专利名称：靶向于组胺h3受体的环丙基酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本申请公开了至少一种环丙基酰胺衍生物、至少一种包含至少一种本申请所述环丙基酰胺衍生物的药物组合物及至少一种使用至少一种本申请所述环丙基酰胺衍生物治疗至少一种组胺H3受体相关病症的方法。
背景技术：
组胺H3受体是当前在开发新药物中人们所感兴趣的。H3受体是位于中枢和外周神经系统、皮肤和器官如肺、肠、脾(可能)和胃肠道中的突触前自身受体。最新的证据表明，H3受体在体外和在体内具有内在的结构性活性(即它在没有激动剂的情况下是具有活性的)。作为反激动剂的化合物可抑制该活性。已表明组胺H3受体调节组胺的释放且还调节其它神经递质如血清素和乙酰胆碱的释放。一些组胺H3配体如组胺H3受体拮抗剂或反激动剂可增加脑中神经递质的释放，而其它组胺H3配体如组胺H3受体激动剂除抑制神经递质的释放外还可抑制组胺的生物合成。这表明组胺H3受体激动剂、反激动剂和拮抗剂可介导神经元的活性。因此，已付出努力来开发以组胺H3受体为靶标的新颖治疗剂。
图1显示了实施例35 (晶型I)的X射线粉末衍射(XRPD)图。
发明内容
本申请公开了式I化合物或其对映异构体或非对映异构体或式I化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物
权利要求
1.式I化合物或其对映异构体或非对映异构体或式I化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物
2.权利要求1的化合物或其对映异构体或非对映异构体或所述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R1为_C( = 0)NR11R120
3.权利要求1或2的化合物或其对映异构体或非对映异构体或所述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R11和R12为H。
4.权利要求1-3的化合物或其对映异构体或非对映异构体或所述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R2为C1-C3烷基。
5.权利要求1-3的化合物或其对映异构体或非对映异构体或所述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R2为C3-C6环烷基。
6.权利要求1-4的化合物或其对映异构体或非对映异构体或所述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R2为异丙基。
7.权利要求1-3和5的化合物或其对映异构体或非对映异构体或所述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R2为环丁基。
8.权利要求1-7的化合物或其对映异构体或非对映异构体或所述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R3为H或甲基。
9.权利要求1-8的化合物或其对映异构体或非对映异构体或所述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R4为H或甲基。
10.权利要求1-9的化合物或其对映异构体或非对映异构体或所述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R5为H。
11.权利要求1-9的化合物或其对映异构体或非对映异构体或所述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R5为C1-C3烷基。
12.权利要求1-9和11的化合物或其对映异构体或非对映异构体或所述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R5为甲基或乙基。
13.权利要求1-12的化合物或其对映异构体或非对映异构体或所述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R6为H或甲基。
14.权利要求1-13的化合物或其对映异构体或非对映异构体或所述化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物，其中R7、R8> R9和Rki各自独立选自H。
15.一种化合物、其药用盐或它们的混合物，所述化合物选自4-(反式-2-((R)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺非对映异构体混合物；4-(反式-2-((R)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺异构体1 ；4-(反式-2- ((R) -4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺异构体2 ；4-(反式-2-((S)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺非对映异构体混合物；4-(反式-2-((S)-4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺异构体1 ；4-(反式-2- ((S) -4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺异构体2 ；4-(反式-2-((R)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺非对映异构体混合物；4-(反式-2-((R)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺异构体1 ；4-(反式-2- ((R) -4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺异构体2 ；4-(反式-2-((S)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺非对映异构体·混合物；4-(反式-2- ((S) -4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺异构体1 ； 4-(反式-2- ((S) -4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺异构体2 ； 4-(反式-2-((R)-4-环丁基-2-乙基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺非对映异构体 混合物；4-(反式-2- ((R) -4-环丁基-2-乙基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺异构体1 ； 4-(反式-2- ((R) -4-环丁基-2-乙基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺异构体2 ； 4-(反式-2-((S)-4-环丁基-2-乙基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺非对映异构体 混合物；4-(反式-2-((S)-4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺非对映异构体 混合物；4-(反式-2- ((S) -4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺异构体1 ； 4-(反式-2- ((S) -4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺异构体2 ； 4-(反式-2-((R)-4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺非对映异构体 混合物；4_(反式-2-((R)-4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺异构体1 ； 4-(反式-2- ((R) -4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺异构体2 ； 4-(反式-2-(4-环丁基-2，2-ニ甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺对映异构体混 合物；4-(反式-2-(4-环丁基-3，3-ニ甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺对映异构体混 合物；4-(反式-2-(4-环丁基-3，3-ニ甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺对映异构体1 ；4-(反式-2-(4-环丁基-3，3-ニ甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺对映异构体·2 ；3-(反式-2-((R)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺非对映异构体 混合物；3_(反式-2-((R)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺异构体1 ； 3-(反式-2- ((R) -4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺异构体2 ； 3-(反式-2-((S)-4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺非对映异构体 混合物；3-(反式-2- ((S) -4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺异构体1 ； 3-(反式-2- ((S) -4-环丁基-2-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺异构体2 ；3-(反式-2-((S)-4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰 基)环丙基)苯甲酰胺非对映异构体 混合物；4-{(IS, 2S) -2- [ ((R) -4-环丁基-2-甲基哌嗪基)羰基]-环丙基} _苯甲酰胺；禾ロ3-(反式-2-((R)-4-环丁基-3-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)苯甲酰胺非对映异构体 混合物。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-15中任一项的至少一种化合物及药用载体和/或稀释剂。
17.权利要求1-15中任一项的至少一种化合物，其用作药物。
18.权利要求1-16中任一项的化合物在制备用于治疗至少一种病症的药物中的用途， 所述病症选自精神分裂症中的认知缺陷、发作性睡病、肥胖症、注意力缺陷伴多动症、疼痛及阿尔茨海默病。
19.权利要求1-16中任一项的化合物，其用于治疗至少一种选自以下的病症精神分裂症中的认知缺陷、发作性睡病、肥胖症、注意力缺陷伴多动症、疼痛及阿尔茨海默病。
20.在温血动物中治疗精神分裂症中的认知缺陷的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求1-16中任一项的至少一种化合物。
21.在温血动物中治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求1-16中任一项的至少一种化合物。
22.在温血动物中治疗肥胖症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求1-16中任一项的至少一种化合物。
23.在温血动物中治疗发作性睡病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求1-16中任一项的至少一种化合物。
24.在温血动物中治疗疼痛的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求1-16中任一项的至少一种化合物。
25.在温血动物中治疗注意力缺陷伴多动症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的所述动物给药治疗有效量的权利要求1-16中任一项的至少一种化合物。
26.治疗其中对组胺H3受体进行调节是有益的病症的方法，所述方法包括向需要所述治疗的温血动物给药治疗有效量的至少一种式I化合物或其对映异构体或非对映异构体或式I化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物
27.权利要求沈的方法，其中所述至少一种式I化合物或其对映异构体或非对映异构体或式I化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物为至少一种组胺H3受体的反激动剂。
28.权利要求沈的方法，其中所述至少一种式I化合物或其对映异构体或非对映异构体或式I化合物或其对映异构体或非对映异构体的药用盐或它们的混合物为至少一种组胺H3受体的拮抗剂。
全文摘要
本申请公开了至少一种环丙基酰胺衍生物、至少一种包含至少一种本申请所述环丙基酰胺衍生物的药物组合物及至少一种使用至少一种本申请所述环丙基酰胺衍生物治疗至少一种组胺H3受体相关病症的方法。
文档编号A61K31/495GK102405213SQ201080017452
公开日2012年4月4日 申请日期2010年2月19日 优先权日2009年2月20日
发明者A.格里芬 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司