专利名称：用于抑制血管生成的咔啉衍生物及其应用的制作方法
用于抑制血管生成的咔啉衍生物及其应用本申请是于2005年3月15日递交的题目为“用于抑制血管生成的咔啉衍生物”的第200580014943. 9号中国专利申请的分案申请。相关申请的相互参考本发明要求于2004年3月15日提交的第60/552，725号美国临时专利申请的优先权，该申请引入本文作为参考。 发明领域本发明涉及用于抑制血管发生的方法和化合物。更具体而言，本发明涉及用于抑制血管发生的化合物及其应用。
背景技术：
异常血管发生在许多疾病的发病机理中起到关键作用，所述疾病包括恶性的、缺血性的、炎性和免疫性病症(Carmeliet, Nat. Med.，P (6) :653_60 (2003)，Ferrara, Semin. Oncol, 29 (6Suppl 16) 10-4 (2002)) 0这些疾病中最著名的是癌症、渗出性黄斑变性和糖尿病性视网膜病(DR)，其中最后两种在美国是失明的主要原因(Witmer等人，Prog. Retin Eye Res. ,22(1) 1-29 (2003)，Clark 等人，Nat. Rev. Drug Discovery, 2 448-459 (2003)) 在过去的十年期间，我们对血管发生的分子基础的理解已经相当成熟。刺激血管发生的许多细胞因子和生长因子，诸如VEGF、FGF-2、PDGF, IGF-U TGF、TNF-α、G-CSF已经被确认 (Ferrara 等人，Nat. Med.，5 (12) 1359-64 (1999)，Kerbel 等人，Nat. Rev. Cancer，2 (10) 727-39(2002)，Rofstad 等人，CancerRes. ,60(17) :4932_8 (2000))。在这些生长因子中， 血管内皮生长因子(VEGF)在血管发生中起到重要作用(Ferrara，Semin. Oncol，29 (6Suppl 16) 10-4(2002))。VEGF,也称为VEGF-A，最初被识别是因为它诱发血管渗透性和促进血管内皮细胞增殖的能力(Leung 等人，Science，246 1306-1309 (1989)，Plouet 等人，EMBO J,5 3801-3806 (1989)，Connolly 等人，J. Biol. Chem.，2 (54 20017-20024 (1989))。VEGF 是由单独的基因编码，所述基因通过选择剪切引起四种同工型(Tischer等人，J. Biol. Chem.，2 < 55 :11947-11954(1991))。所有四种同工型共有相同显著长的和GC富集的5，_UTR，以及包括多个RNA稳定性决定子的3，-UTR。受体VEGFR-2(还称为KDR或Flk-I)和VEGFR-I (以前称为 Fltl)识别二聚形式的 VEGF (Ortega 等人，Front. Biosci.，4 :D141_52 (1999)，Sato 等人，Annals of New York Academy ofScience，902 :201_207，(2000))。高度特异性的 VEGFR-2受体在内皮细胞上被表达。结合VEGFR-2受体的VEGF激活受体的酪氨酸激酶活性，导致内皮细胞增殖、分化和原始血管形成(primitive vessel formation) (Shalaby等人，Nature, 376 =62-66, (1995))。VEGFR-I通过充当诱饵或通过VEGFR-2抑制信号传导通路来抑制内细胞生长(Fong等人，Nature，376 :66_70 (1995))。三十多年前，有人建议抑制肿瘤血管生长可以是一种治疗癌症的有效方法 (Fo lkman, N. Engl. J. Med.，255 (21) 1182-6 (1971))。VEGF 和它的受体已经被证明在肿瘤血管生长中具有重要作用，尤其是肿瘤生长的早期阶段(Hanahan等人.，Cell,#6 =353-364, (1996))。确实，增加的VEGF表达水平已经与主要肿瘤组织中的微血管密度相关联(Gasparini 等人，J. Natl. CancerInst. ,89 139-147 (1997))。此外，增加的VEGF转录水平在实际上所有的常见实体肿瘤中被发现Perrara等人，Endocr. Rev.， 18:4-25，(1997))。通常，携带肿瘤的患者与那些没有肿瘤的个体相比具有更高水平的 VEGF，而且血清/血浆中的高VEGF水平与差的预后相关联(Dirix等人，Br. J. Cancer, 76 =238-243 (1997))。与VEGF在肿瘤血管发生中的作用相一致，VEGF无效(NULL)的胚胎干细胞表明在裸鼠中形成肿瘤的能力显著降低(Carmeliet等人.，Nature, 550 435-439(1996))。使用在植入裸鼠中的人异种移植物中的抗VEGF的特异性抗体，由此证明在肿瘤发生中涉及VEGF的直接证据(Kim等人，Nature, 562 :841-844 (1993)，Hichlin 等人，Drug DiscoveryToday, 6 =517-528 (2001)) 在这些研究中，肿瘤生长的抑制与抗体处理的肿瘤中的血管形成减少正向相关。随后的使用可溶性受体的实验证实了 VEGF活性在肿瘤生长中的重要性(Lin等人，Cell Growth Differ. ,9(1) :49-58 (1998))，并证明了由特异性抗体处理的VEGF的失活直接导致肿瘤相关的新血管形成的近似完全的抑制 (Borgstrom 等人，Prostate, 55 1-10 (1998)，Yuan 等人.Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95 14765-14770(1996))。在渗出性黄斑变性和糖尿病性视网膜病中，临床前的实验和临床试验已经证明 VEGF的过量产生对于异常的视网膜的或脉络膜的新血管形成是关键的(综述见=Witmer 等人，Prog. Retin Eye Res. ,22(1) :1-29 (2003)) 证据已经证明在罹患诸如糖尿病性视网膜病和湿型黄斑变性的疾病的患者中眼内VEGF水平与活性视网膜/脉络膜的新血管形成(CNV)强烈相关(Funatsu 等人.，Am. J. Ophthalmol，755 (4) :537-43(2002), Lip 等人，Ophthalmology, 108 (4) :705_\0 (2001))。此外，使用转基因鼠的研究表明在视网膜色素上皮细胞或感光受体细胞中的VEGF的过度表达导致脉络膜的或视网膜的新血管形成 Gchwesinger 等人，Am. J. Pathol, 158(3) :1161-72(2001), Ohno-Matsui 等人， Am. J. Pathol, 160(2) :711-9 (2002))。在最近研究中已证实，抑制抗体、可溶性受体、受体拮抗剂、或SiRNA在动物模型和临床中对于减少VEGF介导的血管形成是有效的(Eyetech Study Group,22 (2) :143-52(2002), Krzystolik 等人，Arch. Ophthalmol，720 (3) 338-46(2002), Shen 等人，Lab Invest.，S2 (2) 167-82 (2002)，Honda 等人，GeneTher.， 7(11) :978-85(2000)，Saishin 等人，J. Cell Physiol, 795 (2) :241-8 (2003)) VEGF的表达是通过许多因子和试剂调节的，包括细胞因子、生长因子、类固醇激素和化学品，以及调节诸如ras或肿瘤抑制物基因VHL等的致癌基因活性的突变(Maxwell 等人，Nature, 399 :271-275 (1999)，Rak 等人，Cancer Res. ,60 :490-498 (2000)) 然而， 低氧是对调节VEGF表达的最显著的生理信号。低氧通过增加VEGF转录的转录速率和稳定性而导致 VEGF 表达的增强(Ikeda 等人，J.Biol Chem. 270 :19761-19766 (1995)， Stein 等人，MoI Cell. Biol. 75 :3112-3119 (1998)，Levy 等人，J. Biol. Chem. 277 2746-2753(1996))。低氧诱导因子1 α (HIF-Ia)是转录因子，其通过结合位于VEGF启动子中的低氧效应元件(HRE)而增加经受低氧的细胞中的VEGF基因表达(Liu等人，Circ. Res. ,77 :638-643(1995), Semenza，Annu. Rev. Cell Dev. Biol，5 :551-578 (1999))。作为因子结合到3’ -UTR中元件的后果，VEGF mRNA的稳定性也被显著增加(Goldberg等人， J.Biol Cell J. Biol. Chem. ,277(16) 13635-40 (2002)) 此外，VEGF 转录的翻译起始被特有地调节。在低氧条件下，由帽依赖性的翻译起始步骤介导的大多数细胞转录的翻译被大大削弱(Kraggerud 等人，Anticancer Res. ,75 :683_686 (1995))。但是，VEGF mRNA 翻译的起始在低氧的条件下是特有的，在所述条件下它通过VEGF 5’ UTR内的内核糖体进入位点(IRES)而被介导(Stein 等人，MoI Cell Biol. 75 :3112_3119 (1998)，Levy 等人，J. Biol Chem. 277 :2746_2753 (1996)，Huez 等人，MoI. Cell. Biol, 75 :6178_6190 (1998)，Akiri 等人，Oncogene, 77 :227_236 (1998))。有大量的试验证据表明肿瘤生长可以通过阻止新血管形成而被抑制(Lin 等人，Cell Growth Differ.，P(I) :49_58 (1998)，Zhu 等人，Invest. NewDrugs，77 195-212(1999))。肿瘤血管通常是不成熟的并不断经历重新塑造(Carmeliet，Nat. Med, P (6) 653-60(2003), Carmeliet 等人，Nature, 407 249-257 (2000)) 活跃的和异常的血管发生是前血管生成性(proangiogenic)和抗血管生成性(anti-angiogenic)因子的正常平衡中断的结果，所述因子包括各种细胞因子、生长因子和类固醇类激素。尽管调节肿瘤血管发生的复杂性，积累的证据证明靶向单个前血管生成性因子可以足以抑制肿瘤血管发生并抑制肿瘤生长(Kim 等人，Nature, 562 =841-844(1993), Millauer 等人，Nature, 357 :576-579 (1994)，Fong 等人，Cancer Res.，59 :99_106 (1999))。在许多血管发生靴中，VEGF 及其受体是最引人注目的(Carmeliet, Nat. Med.，9(6) :653_60 (2003)，Ortega 等人·，Front. Biosci.，4 :D141_52 (1999))。如上所述，以特异性的靶向VEGF的单克隆抗体处理抑制植入裸鼠中的人异种移植物中的肿瘤生长。因此，设计为抑制VEGF信号传导的各种方法已经在肿瘤模型中被测试并已经被证明在宽范围的肿瘤细胞系中是高度有效的，所述细胞系包括癌、肉瘤和神经胶质瘤(Ferrara等人，Endocr. Rev.，18 :4_25，1997)，Kim等人，Nature, 362 :841_844 (1993)，Millauer 等人，Nature, 367 :516_579 (1994)，Fong 等人， Cancer Res. ,59 :99_106 (1999)，Geng 等人，Cancer Res. ,67 :2413_2419 (2001))。此外， 用VEGF抗体抑制VEGF在充分发育的啮齿类和灵长类中不导致显著的副作用(Ryan等人， Toxicol Pathol, 27 :78_86 (1999)，Ferrara 等人，Nat. Med.，4 :336_340 (1998))。总之，这些结果显示VEGF是用于研发肿瘤疗法的有效靶。确实，许多临床试验正在使用VEGF抑制剂进行(Matter，DrugDiscovery Today，6 1005-1024 (2001)，Hichlin 等人，Drug Discovery Today, 6 :517_528 (2001))。虽然在渗出性的与年龄相关的黄斑变性的病理学中涉及几种前血管生成性因子， 但VEGF呈现为在发病机理和这种疾病的发展中是最关键的(Witmer等人，Prog. Retin Eye Res. ,22(1) 1-29 (2003)，Holash 等人，Science，284 1994-1998 (1999))。来自初期临床实验和临床试验的数据已经证明，单独阻断VEGF可以充分地减轻或稳定化疾病的进程 (Eyetech StudyGroup, 22 (2) :143_52 (2002) ,Krzystolik等人，Arch. Ophthalmol，720 (3) 338-46(2002)，Shen 等人，Lab Invest, 82 (2) 167-82 (2002)，Honda 等人，Gene Ther.， 7(11) :978-85 (2000)，Saishin 等人，J. Cell Physiol, 795 (2) :241_8 (2003))。例如，用特异性酪氨酸激酶抑制剂抑制VEGFR信号传导足以完全阻止鼠视网膜病早熟模型中的视网膜新血管形成(Ozaki H, Seo MS, Ozaki 等人，Am. J. Pathol, 756 (2) :697_707 (2000))。此夕卜，最近已经证明抗鼠VEGF的小干扰RNAs (siRNA)在鼠模型中的激光凝固法之后显著抑制眼新血管形成(Reich等人，MoI. Vis. 30 ;9 :210-6 (2003))。这些结果表明VEGF表达的选择性抑制是可完成的并提供了这种方法用于治疗诸如渗出性黄斑变性和糖尿病性视网膜病等眼新血管化疾病的证实。三种方法已经被用于抑制VEGF活性，包括(1)使用特异性抗体、可溶性VEGF受体或抗VEGF/VEGFR交互作用的适体寡核苷酸(aptameroligos)抑制VEGF活性(Kim等人，Nature, 552 :841-844(1993)，Lin 等人，Cell Growth Differ.，P(I) :49-58 (1998)， Borgstrom 等人，Prostate,55 1-10(1998) , Zhu 等 X, Invest. New Drugs,77 195-212 (1999)，Millauer 等人，Nature, 367 :576-579 (1994)，Asano 等人，Jpn. J. Cancer Res. , PO(I) :93-100(1999)，Brekken 等人，Cancer Res. ,60(18) :5117-24(2000)) ； (2)用特异性小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制VEGFR介导的信号传导(Rmg等人，Cancer Res.，5P 99-106 (1999)，Wedge 等人，Cancer Res.，60 (4) :970-5 (2000)，Laird 等人，Cancer Res.， 60(15) :4152-60(2000))；以及(3)使用反义链(antisense)、siRNA 或核酶抑制 VEGF/ VEGFR 的表达(Reich 等人，MoIVis. 50 ；9 :210-6 Q003)，Parry 等人，Nucleic Acids Res.， 27 :2569-2577 (1999)，Ellis 等人，Surgery, 720 :871-878 (1996)，Filleur 等人，Cancer Res. ,65(14) :3919-22(2003)).虽然所有这些方法显示体内血管发生的显著抑制，但它们都具有显著的局限性。例如，治疗蛋白质(抗体和可溶性受体)或寡核苷酸(反义链、 siRNA或核酶)是渗透性差的大分子，它们通常需要非胃肠道注射给药并且生产昂贵。在治疗慢性眼新血管形成时，由于潜在的并发症如视网膜分离和程序相关的感染，多个注射剂可能是不切实际的。此外，酪氨酸激酶抑制剂具有有限的特异性的潜力。VEGF在正常的眼睛和其它组织中组成性地低水平表达，因此通过全身的抗体或酪氨酸激酶给药而完全抑制VEGF功能可能是有害的，尤其是对于AMD和RD的患者，他们中的许多人也是高血压患者(Giles 等人，Cancer, 97 (8) :1920-8(2003), Sugimoto 等人，J. Biol. Chem. ,278(15) 12605-8 (2003) ,Bergsland 等人,American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting, 20-23May, 2000, New Orleans, LA, USA, Abstract 939), DeVore ^A, American Societyof Clinical Oncology 36th Annual Meeting,20-23May,2000, New Orleans, LA, USA, Abstract 1896)。因此，仍存在一种对于发展、表征以及优化用于新的抗血管发生药物的开发的主要大分子的需要。因此，本发明的一个目的是提供这样的化合物。在此涉及的所有文件引入本申请作为参考，好像它们已在本文中充分描述。
发明内容
根据本发明已经鉴别了后转录地抑制VEGF表达的化合物，并提供了它们的使用方法。本发明一方面提供式⑴、(II)和(III)的化合物，包括式(I-a)到(1-1)的化合物，它们可用于抑制VEGF产生、抑制血管发生和/或治疗癌症、糖尿病性视网膜病或渗出性黄斑变性。本发明另一方面提供使用此处描述的化合物抑制VEGF产生、抑制血管发生和/或治疗癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、慢性炎症、其他与慢性炎症有关的疾病和病症、肥胖症或渗出性黄斑变性的方法。在一个实施方案中，本发明涉及用于抑制VEGF产生的方法，其包括对有此需要的患者给药VEGF表达抑制量的至少一种本发明化合物。
在另一实施方案中，本发明提供用于抑制血管发生的方法，其包括对有此需要的患者给药抗血管生成量的至少一种本发明化合物。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗癌症、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、慢性炎症、其它慢性炎症相关的疾病和病症、肥胖症、或渗出性黄斑变性的方法，其包括对有此需要的患者给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。本发明的这些和其它方面在参考以下优选实施方式和详细描述后将更加清楚地被理解。
图1 图1说明了用本发明的某个化合物对VEGF表达的抑制。图2 图2说明了磷酸二酯酶5(PDE_5)活性不受本发明某些化合物的影响。
具体实施例方式作为血管生成的关键因子的血管内皮生长因子(VEGF)的异常上调是疾病状态的发病机理的重要贡献者，所述疾病状态例如是癌症、糖尿病性视网膜病变、风湿性关节炎、牛皮癣、动脉粥样硬化、慢性炎症、其它慢性炎症相关的疾病和失调、肥胖症、或渗出性黄斑变性。根据本发明，后转录地抑制VEGF表达的化合物已经被证实，并提供它们的使用方法。本发明的化合物具有用于抑制VEGF表达的纳摩尔(nanomolar)到亚纳摩尔 (sub-nanomolar) 舌t生。A、本发明的化合物在本发明的一个方面，所提供的化合物可以用于抑制VEGF的产生、抑制血管发生、和/或治疗癌症、糖尿病性视网膜病变或渗出性黄斑变性。在某些实施方案中，本发明的化合物特异性地抑制VEGF产生，然而在其它的实施方案中，本发明的化合物抑制VEGF表达以及诸如FGF-2等的其它血管发生因子的表达。在这点上，泛血管生成性 (pan-angiogenic)的抑制剂在抑制肿瘤生长的方法中可以是优选，然而VEGF特异性抑制剂对于眼新血管形成疾病可以是优选的(Eyetech Study Group, 22 (2) 143-52 (2002)) 本发明的化合物普遍含有一或多个手性中心，并可作为消旋的混合物(R/幻或对映异构纯的组合物存在。在对映异构纯的组合物中，这些化合物可作为(R)或(S)异构体存在(当存在手性中心时)。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物是(S)异构体，并可作为仅含有(S)异构体的对映异构纯的组合物存在。如本领域的技术人员将理解的，当存在超过一个的手性中心时，本发明的化合物可作为(R，R)、(R，S)、(S，R)、(S，S)等异构体存在。优选的化合物包括(S，S)和(S，R)异构体。如用于此处的，“对映异构纯的”指基本由单一的异构体组成的组合物，优选由 90 %、92 %、95 %、98 %、99 %或100 %的单一异构体组成的组合物。本发明用于抑制VEGF产生的优选化合物包括那些如下式(I)所示的，
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物或立体异构体，
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h) 或(I-i)任意之一的化合物
3.式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物或立体异构体
4.式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物或立体异构体，
5.根据权利要求1-5之一的化合物，其中所述化合物是( 异构体。
6.药物组合物，其包含根据权利要求1、3或5的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物或立体异构体，以及药物学可接受的赋形剂。
7.药物组合物，其包含根据权利要求2、4或6的化合物或其药学上可接受的盐，以及药物学可接受的赋形剂。
8.式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物或立体异构体在制备用于治疗癌症和抑制肿瘤生长的药物中的应用X是氢K1至C6烷基，任选地被一或多个卤素取代；羟基；卤素A至C5烷氧基，任选地被C6至Cltl芳基取代； A是C或N;B是C或N，但条件是至少A或B之一为N，且当A为N时，B为C ； R1是羟基A至C8烷基，任选地被烷硫基、5至10元杂芳基、任选地被至少一个独立选择的Rci基团所取代的C6至Cltl芳基取代；C2至C8烯基；C2至C8炔基；3至12元杂环基团， 其中该杂环基团任选地被至少一个独立选择的卤素、氧代、氨基、烷氨基、乙酰氨基、硫代或烷硫基取代；5至12元杂芳基，其中该杂芳基任选地被至少一个独立选择的卤素、氧代、氨基、烷氨基、乙酰氨基、硫代或烷硫基取代；或C6至Cltl芳基，任选地被至少一个独立选择的 Rq基团取代；R0是卤素；氰基；硝基；磺酰基，其中该磺酰基任选地被C1至C6烷基或3至10元杂环取代；氨基，其中该氨基任选地被C1至C6烷基、-C(O)-Rb、-C(0)0-Rb、磺酰基、烷基磺酰基、 任选地被-C (0) O-Rn取代的3至10元杂环基团取代；-C (0) -NH-Rb ；5至6元杂环；5至6元杂芳基K1至C6烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立选择的羟基、卤素、氨基、或3至12元杂环基团取代，其中该氨基和杂环基团任选地被至少一个独立选择的C1至C4烷基基团取代，其中C1至C4烷基基团任选地被至少一个独立选择的C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、或5 至10元杂环基团取代；-C (0)- 基团；或-ORa基团；Ra是氢；C2至C8亚烷基；-C (O)O-Rb基团；-C (O)-NH-Rb 至C8烷基，其中该烷基基团任选地被至少一个独立选择的羟基、卤素、C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、乙酰胺、-C (0) -Rb、-C (0) O-Rb、C6至Cltl芳基、3至12元杂环、或5至12元杂芳基取代，此外其中该烷氨基任选地被羟基、C1至C4烷氧基、或任选地被C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基取代，此外其中该乙酰胺任选地被C1至C4烷氧基、磺酰基、或烷基磺酰基取代，此外其中该杂环基团任选地被C1至C4烷基取代，后者任选被羟基、-c(o)-i n、-c(o)o-i n、或氧代基团取代；Rb是羟基；氨基；烷氨基，其中该烷氨基任选地被羟基、氨基、烷氨基、C1至C4烷氧基、3 至12元杂环取代，该3至12元杂环任选地被至少一个独立选择的C1至C6烷基、氧代、-C (0) 0- 、或任选地被C1至C4烷基取代的5至12元杂芳基取代K1至C4烷氧基；C2至C8烯基； C2至C8炔基；C6至Cltl芳基，其中该芳基任选地被至少一个独立选择的卤素或C1至C4烷氧基取代；5至12元杂芳基；3至12元杂环基团，其中该杂环任选地被至少一个独立选择的乙酰胺、-C(O)O-Rn,5至6元杂环、或任选地被羟基、C1至C4烷氧基、氨基、或烷氨基取代的 C1至C6烷基取代；或C1至C8烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立选择的C1至C4烷氧基、C6至Cltl芳基、氨基、或3至12元杂环基团取代，其中该氨基和杂环基团任选地被至少一个独立选择的C1至C6烷基、氧代，或-C (0) O-Rn基团取代；R2是氢；羟基；5至10元杂芳基团K1至C8烷基，其中该烷基基团任选地被羟基、 C1至C4烷氧基、3至10元杂环、5至10元杂芳基、或C6至Cltl芳基取代；-C(O)-Rc基团；-C (0)0- 基团；-C (O)-N(RdRd)基团；-C (S)-N(IRd)基团；-C (S) O-Re基团；-S (O2)-Re基团；-C (NRe)Ue 基团；或-C (S)Hf 基团；Rc是氢；氨基，其中该氨基任选地被至少一个独立选择的C1至C6烷基或C6至Cltl芳基取代；C6至Cltl芳基，其中该芳基任选地被至少一个独立选择的卤素、卤代烷基、羟基、C1至 C4烷氧基、或C1至C6烷基取代；-C (0)- ；5至6元杂环，其中该杂环任选地被-C (0)- 基团取代；5至6元杂芳基；噻唑氨基基团K1至C8烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立选择的卤素、C1至C4烷氧基、苯氧基、C6至Cltl芳基、-C(0)-Rn、-O-C(O)-Rn、羟基、或氨基基团取代，该氨基基团任选地被-C (0)0- 基团取代；Rd独立地是氢；C2至C8烯基；C2至C8炔基；C6至Cltl芳基，其中该芳基任选地被至少一个独立选择的卤素、硝基、C1至C6烷基、-C (0)0- 、或-0 取代；或C1至C8烷基，其中该烷基基团任选地被至少一个独立选择的卤素、C1至C4烷基、C1至C4烷氧基、苯氧基、C6至Cltl 芳基、5至6元杂芳基、-C(0)-I n、-0-C(0)-I n、或羟基取代，其中C6至Cltl芳基任选地被至少一个独立选择的卤素或卤代烷基取代；民是氢K1至C6烷基，其中该烷基任选地被至少一个独立选择的卤素或烷氧基取代；或 C6至Cltl芳基，其中该芳基基团任选地被至少一个独立选择的卤素或烷氧基取代；&是C1至C6烷基，任选地被至少一个独立选择的卤素、羟基、C1至C4烷氧基、氰基、C6 至Cltl芳基、或-C (0)- 基团取代，其中该烷氧基任选地被至少一个独立选择的C1至C4烷氧基取代且该芳基任选地被至少一个独立选择的卤素、羟基、C1至C4烷氧基、氰基、或C1至C6烷基取代；Rn是羟基、C1至C4烷氧基、氨基、或C1至C6烷基； R3 是氢或-C (0)- ;Rg是羟基；氨基，其中该氨基任选地被C6至Cltl环烷基或5至10元杂芳基取代；或5至 10元杂环基团，其中该杂环基团任选地被-C (0) -Rn基团取代；及 η 为 0、1、2 或 3，其中通过ELISA测试进行检测，所述化合物抑制内源性VEGF产生。
9.根据权利要求9的应用，其中所述化合物是式(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)或 (I-i)之一的化合物
10.根据权利要求9的应用，其中所述化合物是式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋物或立体异构体
11.根据权利要求11的应用，其中X是C1至C6烷基，任选地被一或多个卤素取代；卤素；或C1至C5烷氧基，其任选地被苯基取代；R0是卤素；氰基；硝基；磺酰基，其中该磺酰基任选地被C1至C6烷基或吗啉基取代；氨基，其中该氨基任选地被(^至(6烷基、-C(0)-Rb、-C(0)0-Rb、烷基磺酰基或四氢吡喃基取代； (^至(6烷基，其中该烷基任选地被一个或多个卤素取代；-C(O)-Iin基团；或-ORa基团；Ra是氢；C2至C8亚烷基；-C (O)O-Rb基团A至C8烷基，其中该烷基基团任选地被一个多个独立选择的羟基、卤素、C1至C4烷氧基X1至C4烷氧基-C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、 二烷基氨基、乙酰胺、-C(0)-Rb、-C(0)0-Rb、C6至Cltl芳基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、l，3-dioxolan-2-酮、环氧乙烷基、1，2，3_三唑、1，2，4_三唑、咪唑或吡唑取代，其中氨基任选地被C1至C4烷氧基羰基、吡啶或噻唑取代，其中吡啶和噻唑分别任选地被C1至C4烷基取代；其中该烷氨基或二烷基氨基在烷基上任选地被羟基、C1至C4烷氧基或咪唑取代；以及其中吗啉、硫代吗啉、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和环氧乙烷基分别任选地被-C (0) -Rn, -C (0) O-Rn或C1至C4烷基取代，其中C1至C4烷基任选地被羟基取代；Rb是羟基K1至C4烷氧基《2至(8烯基；苯基，其中该苯基任选地被一个或多个卤素取代；呋喃基；或C1至C8烷基，其中该烷基任选地被一个或多个独立选择的C1至C4烷氧基、 苯基、氨基或吗啉基取代；&独立地是苯基，其中该苯基任选地被一个或多个独立选择的卤素、硝基、Q至C6烷基或-0 取代；民是氢K1至C6烷基，其中该烷基任选地被一个或多个独立选择的卤素或烷氧基取代； 或苯基，其中该苯基任选地被一个或多个独立选择的卤素或烷氧基取代； Rn是羟基、C1至C4烷氧基、氨基、或C1至C6烷基。
12.根据权利要求12的应用，其中X是C1至C6烷基；卤素；或C1至C5烷氧基，其任选地被苯基取代； R0是卤素；氰基；硝基；磺酰基，其中该磺酰基任选地被C1至C6烷基或吗啉基取代；氨基，其中该氨基任选地被_C(0)-Rb、-C(0)0-Rb、烷基磺酰基或四氢吡喃基取代K1至C6烷基，其中该烷基任选地被一个或多个卤素取代；-C(O)-Iin基团；或-ORa基团；Ra是氢；C2至C8亚烷基；-C (O)O-Rb基团；C1至C8烷基，其中该烷基基团任选地被一个多个独立选择的羟基、卤素、C1至C4烷氧基、C1至C4烷氧基-C1至C4烷氧基、氨基、烷氨基、二烷基氨基、乙酰胺、-C (0) O-Rb,吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1， 3-dioxolan-2-酮、环氧乙烷基、1，2，3_三唑、1，2，4_三唑、咪唑或吡唑取代，其中氨基任选地被C1至C4烷氧基羰基、吡啶或噻唑取代，其中吡啶和噻唑分别任选地被C1至C4烷基取代；其中该烷氨基或二烷基氨基在烷基上任选地被羟基、C1至C4烷氧基或咪唑取代；以及其中吗啉、硫代吗啉、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和环氧乙烷基分别任选地被-C (0) -Rn, -C (0) O-Rn或C1至C4烷基取代，其中C1至C4烷基任选地被羟基取代；Rb是羟基K1至C4烷氧基《2至(8烯基；苯基，其中该苯基任选地被一个或多个卤素取代；呋喃基；或C1至C8烷基，其中该烷基任选地被一个或多个独立选择的C1至C4烷氧基或吗啉基取代；以及其他取代基如以上所定义。
13.根据权利要求9的应用，其中所述化合物选自以下化合物
14.用于权利要求14的化合物、其中所述化合物选自以下组中
15.根据权利要求9-14之一的应用，其中所述化合物是(S)异构体。
16.根据权利要求9-16之一的应用，其中所述药物与一种或多种其他用于治疗癌症的药剂同时或者顺序给药。
17.根据权利要求9-17之一的应用，其中所述肿瘤是纤维肉瘤。
18.根据权利要求9-17之一的应用，其中所述肿瘤选自HeLa或HT1080细胞系。
全文摘要
本发明涉及用于抑制血管生成的咔啉衍生物及其应用。根据本发明鉴别出后转录地抑制VEGF表达的化合物，并提供它们的使用方法。在本发明的一个方面，这些化合物用于抑制VEGF的产生、抑制血管发生、和/或治疗癌症、糖尿病性视网膜病或渗出性黄斑变性。在本发明的另一个方面，提供使用本发明化合物抑制VEGF产生、抑制血管发生、和/或治疗癌症、糖尿病性视网膜病或渗出性黄斑变性的方法。
文档编号A61K31/4745GK102408425SQ20111005767
公开日2012年4月11日 申请日期2005年3月15日 优先权日2004年3月15日
发明者唐纳德·托马斯·科森, 威廉·约瑟夫·伦诺克斯, 崔珣奎, 文荣春, 曹良弦, 纳达拉贾恩·塔米拉拉苏, 黄盛禹, 齐红彦 申请人:Ptc医疗公司