专利名称：一种药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法。
背景技术：
某些药物对重大疾病具有良好的疗效，但由于它们的水溶性差，不能被人体有效吸收，导致药效难以充分发挥，影响了它们在临床上的应用。紫杉醇(paclitaxel，简作PTX)是从短叶红豆杉中提取的双萜类天然产物经化学修饰而成的新型广谱抗癌药，由于其作用机理独特而引起广泛重视。众多研究表明，紫杉醇对治疗多种肿瘤有效，如卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头-颈部肿瘤、艾滋病引起的 Kaposi肉瘤等，因而被用作一线广谱抗癌药物。但其水溶性极差，为了增加其溶解性，便于临床给药，目前国内外紫杉醇制剂均采用同一配方，即在紫杉醇乙醇注射剂中加入了一种表面活性剂-聚氧乙基蓖麻油(Cremophor EL)。但是聚氧乙基蓖麻油能促进组胺释放，常引起严重的过敏反应以及产生高敏性，神经毒性，肾毒性，心脏毒性等不良反应，给病人带来了极度的痛苦。为了解决上述问题，研究不含聚氧乙基蓖麻油并能提高紫杉醇生物利用度的其它液体制剂成为当前的研究热点，其中包括合成紫杉醇的易溶性前体药物以及利用脂质体包载该药物等。理想的剂型应具有剂量小、毒性小、副作用小、靶向缓释等特点。人们为此探索了多种紫杉醇药物输送系统，如注射用乳剂、脂质体、环糊精络合物、水溶性前药，聚合物微米/纳米粒子、胶囊等。其中聚合物纳米粒子具有明显的优势。用纳米粒子作为药物载体并可实现靶向输送、缓释给药的目的。这是因为小粒子可以进入而很多大粒子难以进入人体器官，并且由于EPR效应(Enhanced Permeability Retention)可以被动靶向至肿瘤部位。上面所提到的纳米粒子对肿瘤部位的靶向作用是由马依达和马慈穆喇(Matsumura Y.，Maeda H. Cancer Res. 1986，6，6387-6392)于1986年提出的。与正常组织的脉管系统相比，肿瘤部位的毛细血管壁是疏松的，较大的分子特别是纳米粒子可以渗透出来，而且一旦纳米粒子从毛细血管中逃逸出来，就很难再重新回到血管中去；同时因为肿瘤组织中一般没有淋巴系统，没有免疫系统的攻击，导致纳米粒子在肿瘤部位可能停留很长的时间，这就是EPR效应，即“增强的渗透和滞留效应”。EPR效应的结果，就是纳米粒子可以在病变部位富集，因而也是一种“靶向”。相对于“免疫靶向”和“磁靶向”而言，它显然是一种被动的靶向。纳米粒子通过内吞作用进入癌细胞后，可以通过设计载体对周围环境的改变，在细胞的溶酶体中各种酸性酶的作用下释放药物。另外，纳米粒子能越过许多生物屏障到达病灶部位，如透过血脑屏障把药物送到脑部，通过口服给药可使药物在淋巴结中富集等。
发明内容
本发明为了解决现有技术中某些药物水溶性差的缺点，提供一种能够提高药物水溶性的的药物组合物及其制备方法。本发明提供一种药物组合物，该药物组合物包括载体和负载在该载体上的活性成分，所述载体为结构式如下式(ι)所示的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物
的纳米粒子，
权利要求
1. 一种药物组合物，该药物组合物包括载体和负载在该载体上的活性成分，其特征在于，所述载体为结构式如下式(1)所示的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的纳米粒子，
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述纳米粒子的粒径为100-300nm，所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的重均分子量为4000-100000Da，所述活性成分与环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的质量比为2. 5-100 1，所述纳米粒子对活性成分的包封率为34-97%，载药量为0. 7-47. Iwt %。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述活性成分为紫杉醇。
4.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤(a)在有机胺的存在下，在第一有机溶剂中，使酯和环糊精接触，得到由式(6)所示的环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物，所述环糊精为选自α-环糊精、β-环糊精、羟丙基β-环糊精或Y-环糊精中的一种；所述的酯为丙交酯、乙交酯和己内酯中的一种或两种，
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述有机胺为三乙胺，所述第一有机溶剂为二甲基亚砜，所述含氮杂原子的六元杂环化合物为4- 二甲氨基吡啶和吡啶，所述第二有机溶剂为氯仿或二氯甲烷，所述第三有机溶剂为氯仿或二氯甲烷，所述表面活性剂为聚乙烯醇，所述第四有机溶剂为选自二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃和丙酮中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(a)中的所述接触在惰性气氛下进行， 所述接触的条件包括所述酯与所述环糊精的摩尔比为1-15 1，相对于Ig环糊精，所述有机胺的用量为0. 01-5ml，所述第一有机溶剂的用量为4-100ml，接触的温度为70_85°C， 接触的时间为10-15小时。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(b)中，所述含氮杂原子的六元杂环化合物为4- 二甲氨基吡啶和吡啶，所述接触的条件包括所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和所述4-硝基苯氯甲酸酯的重量比为5-20 1，所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和所述4-二甲氨基吡啶的重量比为20-60 1，相对于Ig所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物，所述吡啶的用量为0. 2-aiil，所述第二有机溶剂的用量为3-12ml，接触的温度为_10°C 至0°C，接触的时间为6-10小时。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(c)中的所述接触均是在惰性气氛下避光进行，环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物和磷脂酰乙醇胺接触的条件包括所述环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物与所述磷脂酰乙醇胺的重量比为5-50 1，相对于Ig所述环糊精-脂肪族聚酯-4-硝基苯氯甲酸酯接枝聚合物，所述有机胺的用量为0. 05-0. :3ml，所述第三有机溶剂的用量为8-18ml，接触的温度为20-30°C， 接触的时间为15-20小时；相对于Ig所述产物，所述三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲溶液的PH为8-9，用量为 8-70ml，所得产物与三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲溶液接触的温度为4-25°C，接触的时间为15-20小时。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其中，步骤(d)中的所述接触的条件包括，活性成分与所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的质量比为2. 5-100 1，所述表面活性剂的水溶液中的表面活性剂浓度为0. 2-4% wt，相对于Img所述环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物接枝聚合物，所述表面活性剂的水溶液或水的用量为 0. 25-5ml，所述第四有机溶剂的用量为0. 05-0. :3ml，接触的温度为10_30°C下，接触的时间为5-30分钟。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其中，在步骤(a)中还包括将所述酯和环糊精接触后所得产物中的第一有机溶剂去除，之后将去除第一有机溶剂后的产物在水中沉淀，得到固体产物，再将所得固体产物依次进行水洗和干燥后再用甲苯或苯抽提，将抽提后的固体在20-30°C下真空干燥M-48小时；在步骤(b)中还包括将所述环糊精-脂肪族聚酯接枝聚合物和4-硝基苯氯甲酸酯接触后所得产物中的第二有机溶剂去除，之后将去除第二有机溶剂后的产物在乙醚/石油醚混合溶液中沉淀，得到固体产物，再将所得固体产物用乙醚/石油醚混合溶液进行洗涤，在 20-30°C下真空干燥M-48小时；在步骤(c)中还包括将所述产物中的第二有机溶剂去除，之后将去除第二有机溶剂后的产物在乙醚/石油醚混合溶液中沉淀，得到固体产物，再将所得固体产物在20-30°C下真空干燥M-48小时，然后将真空干燥后的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物在4-25°C的蒸馏水中避光透析M-48小时。
全文摘要
本发明提供一种药物组合物及其制备方法，该药物组合物包括载体和负载在该载体上的活性成分，所述载体为结构式如下式(1)所示的环糊精-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的纳米粒子，式(1)中m为6-8的整数，G为氧原子或
文档编号A61K31/337GK102309763SQ20101022657
公开日2012年1月11日 申请日期2010年7月9日 优先权日2010年7月9日
发明者吴雁, 王欢, 聂广军, 苗卿华, 韩思媛 申请人:国家纳米科学中心