具有抗炎活性的取代羟胺类衍生物、其制备方法及用途的制作方法

专利名称：：具有抗炎活性的取代羟胺类衍生物、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类取代羟胺类衍生物，本发明还公开了这些取代羟胺类衍生物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗风湿性关节炎、骨关节炎以及通过双重抑制环氧合酶-2(C0X-2)和5-脂氧合酶(5-L0X)来治疗其它疾病或病症中的应用。
背景技术：
：非留体抗炎药(NSAIDs)是全球应用最广泛的药物之一，是治疗风湿性疾病的基本对症药物，能抗炎、止痛、缓解症状，临床上常用于治疗骨关节(OA)、肌肉和软组织的炎症。然而，NSAIDs的应用由于其对胃肠道(GI)和肾脏的副作用而受到限制，特别是2004年发生的“万洛事件”，更加引起人们对NSAIDs安全性的关注。因此，开发更为有效的，安全性更好的NSAIDs是目前研究的热点。环氧合酶(COX)和脂氧合酶(LOX)是参与花生四烯酸(AA)级联代谢的重要酶，与炎症物质的产生密切相关。开发均衡抑制C0X-2和5-L0X双重抑制剂是降低NSAIDs的副作用、提高抗炎作用的一条更为有效的途径。(见CelottiF，LauferS.PHarmacolRes,2001,43(50):429_436)目前正在研究的新型C0X/5-L0X双重抑制剂主要有(1)二叔丁基酚类，代表化合物有特布芬龙、达布非隆以及A-2474等，其基本结构是4-取代-2，6-二叔丁基苯酚，取代基是五元、六元杂环或侧链；(2)苯骈二氢呋喃类，在特布芬龙的代谢产物中发现了此类化合物，在此基础上进行修饰得到PGV-20229，发现它不仅具有C0X/5-L0X双重抑制剂活性，而且提高了对C0X-2选择性，并且在一系列体内试验中发现它具有良好的镇痛作用和优良的GI安全性；(3)Pyrr0lizine类，此类化合物具有双重抑制活性，但它们既不是抗氧化剂也不是铁鳌合剂，结构与三环类选择性C0X-2抑制剂相似，礼格芬龙(licofelone)作为治疗OA的药物已经进入III期临床，在动物实验中显示抗炎、镇痛和抗哮喘作用；(4)具有选择性C0X-2抑制剂的三环结构的替扑沙林(T印oxalin)是含吡唑基团的异羟肟酸，能与5-L0X的铁原子鳌合，临床用于治疗牛皮癣和类风湿性关节炎。(见l.JanuszJM,YoungPA,RidgewayJM,etal.JMedChem,1998，41(18)3515-3529；2.JanuszJM,YoungPA,RidgewayJM,etal.J.Med.Chem.1998,41(7)1112-1123；3.LevalXde,JulemontF,DelargeJ,etal.Curr.Med.Chem,2002,9(9)941~962；4.BarbeyS,GoossensL,TaverneT,etal.Bioorg.Med.Chem.Lett,2002,12(5):779_782·)。
发明内容为寻找具有更强抗炎活性的C0X-2/5-L0X双重抑制剂类新药，本发明找到了新的取代羟胺类化合物，从而提供了一系列具有通式(I)结构特性的衍生物。通式(I)拓展了现有C0X-2/5-L0X双重抑制剂类药物的结构特征和结构范围。本发明要解决的技术问题是研究新结构类型的具有C0X-2/5-L0X双重抑制活性的化合物，并进一步提供一种治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其它疾病或病症的药物组合物。本发明的另一目的是提供上述药用组合物在制备通过双重抑制C0X-2和5-L0X来治疗其它疾病或病症的药物方面的用途。为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案通式(I)的化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1代表氢，低级烷基、酰胺基或酯基；R2代表通式(II)所表示的取代基或通式(III)所表示的取代基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)(ΠΙ)其中，X代表CH2、NH、0或S；m代表1、2或3;Ar代表被取代或非取代的芳基、五元或六元杂环基、低级环烯基；Ar上的取代基选用氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、硝基、氰基、醛基、羧基、酯基、烷基磺酰基、N-取代氨磺酰基或商烷基。在本发明一个优选的实施方案中，R1为氢、甲基、乙基或NH2CO；X代表0或S;m代表1或2；Ar为苯基、环戊烯基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、1，2,4-三氮唑基；Ar上的取代基选用氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、甲磺酰基、氨磺酰基或三氟烧基。在一个更为优选的实施方案中，R1为氢、甲基或NH2CO；X代表S;m代表2;Ar为1，2，4-三氮唑基。Ar上的取代基选用氢、甲基、氟、溴、甲磺酰基、氨磺酰基或三氟甲基。本发明包括一种用于治疗哺乳动物，优选于治疗人类疾病或病症的药物组合物，其包括治疗风湿性关节炎、骨关节炎以及通过双重抑制环氧合酶-2(C0X-2)和5-脂氧合酶(5-L0X)来治疗其它疾病或病症的有效量的通式(I)的化合物或其盐和可药用载体。本发明还包括通式(I)的化合物或其盐在制备治疗风湿性关节炎、骨关节炎以及通过双重抑制环氧合酶-2(C0X-2)和5-脂氧合酶(5-L0X)来治疗其它疾病或病症中的应用。通式(II)化合物可以根据下述反应路线和描述制备反应1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>反应2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>反应3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>反应4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>参照反应1，取代苯胼盐酸盐(1)和硫氰酸钾混合，酸性介质中，优选盐酸，回流l_5h，制得相应的式(2)化合物。将所得式(2)的化合物溶于丙酮中，加入三乙胺，再将取代苯甲酰氯⑶加入上述反应体系，回流搅拌3h，制得相应的式(4)化合物。将所得式(4)的化合物溶于10%氢氧化钠和甲醇溶液中，回流2h，经酸化，制得相应的式(5)化合物。参照反应2，将所得式(5)的化合物溶于丙酮中，40°C时加入碳酸钾，搅拌15-30min，再将不同链长的溴代羧酸乙酯加入上述反应体系，回流搅拌2_3h，制得相应的式(6)化合物。将相应的式(6)化合物与配好的2mol/L羟胺的甲醇溶液，在碱性介质中，室温搅拌lh，经酸化，制得相应的式(7)化合物。参照反应3，将所得式(6)的化合物在碱性条件水解，经酸化后得式(8)的化合物。将相应的式(8)化合物与草酰氯反应得到相应的酰氯(9)，然后与N-甲基羟胺盐酸盐在碱性条件下，优选三乙胺反应，制得相应的式(10)化合物。参照反应4，将所得式(5)的化合物溶于丙酮中，40°C时加入碳酸钾，搅拌15-30min，再将不同链长的溴代缩醛加入上述反应体系，回流搅拌2-3h，制得相应的式(11)化合物。将相应的式(11)化合物在酸性介质中水解，再与盐酸羟胺、水混合，加入碱溶液，室温搅拌l_5h，制得相应的式(12)化合物。参照反应5，将四氢呋喃，稀盐酸溶液，氰基硼氰化钠与式(12)化合物混合，于室温搅拌3-5h，再碱化得相应的式(13)化合物。将式(13)化合物与氰酸钾混合，酸性介质中，室温搅拌3-5h，得相应的式(14)化合物。下面是本发明的部分化合物的药理学试验及数据，药理试验中化合物代号对应的结构见实施例。1、化合物对离体大鼠巨噬细胞释放前列腺素E2的抑制作用大鼠巨噬细胞的制备取正常大鼠，颈椎脱臼处死，75%酒精浸泡5分钟，超净台操作，每只大鼠用蔗糖溶液IOml进行腹腔灌洗，收集腹腔灌洗液，1500r/min离心lOmin，沉淀细胞加10%小牛血清RPMI1640调整细胞浓度为lO—cell/ml，加入到24孔细胞培养板中，每孔1ml，培养4小时，弃上清，用PBS洗去未贴壁细胞。每孔加含10%小牛血清的RPMI1640lml，培养6小时。受试物对LPS刺激的大鼠腹腔巨噬细胞生成C0X-2的抑制作用于上述24孔培养板中加入不同浓度的待测化合物，使其终浓度为10_5mol/L，塞来昔布(终浓度10_6mol/L)及DMS0，刺激剂LPS(终浓度为1μg/ml),37°C,5%CO2下培养6h，加入底物AA(终浓度为10μmol/L)，37°C温孵20min，测定上清液中PGE2含量。以给药组引起的PGE2生成减少百分率反映化合物对C0X-2活性的抑制作用。计算公式为抑制率=(样品OD值-BlankOD{t)/(PositiveControlOD值-BlankOD值)X100%结果见Table1。2、化合物对离体大鼠中性粒细胞释放白三烯B4的抑制作用大鼠白细胞悬液的制备取正常大鼠，0.2%糖原20ml/kg进行腹腔注射，16h后股动脉放血处死大鼠，每只大鼠用Hanks平衡盐缓冲液IOml进行腹腔灌洗，收集腹腔灌洗液，2000r/min离心lOmin，沉淀细胞加入冷冻蒸馏水5ml溶解破坏红细胞，Imin后立即加入等体积的1.8%氯化钠溶液，2000r/min离心5min，沉淀细胞用Hanks平衡盐缓冲液悬浮洗涤两次。白三烯B4的生成用Hanks平衡盐缓冲液将上述收集的细胞调整到5X106/mL，按1.Omm分装，37°C孵育lOmin，依次加入L-半胱氨酸(IOmM)，吲哚美辛(lmg/L)以及各受试化合物，37°C孵育30min后，加入钙离子载体A23187(5μΜ),37°C继续孵育30min后，立即于4°C、14000r/min离心5min，上清保存于-70°C备用。反应体系内溶媒(DMSO)终浓度^0.21%。白三烯B4的测定根据试剂盒说明，将细胞提取液用商业EIA试剂盒的缓冲液稀释后，加/入96孔酶标板，每个化合物设两个浓度(0.5μM，5μM)，每个浓度两个复孔，每次实验独立重复1次，40C孵育过夜，次日洗板后加入显色剂，避光反应90min后于412nm处检测吸光度，并根据用标准品建立的标准曲线换算检测样品中LTB4的含量。计算公式为抑制率=(溶媒管浓度_样品管浓度)/溶媒管浓度X100%结果见Table1。3、化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响取昆明种小鼠50只，全雄，随机分为10组，每组5只，分别为模型组(CMC-Na)JH性药celecoxib组以及8个受试药组(分别为14、12(1、113、114、118、119、III4、III5)。药品均为小鼠灌胃给药，剂量为30mg/kg，给药容量均为0.lml/10g。灌胃给药后lh，将小鼠右耳廓两侧用10μL二甲苯均勻涂布，左耳廓作为对照。致炎30min后将小鼠脱颈椎处死，沿耳廓基线剪下两耳，在两耳廓同一位置各取一耳片，于电子天平上称重。右侧致炎耳片重量减去左侧对照耳片重量为肿胀度，并按照下列公式计算抑制率抑制率(％)=(模型组平均肿胀度-给药组平均肿胀度)/模型组平均肿胀度X100%结果见Table2。4、实验结果Table1新化合物对C0X-2和5-L0X的抑制率<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>体外药理筛选结果显示，化合物16、110、1115、14、118、119在5μM浓度下对离体大鼠中巨噬细胞在LPS刺激剂刺激下释放PGE2有抑制作用，效果与阳性药celecoxib相当；化合物118，119，113，114在5μM浓度下对离体大鼠中性粒细胞在Α23187刺激下释放LTB4有抑制作用，效果优于阳性药zileuton。综上所述，化合物118和119在体外具有较强的C0X-2/5-L0X双重抑制剂作用。Table2部分化合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>在小鼠耳二甲苯致炎模型中，部分化合物对二甲苯所致耳肿胀具有不同程度的抑制作用，抑制率为1.7%-54.1%。其中化合物114表现出很强的抗炎活性，对小鼠耳肿胀程度的影响有极显著统计学意义(P<0.01)，抑制率达到53.6%，优于阳性对照药celecoxib；化合物III5表现出很强的抗炎活性，对小鼠耳肿胀程度的影响有极显著统计学意义(P<0.01)，抑制率达到54.1%，优于阳性对照药celecoxib。以上结果证明了取代羟胺类衍生物对炎症有较强的抑制作用。具体实施例方式实施例11-苯基-3-硫代氨基脲苯胼盐酸盐(6.Og,0.042mol)悬浮于无水乙醇40ml中，滴加浓盐酸0.5ml，升温至40°C左右，40min分批加入KSCN(4.9g，0.050mol)，升温回流6h，抽滤，滤液静置，析出大量沉淀，再抽滤，得白色粉末4.5g，收率65.2%,m.p.197_200°C。实施例2对甲磺酰基苯甲酰氯对甲磺酰基苯甲酸(10g，0.05mol)悬浮于SOCl2(25ml，0.21mol)中，升温回流2.5h，减压浓缩至干，得白色偏黄色固体，以甲苯重结晶，得白色固体8.5g，收率78%，m.p.128-130°C。实施例32-(4-甲磺酰基苯甲酰基)-2-苯基-氨基硫脲将1-苯基-3-硫代氨基脲(0.6g，3.6mmol)悬浮于无水丙酮20ml中，加入三乙胺5d，室温搅拌，Ih分批加入对甲磺酰基苯甲酰氯(0.79g，3.6mmol)，升温至回流3h，抽滤，滤饼烘干得白色固体1.lg，收率87.8%，m.p.204-206°C。实施例45-(4-甲磺酰基苯基)-1_苯基-1H_1，2，4-三唑-3-巯基将2-(4-甲磺酰基苯甲酰基)-2-苯基-氨基硫脲(1.Ig,3.2mmol)悬浮于IOml10%NaOH和2ml甲醇的混合溶液中，升温至回流lh，用稀盐酸调节PH值至2，析出黄绿色沉淀，抽滤，滤饼烘干得黄绿色固体0.86g，收率82.6%,m.p.270_273°C。实施例51-苯基-5-(4_甲磺酰基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-硫代正丙酸乙酯将5-(4_甲磺酰基苯基)-1_苯基-1H-1，2，4-三唑-3-巯基(1.6g，4.8mmol)、K2CO3(0.73g,5.3mmol)悬浮于30ml丙酮中，加热至微沸，然后加入3-溴丙酸乙酯0.88ml(6.8mmol)，升温至回流4h，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析[乙酸乙酯石油醚(60°C90°C)=2l(vν)]得白色固体1.lg，收率52·5%，m.p.124-126°C。实施例6N-羟基-3-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑_3巯基]正丙酰胺(11)分别配制两种溶液(1)将羟胺盐酸盐(1.737g，25mmol)溶于4.35ml甲醇中加热至回流Ih;(2)将K0H(1.403g，25mmOl)溶于8.15ml甲醇中，加热至回流lh，两者冷却到40°C时，将KOH溶液在摇动下，加到羟胺盐酸盐溶液中，并在冰浴中静置5min，抽滤除去KCl沉淀，即得2mol/L羟胺的甲醇溶液。室温条件下，将7ml羟胺溶液(15mm0l)置于反应瓶，边搅拌边滴加至溶于适量甲醇的1-苯基-5-(4-甲磺酰基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-硫代正丙酸乙酯(0.35g，0.7mmol)，滴毕，加入适量KOH使pH=10，继续室温反应lh，反应完毕，将反应液倒入水中，用醋酸调节PH=7，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，柱层析[CH2Cl2MeOH=201(νν)]得白色固体(Il)0.12g，收率35·2%，m.p.83_85°C。IR(KBr/cm_1):3214，3002，2923，1661，1498，1303，1148，780，694。1H-NMR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm10.47(s,1H,OH),8.83(s,1H,NH),7.96(d,J=8.5，2H)，7.68(d，J=8.5，2H)，7.54(m，3H)，7.46(m，2H)，3.33(t，2H)，3.26(s，3H)，2.52(t，2H)MS(ESI,m/z):417[Μ_Η]-实施例73-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1Η-1，2，4_三唑_3_巯基]-N-羟基_正丙酰胺(14)参照N-羟基-3-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1-苯基-1Η-1，2，4_三唑_3巯基]正丙酰胺(Il)的制备方法，得白色固体(14)0.14g，收率32%，m.p.84-87°c。IR(KBr/cm_1):3344，2925，1660，1445，1326，1149，848，777。1H-WR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm10.46(s,1Η,OH),8.82(s,1H,NH),7.99(d,J=8.3，2Η)，8.04(d，J=8·8，2H)，7.73(d,J=8·2，2Η)，7.68(d，J=8·8，2Η),3.37(t,J=6.9，2Η)，3.27(s,3Η),2.52(t,J=6.9,2Η)MS(ESI,m/z):485[Μ_Η”实施例83-[5_(4-甲磺酰基苯基)-l-苯基-1H_1，2，4-三唑-3巯基]正丙酸将1-苯基-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑_3_硫代正丙酸乙酯(0.669g，1.5mmol)溶解于IOml甲醇中，加入2ml10%NaOH溶液，加热回流lh，用稀盐酸调节pH至2，析出白色沉淀，抽滤，得白色固体0.587g，收率93.9%，实施例93-[5-(4_甲磺酰基苯基)-1_苯基-1H_1，2，4-三唑-3巯基]正丙酰氯将3-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1-苯基-1!1-1，2，4-三唑-3巯基]正丙酸(0.587g，1.5mmol)悬浮于IOml二氯甲烷中，加入草酰氯(0.4ml，4.4mmol)，室温搅拌3h，反应液减压浓缩至干，得黄色固体，未经纯化直接用于下一步反应。实施例10N-羟基-N-甲基-3-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1-苯基-1H-1，2，4_三唑_3_巯基]正丙酰胺(16)室温条件下，N-甲基羟胺盐酸盐(0.25g,3mmol)和三乙胺(0.4ml,3mmol)置于二氯甲烷中，边搅拌边向其中滴入溶于二氯甲烷的3-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1-苯基-1H-1，2,4-三唑-3巯基]正丙酰氯(0.614g，1.5mmol)，滴毕，继续室温反应2h，分别用水、稀盐酸和饱和食盐水萃取，柱层析[CH2Cl2MeOH=401(νν)]得0.203g白色固体，收率32.3%,m.p.165-167°C。IR(KBr/cm_1):3440，3172，3063，2947，2925，1636，1319，1149，781，535。1H-WR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm9.84(s,1Η,OH),7.95(d,J=8.5,2H),7.68(d,J=8·5，2H)，7·53(m，3H)，7·45(m，2H)，3·35(t，J=6·8，2H)，3·25(s，3H)，3·10(s，3H)，2.90(t,J=6.8，2H)MS(ESI,m/z):433[M+H]+实施例113-[1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4_三唑_3_巯基]-N-羟基-N-甲基正丙酰胺(IlO)参照N-羟基-N-甲基-3-[5-(4-甲磺酰基苯基)苯基-1H-1，2，4_三唑_3_巯基]正丙酰胺(16)的制备方法，得白色固体(110)0.068，收率26.7%，111..180_183°C。IR(KBr/cm_1):3453，3092，3002，2921，2851，1643，1317，1150，824，531。1H-WR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm9.88(s,1Η,OH),7.98(d,J=8.4,2H),7.70(m,4H)，7.40(d，J=8·3，2H),3.32(t,J=6.97,2H)，3.26(s,3H)，3.09(s,3H)，2.88(t，J=6.9，2H)MS(ESI,m/z):512[M+H]+实施例123-[1-(4-氟苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-巯基]-N-羟基-N-甲基正丙酰胺(118)参照N-羟基-N-甲基-3-[5-(4-甲磺酰基苯基)苯基-1H-1，2，4_三唑_3_巯基]正丙酰胺(16)的制备方法，得白色固体(118)0.1088，收率41.2%，111..90-921。IR(KBr/cm_1):3384，3081，2931，1628，1510，1337，1160，843，614。1H-WR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm9.85(s,1H,OH),7.83(d,J=8.5，2H)，7.66(d，J=8.5，2H)，7.53(d，J=8.2，2H)，7.47(d,J=8.2，2H)，7.40(s,2H)，3.34(t，J=6.7，2H)，3.10(s，3H)，2.89(t，J=6.7，2H)MS(ESI,m/z):450[Μ_Η”实施例133-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)_1Η_1，2，4_三唑_3_巯基]-N-羟基-N-甲基正丙酰胺(119)参照N-羟基-N-甲基-3-[5-(4-甲磺酰基苯基)苯基-1Η-1，2，4_三唑_3_巯基]正丙酰胺(16)的制备方法，得白色固体(I19)0.074g，收率49.3%，m.p.111-113°C。IR(KBr/cm_1):3445，2377，1617，1446，1325，1167，847，6221H-Nmr(Dmso-CI6JoomHz)S:ppm9.84(s,ih,OH),7.90(m,4H),7.64(m,4H),7.48(s，2H)，3.34(t，J=6.7，2H)，3.10(s,3H),2.90(t,J=6.7,2H)MS(ESI,m/z):500[Μ_Η”实施例143-(2，2-二乙氧基乙基巯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)_1_苯基_1Η_1，2，4_三氮唑将5-(4_甲磺酰基苯基)-1-苯基-1Η-1，2，4-三唑-3-巯基(0.86g，2.6mmol)、K2CO3(0.5g,3.6mmol)悬浮于20ml丙酮中，加热至微沸，然后加入溴代乙醛缩二乙醇0.5ml(3.6mmol)，升温至回流3h，抽滤，滤液减压浓缩，柱层析[乙酸乙酯石油醚(60°C900C)=31(νν)]得白色固体0.76g，收率65·4%，m.p.98-100°C。实施例152-[1-(4_氟苯基)-5-(4_甲磺酰基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-巯基]乙醛肟(113)将3-(2，2-二乙氧基乙基巯基)-1_(4-氟苯基)-5_(4_甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4_三氮唑(0.436g，0.94mmol)悬浮于稀硫酸和甲醇的混合溶液中，回流2h，用乙酸乙酯萃取、无水MgSO4干燥后得到黄色油状物，将此油状物溶于5ml甲醇中，加入盐酸羟胺(0.22g，2.8mmol)的水溶液，室温反应5h，用乙酸乙酯萃取、无水MgSO4干燥后，柱层析[CH2Cl2MeOH=1001(νν)]得白色固体0.15g，收率44·1%，m.p.74_76°C。IR(KBr/cm_1)=3442,3080,2923,1643，1512，1302，1147，847，782。1H-WR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm11.30(s，0.286H)，10.88(s，0.628H)，7.95(d，J=8.3，2H)，7.69(d，J=8.3，2H)，7.53(m,2.652H)，7.32(s,4H)，6.98(t，0.278H)，3.96(q,2H)，3·25(s，3H)MS(ESI,m/z):407[M+H]+实施例162-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-巯基]乙醛肟(Π4)参照2-[1-(4_氟苯基)-5-(4_甲磺酰基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-巯基]乙醛月亏(113)的制备方法，得白色固体0.26g，收率43.3%，m.p.85-88°C。IR(KBr/cm_1):3432，3082，2926，1615，1326，1150，848，777。1H-WR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm11.34(s，0·295Η)，10.91(s，0·332Η)，7·98(d，J=8.3，2Η)，7.89(d，J=8.3，2H)，7.73(m,4H)，7.55(t，0.569H)，6.99(t，0.336H)，3.96(q,2H)，3·28(s，3H)MS(ESI,m/z):491[M+C1]_实施例17N-[2-5-(4-甲磺酰基苯基)_1_苯基-1Η_1，2，4_三唑_3_巯基]乙基羟胺将2-[5-(4_甲磺酰基苯基)-1-苯基-1Η-1，2，4-三唑-3-巯基]乙醛肟(0.6g，1.5mmol)溶于甲醇中，加入IOmg甲基橙、NaBH3CN(0.39g，6mmol)，边搅拌边滴入4N盐酸，直至反应液成粉红色，继续室温反应3h，用10%NaOH溶液调节pH至9，然后用乙酸乙酯萃取，有机层以饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，得淡黄色固体，未经纯化直接投入下一步反应。实施例181-羟基-1-[2-5-(4-甲磺酰基苯基)-1-苯基-1H-1，2，4_三唑_3_巯基-乙基]脲(IIIl)将N-[2-5_(4-甲磺酰基苯基)-1_苯基-1H_1，2，4-三唑-3-巯基]乙基羟胺(0.Ig,0.26讓ol)溶于甲醇中，加入冰醋酸(0.04ml,0.77mmol),以及K0CN(0.063g，0.77mmol)的水溶液，室温搅拌5h，用乙酸乙酯萃取，有机层以饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥后，柱层析[CH2Cl2MeOH=501(νν)]得白色固体0.066g，收率59.6%，m.p.73-75°C。IR(KBr/cm_1):3457，2922，1643，1302，1147，780，528。1H-WR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm9·42(s，1Η，OH)，7·94(d，J=8·5，2Η)，7·68(d，J=8·5，2H)，7.53(m,3H)，7.45(m,2H)，6.34(s,2H)，3.72(t，J=6.8，2H)，3.33(t，J=6.9，2H)，3·25(s，3H)MS(ESI,m/z):434[M+H]+实施例191-羟基-1-[2-5-(4-甲磺酰基苯基)-1-对甲苯基-1H-1,2,4-三唑_3_巯基-乙基]脲(III2)参照1-羟基-1-[2-5-(4-甲磺酰基苯基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑_3_巯基-乙基]脲(IIIl)的制备方法，得白色固体(1112)0.058，收率62.7%，111..94-96。IR(KBr/cm_1):3382，2922，1653，1513，1303，1150，778。1H-WR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm9·41(s，1H，OH)，7·94(d，J=8·5，2H)，7·68(d，J=8·5，2Η)，7.32(s,4H)，6.28(s,2H),3.74(t,J=6.8,2H),3.34(t,J=6.9,2Η)，3.24(s,3Η)，2·37(s，3H)MS(ESI,m/z)448[M+H]+实施例20l-[2-l-(4-溴苯基)-5_(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4_三唑_3_巯基-乙基]-1-羟基脲(III5)参照1-羟基-1-[2-5-(4-甲磺酰基苯基)-1-苯基-1H-1,2,4-三唑_3_巯基-乙基]脲(IIIl)的制备方法，得白色固体(III5)0.082g，收率:65.4%,m.p.135_137°C。IR(KBr/cm_1):3461，2927，1644，1493，1311，1149，779。1H-WR(DMS0-d6，300MHz)δ:ppm9.42(s,1H,OH),7.98(d,J=8.5，2H)，7.71(m，4H)，7.42(d,J=8.5，2H)，6.33(s,2H)，3.72(t，J=6.8，2H)，3.32(t,J=6.7，2H)，3.25(s，3H)MS(ESI,m/z):513[M+H]+实施例21片剂实施例20方法制得的化合物III550g羟丙甲基纤维素E515g微晶纤维素MCC10218g8%聚维酮K30适量硬酯酸镁2g_1000片取上述配方，用常规方法制备成片剂。权利要求通式(I)的化合物或其可药用盐其中R1代表氢，低级烷基、酰胺基或酯基；R2代表通式(II)所表示的取代基或通式(III)所表示的取代基其中，X代表CH2、NH、O或S；m代表1、2或3；Ar代表被取代或非取代的芳基、五元或六元杂环基、低级环烯基；Ar上的取代基选用氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、卤素、硝基、氰基、醛基、羧基、酯基、烷基磺酰基、N-取代氨磺酰基或卤烷基。FSA00000066876400011.tif,FSA00000066876400012.tif2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其特征在于R1为氢、C1-C4烷基或NH2CO；X代表CH2、0或S；m代表1或2；Ar为苯基、五元或六元杂环基；Ar上的取代基选用氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、甲磺酰基、氨磺酰基或三氟烷基。3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其特征在于R1为氢、甲基、乙基或NH2CO；X代表0或S;m代表1或2；Ar为苯基、环戊烯基、噻吩基、噁唑基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、1,2,4-三氮唑基；Ar上的取代基选用氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、甲磺酰基、氨磺酰基或三氟烷基。4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其特征在于R1为氢、甲基或NH2CO；X代表=S；m代表2；Ar为1，2，4-三氮唑基。Ar上的取代基选用氢、甲基、氟、溴、甲磺酰基、氨磺酰基或三氟甲基。5.权利要求4的化合物为下列任一结构化合物N-羟基-3-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-巯基]正丙酰胺3-[1-(4_氟苯基)-5-(4_甲磺酰基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-巯基]正丙酰胺3-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-巯基]正丙酰胺N-羟基-N-甲基-3-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-巯基]正丙酰胺3-[1-(4-对甲苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-巯基]-N-羟基-N-甲基正丙酰胺3-[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-巯基]-N-羟基-N-甲基正丙酰胺3-[1-(4_三氟甲基苯基)-5-(4_甲磺酰基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-巯基]-N-羟基-N-甲基正丙酰胺3_[1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-巯基]-N-羟基-N-甲基正丙酰胺3_[1-(4-氟苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-巯基]-N-羟基-N-甲基正丙酰胺3-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-巯基]_N_羟基-N-甲基正丙酰胺3-[1-(4-溴苯基)-5-(4-氨磺酰基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-巯基]-N-羟基-N-甲基正丙酰胺2-[5-(4-甲磺酰基苯基)-1-对甲苯基-1H-1，2，4-三唑-3-巯基]乙醛肟2_[1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-巯基]乙醛肟2-[1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1Η-1，2，4-三唑-3-巯基]乙醛肟4-[1-(4-氟苯基)-3-(2-肟基乙巯基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]苯磺酰胺4-[1-(4-三氟甲基苯基)-3-(2-肟基乙巯基)-1Η-1，2，4-三唑-5-基]苯磺酰胺1-羟基-l-[2-5-(4-甲磺酰基苯基)-l-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-巯基-乙基]脲1-羟基-l-[2-5-(4-甲磺酰基苯基)-1-对甲苯基-1H-1，2，4-三唑-3-巯基-乙基]脲1-[2-1-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-巯基-乙基]-1-羟基脲1-[2-1-(4-三氟甲基苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-1!1-1，2，4-三唑-3-巯基-乙基]-1-羟基脲1-[2-1-(4-溴苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)-IH-1,2,4-三唑-3-巯基-乙基]-1-羟基脲。6.一种用于治疗哺乳动物，优选于治疗人类疾病或病症的药物组合物，其包括治疗风湿性关节炎、骨关节炎以及通过双重抑制环氧合酶-2(C0X-2)和5-脂氧合酶(5-L0X)来治疗其它疾病或病症的有效量的权利要求1的化合物或其盐和可药用载体。7.权利要求1的化合物或其盐在制备治疗风湿性关节炎、骨关节炎以及通过双重抑制环氧合酶-2(C0X-2)和5-脂氧合酶(5-L0X)来治疗其它疾病或病症中的应用。全文摘要本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类取代羟胺类衍生物，本发明还公开了这些取代羟胺类衍生物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗风湿性关节炎、骨关节炎以及通过双重抑制环氧合酶-2(COX-2)和5-脂氧合酶(5-LOX)来治疗其它疾病或病症中的应用。文档编号A61P19/02GK101805303SQ201010135620公开日2010年8月18日申请日期2010年3月30日优先权日2010年3月30日发明者吴晓明,徐进宜,朱培清,柳军,江波,王秋娟,蒋婧章,蒋斯怡,黄婧儿,黄晓静申请人:中国药科大学