专利名称：具有强心作用的内酰亚胺类新化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一个新的内酰亚胺类化合物，尤其涉及具有强心作用的内酰亚胺类化合物及其制备方法，本发明还涉及该化合物在制备治疗心力衰竭及相关并发症的药物上的用途。
背景技术：
松茸(Tricholoma Matsutake Sing)，又名松菌、松覃、松口蘑。松茸属担子菌亚门，层菌纲，伞菌目，口蘑科，口蘑属。宋代《经史证类务急本草》有过记载。松茸是亚洲地区的特有种，主要分布在日本、朝鲜半岛以及中国东北、西南和台湾省。松茸有很高的营养价值与药用价值。目前中国大部分松茸均出口日本，在中国的应用与研究较少。据文献记载，松茸具有多种活性成分，如多糖、氨基酸、蛋白质、多肽、留类、萜类、挥发油、油脂以及多种酶，能预防与治疗多种疾病，如抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗真菌、抗糖尿病、抗炎等，也有报道称其具有治疗心血管疾病的作用，但是未见其在此方面的系统研究。研究较多的是松茸中的多糖是抗癌的主要活性物质、蛋白具有免疫调节作用，但对其他类成分的研究很少。松茸的美味与药效引起了人们的广泛关注，但是到目前为止尚不能对其进行人工栽培，这也限制了它的应用价值。心力衰竭(心衰)又称心功能不全，是指有适量静脉回流的情况下，由于心脏长期负荷过重或心肌收缩力下降，心脏不能排出足够血液满足组织代谢需要以致周围组织灌注不足和肺循环或体循环淤血，从而出现的一系列临床症状和特征，主要表现为呼吸困难、乏力、液体潴留、射血分数降低、运动耐量的减退等。近年来，尽管心血管疾病的治疗取得了很大的进展，但心衰的发病率仍在增加，尤其是随着年龄的老年化更为明显，在人群中发病率约为1.5 2.0%，但65岁以上人群可达6 10%。2003年对中国具有代表性的10个省市35 74岁15518人流行病学的调查结果表明，心衰的患病率为0. 9%，随着年龄的增高， 发病率也增加，65岁以上为1.3%。在美国据估计约有500万慢性心衰患者，同时每年有50 万新被诊断的病例。心衰的防治已成为众所关注的最重要的心血管疾病，是21世纪重要的公共卫生问题。心衰是各种严重心脏疾病晚期表现出的一种复杂综合症，各种原因引起的心肌损伤及心脏结构变化和功能的降低均可出现心衰。20世纪90年代中后期，研究表明心衰发生、发展的根本原因是与神经内分泌长期激活所导致的心室重构有关。心室重构是心衰不断进展的病理生理基础，是心衰持续发展的一个重要环节。它通过细胞及分子机制导致心肌结构、功能和表型变化，其微观变化表现为心肌细胞的肥大、凋亡，胚胎基因、蛋白质再表达，心肌细胞外基质数量、质量和组成的变化；宏观上表现为心肌重量增加，心室容量增大， 心脏几何形状的变化，形成不断进展的恶性循环。心衰治疗的根本目标不仅仅在于改善症状和提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的进展，从而降低心衰的死亡率和住院率。目前心衰的标准药物治疗主要包括针对神经内分泌激活的具有生物学修复性的治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、受体阻断剂、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、醛固酮拮抗剂等。另外传统利尿剂、正性肌力药以及血管扩张药物依然作为心衰治疗的基本药物。传统的正性肌力药物(包括洋地黄制剂和环腺苷酸(cAMP)依赖性正性肌力药)能够改善心衰患者的症状和提高生活质量，但该类药物能够增加心肌耗氧量和钙负载，具有潜在的风险。因此， 传统正性肌力药物的地位有所降低，目前只是作为短期治疗措施来应用。尽管如此，该类药物在心衰的治疗中仍然是一种不可或缺的基本药物。因此，寻找毒副作用小的正性肌力药物对于心衰的治疗具有重要意义。
发明内容
本发明目的之一是提供一种具有增强心肌收缩力活性的新的内酰亚胺类化合物。本发明目的之二是提供一种制备上述具有增强心肌收缩力活性的内酰亚胺类化合物的方法；本发明目的之三是将上述内酰亚胺类化合物应用于治疗心力衰竭及相关并发症。本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的一种具有增强心肌收缩力活性的内酰亚胺类化合物，其结构式为式I所示
权利要求
1.具有增强心肌收缩活性的内酰亚胺类化合物，其结构式为式I所示式 L
2.一种制备权利要求1所述的内酰亚胺类化合物的方法，包括以下步骤(1)将松茸 (Tricholoma Matsutake Sing)用水或体积比为O 70%乙醇-水溶液浸泡，得到水提取物或乙醇提取物；( 将松茸的水或乙醇提取物经乙酸乙酯萃取，减压回收得乙酸乙酯层浸膏；(3)将乙酸乙酯层浸膏进行分离纯化，即得。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的分离纯化方式包括 将乙酸乙酯层经硅胶柱色谱，分别以环己烷-乙酸乙酯和氯仿-甲醇进行梯度洗脱，得到 Fr. 1 Fr. 8共8个馏分；将Fr. 8经ODS柱色谱以体积比为10% 80%的甲醇-水为洗脱剂进行梯度洗脱，其中Fr. 8-2经制备型HPLC色谱进行分离，以甲醇_水为流动相进行洗脱，得到式I化合物。
4.一种治疗心力衰竭或心力衰竭相关并发症的化合物，其特征在于由治疗上有效量的权利要求1所述的内酰亚胺类化合物和药学上可接受的载体或稀释剂组成。
5.权利要求1所述的内酰亚胺类化合物在制备治疗心力衰竭或心力衰竭相关并发症的药物中的用途。
6.权利要求1所述的内酰亚胺类化合物在制备用作构建哺乳动物心力衰竭模型的工具药中的用途。
7.按照权利要求6所述的用途，其特征在于所述哺乳动物包括啮齿类实验动物。
8.权利要求1所述的内酰亚胺类化合物在制备辅助治疗心力衰竭或心力衰竭相关并发症的保健食品中的用途。
全文摘要
本发明公开了具有强心作用的内酰亚胺类化合物及其制备方法和用途。本发明式I所示的内酰亚胺类化合物从食用真菌松茸(Tricholoma Matsutake Sing)的乙酸乙酯萃取物中获得，鉴定为3，5二甲基-1-氮二环[5，2，1]癸烷-2，10-二酮。哺乳动物实验表明，本发明化合物具有不同程度的强心作用，能明显改善心衰动物的心脏功能，抑制心肌代偿性肥大。在离体心脏中具有明显的增加心肌收缩力的作用，而对心率没有影响，且不增加心脏的基础耗氧量。整体动物实验表明，本发明公式的内酰亚胺类化合物能够治疗手术及化学药物诱导的急、慢性心力衰竭，并对由心衰引起的心脏功能和病理变化有明显的改善作用。
文档编号A61P9/04GK102477038SQ20101056541
公开日2012年5月30日 申请日期2010年11月30日 优先权日2010年11月30日
发明者侯云龙, 吴立军, 朱久新, 杨宝峰, 王立波 申请人:哈尔滨医科大学