专利名称：双苯吡喃酮酰胺衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及一种具有双苯吡喃酮酰胺衍生物及其制备方法与 应用。
背景技术：
阿尔茨海默症(Alzheimer' s disease，AD)也叫老年性痴呆或早老性痴呆，是一 种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。随着我国人口的老龄 化，老年痴呆患者也迅速增加，目前超过2600万人患有这种脑萎缩病，到2050年时，将达到 1. 06亿人，平均每85人中就有1人患有早老性痴呆症。乙酰胆碱酯酶抑制剂已经成为治 疗AD的一线药物，是现阶段对AD病人治疗的最有效手段。设计和筛选乙酰胆碱酯酶抑制 剂是寻找治疗AD有效药物的最重要研究方向。文献报道，双苯吡喃酮衍生物(Xanthostigmine)具有显著的乙酰胆碱酯酶抑制 作用。但以双苯吡喃酮为基本母核，在7-位引入不同的酰胺基团所得到的衍生物至今还未 见报道。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种双苯吡喃酮酰胺衍生物。本发明的第二个目的在于提供该衍生物的制备方法。本发明的第三个目的在于提供该衍生物的应用。本发明提供的双苯吡喃酮酰胺衍生物，结构通式为 其中，η为1或2，R为杂环基、取代杂环基、苯基、取代苯基或
其中，R” R2为烷基。 根据本发明，所述烷基为甲基，乙基，正丙基、正丁基、或叔丁基。根据本发明，所述杂环基为哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吗啉基、咪唑基、或三氮唑基。根据本发明，所述取代苯基为单取代苯基或多取代苯基，取代基为卤素、C1 C6烷
基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、或氨基。根据本发明，所述取代杂环基为单取代杂环基或多取代杂环基，取代基卤素、C1 C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、或氨基。本发明提供的双苯吡喃酮酰胺衍生物的制备方法，反应路线为
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O包括(A)以5-硝基水杨酸和1，3，5-三甲氧基苯为原料，在Eaton，s试剂中反应得到 1，3- 二甲氧基-7-硝基-双苯吡喃酮；(B) 1，3- 二甲氧基-7-硝基-双苯吡喃酮与水合胼在雷尼镍作用下，在醇溶剂中， 反应得到1，3-二甲氧基-7-氨基-双苯吡喃酮；(C) 1，3_ 二甲氧基-7-氨基-双苯吡喃酮与氯乙酰氯或氯丙酰氯在甲苯中反应得 到2-氯-N- (6，8- 二甲氧基-2-双苯吡喃酮)乙酰胺或3-氯-N- (6，8- 二甲氧基-2-双苯 吡喃酮)乙酰胺；(D) 2-氯-N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)乙酰胺或3_氯_N_ (6，8_ 二甲氧 基-2-双苯吡喃酮)乙酰胺与取代胺在DMF中反应得到所述衍生物。根据本发明，所述取代胺为哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、吗啉、咪唑、三氮唑、4-吡 啶-N-哌嗪、二乙胺或二甲胺。本发明提供的双苯吡喃酮酰胺衍生物，用于制备治疗早老性痴呆的药物。
具体实施例方式以下结合具体实施例，对本发明做进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本 发明而非用于限制本发明的范围。实施例1原料合成1.1 1，3-二甲氧基-7-硝基-双苯吡喃酮的合成 将5-硝基水杨酸9. lg(0. 05mol)和1，3，5_三甲氧基苯8. 5g(0. 055mol)溶于 Eaton' s试剂IOOml中，110°C搅拌反应4小时，反应完全，冷至室温，加入冰水适量，搅拌2 小时，过滤，水洗至中性，甲醇重结晶，得12g产物，产率79. 2 %。
4
1HNMR(300MHz，DMS0-d6，TMS) δ 9. 14 (1Η, s, Ar), 8. 47 (1H, d, Ar), 7. 50(lH，d，Ar)， 6. 55 (1H, s, Ar), 6. 42 (1H, s, Ar) ,4. 01 (3H, s, OCH3)，3. 95 (3H, s, OCH3). M+H+，302. 901.2 1，3-二甲氧基-7-氨基-双苯吡喃酮的合成
O ''OO \。
O2N^ Λ AH2N ^^Λ^Λ^依实施例1. 1方法制备的1，3- 二甲氧基-7-硝基-双苯吡喃酮3. Olg (0. Olmol) 中加入20ml甲醇，随后加入0. 5g雷尼镍，缓慢滴加水合胼2mL，室温搅拌4小时，过滤，浓 缩，甲醇重结晶。得产物 1. 9g，收率69. 2%。1HNMR(SooMHzdMSo-Cl6JMS) δ 7. 52 (1Η, s, Ar)，7. 22 (1H, d, Ar)，7. 00 (1H, d, Ar)，6. 47 (1H, s, Ar), 6. 32 (1H, s，Ar)，3. 98 (3H, s, OCH3)， 3. 91 (3H, s, OCH3)，3. 77 (2H, br, NH). ESI-MS [2M+Na]+, 565. 191.3 2-氯-N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)乙酰胺的合成向1，3-二甲氧基-7-氨基-双苯吡喃酮Ig中加入甲苯(10ml)，随后加入氯乙酰 氯2ml，65 °C搅拌4. 0小时后，反应完全，倒入冰水中，过滤。粗品乙醚重结晶。得0. 8g产 物，收率:75%01.4 3-氯-N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)乙酰胺的合成实施例1. 4重复1. 3的实验步骤，不同之处仅在于加入氯丙酰氯3ml，得0. 8g产 物，收率:75%0实施例2双苯吡喃酮酰胺衍生物的合成2.1 N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)-2-(哌啶)乙酰胺的合成将2-氯-N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)-乙酰胺100mg(0. 0013mol)溶于 DMF(Iml)中，加入哌啶50mg(0. 0016mol)，室温搅拌10小时，将反应液倒入水中，用50ml 二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗品。将粗品用甲醇 乙醚=ι loo的混合溶剂重结晶，有黄色固体析出，过滤洗涤得产物。1HnmrgoomHz, DMS0-d6, TMS) δ 9. 52 (1Η, br, NH)，8. 40 (1H, br, Ar)，8. 02 (1H, br, Ar)，7. 38 (1H, d, Ar)， 6. 51 (1H, s, Ar), 6. 36 (1H, s, Ar), 3. 99 (3H, s, OCH3)，3. 93 (3H, s, OCH3)，3. 15 (2H, br, CH2)， 2. 61 (4H, m, CH2)，1. 77-1. 47 (6H, m, CH2)。2.2 N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)-2-(咪唑)乙酰胺的合成将2-氯-N_(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)-乙酰胺100mg(0. 0013mol)溶于 DMF(Iml)中，加入咪唑45mg(0. 0016mol)，室温搅拌10小时，将反应液倒入水中，用50ml 二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗品。将粗品用甲醇 乙醚=ι loo的混合溶剂重结晶，有黄色固体析出，过滤洗涤得产物。1HnmrgoomHz, DMS0-d6, TMS) δ 10. 59 (1Η, s, NH)，8. 27 (1H, s, Ar), 7. 95 (1H, d, Ar), 7. 64 (1H, s, Ar)，7. 52 (1H, d, Ar)，7. 18 (1H, s, Ar), 6. 90 (1H, s, Ar), 6. 68 (1H, s, Ar), 6. 49 (1H, s, Ar),
4.92 (2H, s, CH2)，3. 86 (6H, d, OCH3)。2.3 N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)-2-(4-甲基哌嗪)乙酰胺的合成将2-氯-N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)-乙酰胺IOOmg(0. 0013mol)溶 于DMF(Iml)中，加入4-甲基哌嗪55mg(0. 0016mol)，室温搅拌10小时，将反应液倒入 水中，用50ml 二氯甲烷分萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗 品。将粗品用甲醇乙醚=1 100的混合溶剂重结晶，有黄色固体析出，过滤洗涤得产 物。1HNMR(300MHz, DMS0_d6，TMS) δ 10. 01 (1Η, s, NH), 8. 33 (1Η, s, Ar), 7. 99 (1Η, d, Ar)， 7. 48 (1Η, d, Ar), 6. 68 (1Η, s, Ar), 6. 50 (1Η, s, Ar), 3. 87 (6Η, d, OCH3)，3. 36 (2Η, s, CH2)， 2. 40 (8Η, br, CH2)，2. 17 (3Η, s, CH3)。2.4 N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)-2-(1Η-1，2，4-三氮唑)乙酰胺的合成将2-氯-N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)-乙酰胺IOOmg(0. 0013mol)溶 于DMF(Iml)中，加入1，2，4_三氮唑45mg(0. 0016mol)，室温搅拌10小时，将反应液倒 入水中，用50ml 二氯甲烷分萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗 品。将粗品用甲醇乙醚=1 100的混合溶剂重结晶，有黄色固体析出，过滤洗涤得 产物。1HnmrGoomHz, DMS0-d6, TMS) δ ο. 70 (m, S, NH) ,8. 57 (m, S, Ar) ,8. 50 (1H, S, Ar)，8. 27 (1H, s, Ar), 7. 96 (1H, d, Ar)，7. 52 (1H, d, Ar)，6. 68 (1H, s, Ar), 6. 50 (1H, s, Ar),
5.16 (2H, s, CH2)，3. 87 (6H, d, OCH3)。2.5 N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)-2-( 二甲胺基)乙酰胺的合成将2-氯-N_(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)-乙酰胺100mg(0. 0013mol)溶于 DMF(Iml)中，加入二甲胺45mg(0. 0016mol)，室温搅拌10小时，将反应液倒入水中，用50ml 二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗品。将粗品用甲醇 乙醚=ι loo的混合溶剂重结晶，有黄色固体析出，过滤洗涤得产物。1HnmrgoomHz, DMS0-d6，TMS) δ 10. 04 (1Η，s，NH)，8. 38 (1H, s, Ar), 8. 02-7. 47 (3H，m，Ar)，6. 67(lH，s，Ar)，
6.49 (1H, s, Ar), 3. 88 (6H, d, OCH3)，3. 09 (2H, s, CH2)，2. 28 (6H, s, CH2)。2. 6N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)-3-(哌啶)丙酰胺的合成将3-氯-N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)-丙酰胺100mg(0. 0013mol)溶于 DMF(Iml)中，加入哌啶50mg(0. 0016mol)，室温搅拌10小时，将反应液倒入水中，用50ml 二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗品。将粗品用甲醇 乙醚=ι loo的混合溶剂重结晶，有黄色固体析出，过滤洗涤得产物。1HnmrgoomHz, DMS0-d6, TMS) δ 10. 41 (1Η, br, NH)，8. 25 (1H, s, Ar) ,7,96 (1H, br, Ar)，7. 48 (1H, d, Ar)， 6. 66 (1H, s, Ar), 6. 49 (1H, s, Ar), 3. 88 (3H, s, OCH3)，3. 83 (3H, m, OCH3)，3. 83 (2H, br, CH2)， 2. 88-2. 32 (6H, m, CH2)，1. 51-1. 37 (6H, m, CH2)。2. 7N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)-3-(4-吡啶-N-哌嗪)丙酰胺的合成将3-氯-N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)-丙酰胺IOOmg(0. 0013mol)溶 于DMF(Iml)中，加入4-吡啶-N-哌嗪55mg(0. 0016mol)，室温搅拌10小时，将反应液 倒入水中，用50ml 二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗 品。将粗品用甲醇乙醚=1 100的混合溶剂重结晶，有黄色固体析出，过滤洗涤得产 物。1HNMR(300MHz, DMS0_d6，TMS) δ 10. 40 (1Η, s, NH), 8. 35 (1Η, s, Ar), 8. 05 (1Η, d, Ar)，
67. 65 (1H, s, Ar), 6. 67-6. 26 (5H, m, Ar)，5. 77 (1H, d, Ar)，3. 86 (6H, d, OCH3)，3. 45-3. 3 (8H, m, CH2)，2. 72 (2H, m, CH2)。2.8 3-二乙胺-N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)丙酰胺的合成将3-氯-N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)-丙酰胺100mg(0. 0013mol)溶于 DMF(Iml)中，加入二乙胺35mg(0. 0016mol)，室温搅拌10小时，将反应液倒入水中，用50ml 二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出二氯甲烷得到黄色固体粗品。将粗品用甲醇 乙醚=ι loo的混合溶剂重结晶，有黄色固体析出，过滤洗涤得产物。1HnmrgoomHz, DMS0-d6, TMS) δ 10. 28 (1Η, s, NH)，8. 26 (1H, s, Ar), 7. 97 (1H, m, Ar), 7. 47 (1H, d, Ar)， 6. 67 (1H, s, Ar), 6. 49 (1H, s, Ar), 3. 88 (6H, d, OCH3)，2. 73 (2H, m, CH2)，2. 48 (6H, m, CH2)，
1.48 (4H, m, CH2)，0. 87 (6H, m, CH3)。2.9 N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)-2-( 二甲胺基)丙酰胺的合成将2-氯-N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)-丙酰胺100mg(0. 0013mol)溶于 DMF(Iml)中，加入二甲胺35mg(0.0016mol)，室温搅拌10小时。反应完毕后，将反应液倒 入水中，用50ml 二氯甲烷分萃取4次，合并二氯甲烷提取液，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出 二氯甲烷得到黄色固体粗品。将粗品用甲醇乙醚=1 100的混合溶剂重结晶，有黄色 固体析出，过滤洗涤得产物。1HnmrGoomHz, dmso-c16tms) δ ο. 28(ih, s, νη) ,8.26(ih, s, Ar)，7. 97 (IH, m, Ar)，7. 47 (IH, d, Ar)，6. 67 (IH, s，Ar)，6. 49 (IH, s，Ar)，3. 88 (6H, d, OCH3)，
2.73 (2H, m, CH2)，2. 18 (6H, m, CH3)。以上实施例中所用试剂均为市售分析纯。应当理解以上实施例仅以哌啶、咪唑、 甲基哌嗪、三氮唑、二甲胺、4-吡啶-N-哌嗪、二乙胺作为取代胺与2-氯-N-(6，8- 二甲氧 基-2-双苯吡喃酮)乙酰胺或3-氯-N-(6，8-二甲氧基-2-双苯吡喃酮)乙酰胺反应得到 本发明的目标衍生物，但本发明的实施不限于以上实施例，以不同的取代胺为合成原料，重 复以上实施例中的步骤，便能合成所需的衍生物。本发明部分优选的衍生物的化学结构、核 磁数据如表1、表2所示，其中，R即为通式中的取代基。表1衍生物(η = 1)的核磁数据 表2化合物(η = 2)的核磁数据 实施例3药理实验此实施例中，初筛和复筛均采用改进的Ellman比色法进行。根据乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱，生成胆碱及乙酸，胆碱与巯基显色剂反应生成 黄色化合物，比色法检测胆碱数量，从而以水解产物胆碱的数量反映乙酰胆碱酷酶活力的 实验原理，按南京建成生物技术有限公司提供的AChE试剂盒说明书测定胆碱酯酶活性。 AChE酶源采用大鼠脑组织10%勻浆(加生理盐水制成)，BChE酶源采用大鼠血清。反应液内含200yL 酶液(0. 415U/ml,0. IM 磷酸钠缓冲液，pH8. 0)，300 μ L Ellman 显色剂5，5，_二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB) 3. 3mM(0. IM磷酸钠缓冲液，pH7. 0，含NaHCO3 6mM)和40 μ M抑制剂溶液。于37°C保温20分种后，加入碘化硫代乙酰胆碱(0. 05mM水溶 液300 μ L)。用紫外分光光度计在25°C时412nm波长下测定化合物的光密度，与不加待测
9化合物的空白管比较计算得出的降低百分率即为酶抑制率。1、初筛浓度为阳性对照Galanthamine为5mg/ml水溶液，通常为氢溴酸加兰他敏，以 DMSO稀释，反应液终浓度为54 μ M ；待筛化合物终浓度为40 μ M ；2、复筛对初筛有效化合物进行复筛。复筛时将化合物用DMSO稀释至反应终浓度为 12. 5 μ Μ，该浓度时DMSO溶剂对照基本不影响结果。实验结果为表格中结果已经扣除DMSO 溶剂，化合物颜色以及化合物溶解度影响。表3部分优选衍生物对AChE的抑制率
衍生物名称bAChE IC50 ( μΜ )
Al066
A33.42 Al 15 AlO 14 3Galanthamine, positive control ；衍生物名称b指与表1、表2核磁数据中衍生物标号一致表3结果表明衍生物41、43、47、410』1、83、86、89具有很好的体外乙酰胆碱酯 酶抑制作用，其中衍生物A1、B1、B9对乙酰胆碱酯酶的抑制作用优于阳性对照药加兰他敏 (IC50L 21 μ M)。药理试验结果表明本发明的衍生物具有很好的体外乙酰胆碱酯酶抑制作 用，可用于制备治疗早老性痴呆的药物。
权利要求
一种双苯吡喃酮酰胺衍生物，结构通式为其中，n为1或2，R为杂环基、取代杂环基、苯基、取代苯基或其中，R1、R2为烷基。FSA00000212333500011.tif,FSA00000212333500012.tif
2.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述烷基为甲基，乙基，正丙基、正丁基、 或叔丁基。
3.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述杂环基为哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪 基、吗啉基、咪唑基、或三氮唑基。
4.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述取代苯基为单取代苯基或多取代苯 基，取代基为卤素、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、或氨基。
5.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述取代杂环基为单取代杂环基或多取 代杂环基，所述杂环基为哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吗啉基、咪唑基、或三氮唑基，取代基 为卤素、C1 C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、或氨基。
6.一种如权利要求1 5中任一项所述的衍生物的制备方法，其特征在于，包括(A)以5-硝基水杨酸和1，3，5_三甲氧基苯为原料，在Eaton’s试剂中反应得到1， 3- 二甲氧基-7-硝基-双苯吡喃酮；(B)1，3- 二甲氧基-7-硝基-双苯吡喃酮与水合胼在雷尼镍作用下，在醇溶剂中，反应 得到1，3- 二甲氧基-7-氨基-双苯吡喃酮；(C)1,3- 二甲氧基-7-氨基-双苯吡喃酮与氯乙酰氯或氯丙酰氯在甲苯中反应得到 2-氯-N- (6，8- 二甲氧基-2-双苯吡喃酮)乙酰胺或3-氯-N- (6，8- 二甲氧基-2-双苯吡 喃酮)乙酰胺；(D)2-氯-N- (6，8- 二甲氧基-2-双苯吡喃酮)乙酰胺或3-氯-N- (6，8- 二甲氧基-2-双 苯吡喃酮)乙酰胺与取代胺在DMF中反应得到所述衍生物。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述取代胺为哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、吗 啉、咪唑、三氮唑、4-吡啶-N-哌嗪、二乙胺或二甲胺。
8.权利要求1 5中任一项所述的衍生物的应用，其特征在于，用于制备治疗早老性痴 呆的药物。
全文摘要
本发明公开了一种通式为的双苯吡喃酮酰胺衍生物及其制备方法，式中n为1或2，R为杂环基、取代杂环基或其中，R1、R2为烷基。本发明的双苯吡喃酮酰胺衍生物，具有体外乙酰胆碱酯酶抑制作用，可以用于制备治疗早老性痴呆的药物。
文档编号A61K31/4178GK101921256SQ201010241920
公开日2010年12月22日 申请日期2010年7月30日 优先权日2010年7月30日
发明者倪瑾, 张春梅, 李百龙, 杨艳, 柴晓云, 胡丽娜, 蔡建明, 闫永正, 高福 申请人:中国人民解放军第二军医大学