体。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤C3)所述干燥为真空干燥或喷雾干燥。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述聚维酮包括聚维酮k-90、聚维 酮K-15、聚维酮K-25、聚维酮K-沈、聚维酮K-27、聚维酮K-观、聚维酮K-四、聚维酮k_30、聚 维酮K-31、聚维酮K-32、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的任意一种或者两种以上的组合。
全文摘要
本发明属医药领域，公开一种银杏内酯B固体分散体，银杏内酯B与聚维酮的重量比为1∶1～10，优选为1∶1～3。本发明所述银杏内酯B固体分散体极大的增加了其在水、胃酸环境、小肠环境的溶出度，提高了银杏内酯B的口服溶出效果，生物利用度高。本发明还提供溶剂法制备所述银杏内酯B固体分散体的方法，所述方法工艺简单，并可改善银杏内酯B的生物利用度和稳定性。
文档编号A61P7/02GK102038642SQ200910204198
公开日2011年5月4日 申请日期2009年10月19日 优先权日2009年10月19日
发明者伍曾利, 刘全胜, 展学孔 申请人:刘全胜