专利名称：新型成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明属医药技术领域，具体涉及以下11个化合物在制备成纤维细胞生长因子受体(FGFR)酪氨酸激酶抑制剂药物中的应用3，5_ 二(2，4_ 二氯苯亚甲基)哌啶_4_酮； 3，5-二(2-氯苯亚甲基)哌啶-4-酮；3，5-二(2-溴苯亚甲基)哌啶-4-酮；3，5_二(3， 4-二氟苯亚甲基)哌啶-4-酮；3，5-二(3-氟苯亚甲基)哌啶-4-酮；3，5-二(3，4-二羟基苯亚甲基)哌啶-4-酮；3，5-二(3，4-二羟基苯亚甲基)-1-甲基哌啶-4-酮；3，5-二(3， 4-二羟基苯亚甲基)_四氢吡喃-4-酮；3，5-二(3，4-二羟基苯亚甲基)-四氢噻喃-4-酮； 3，5_ 二(3，4_ 二氟苯亚甲基)-四氢吡喃-4-酮；3，5_ 二(双(2-氯乙基)氨基苯亚甲基)_四氢噻喃-4-酮。
背景技术：
以受体酪氨酸激酶(RTKs)为靶点的分子靶向抗肿瘤药物研发已成为当今生命科学和药物科学的热点和前沿领域。研发RTKs抑制剂是治疗相关肿瘤的有效办法，目前，已有近120种RTKs抑制剂药物陆续上市或进入临床试验阶段。因此，RTKs已经成为新型分子靶向抗肿瘤药物研发的重要靶点。细胞膜上的多种生长因子受体的膜内部分都属于RTKs，目前临床在用的多种抗肿瘤作用的生长因子受体抑制剂中，研究较多的是表皮生长因子受体(EGFR)、人血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、人血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)，而对成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFRs)的研究相对研究较少。成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor, FGFRs)激酶也是RTKs中的一种。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)结合和FGFR，在胚胎发生、发育、血管发生等促有丝分裂和缺血保护、神经调节保护等非促有丝分裂生物学功能方面起重要作用。但相继发现肿瘤等多种病变与FGFR异常密切相关。FGFR突变或异常高表达会使其 FGFR酪氨酸激酶活性异常增高，使bFGF/FGFR信号系统异常活跃，导致细胞过度增殖和血管增生等多种病理情况发生。目前已经发现的与FGFR异常相关的肿瘤疾病有神经胶质瘤、前列腺癌、膀胱癌、多发性骨髓瘤、结肠癌、乳腺癌、肺癌、宫颈癌和胃癌等肿瘤。与FGFR 异常相关的骨豁系统等其它疾病有Autosomal dominant hypophosphataemic rickets、 Lacrimo-auriculo-dentodigital syndrome、Kallmann syndrome、Apert’ s syndrome、 Craniosynostosisλ Osteoglophonic dysplasia、Pfeiffer’ s syndrome、Glioblastoma、 Crouzon's syndrome.到目前为止对此类疾病有效的治疗办法是FGFR抑制剂药物，抑制异常高水平的FGFR酪氨酸激酶活性。尽管已有FGFR抑制剂药物上市，但是相对于其它生长因子抑制剂来说，FGFR抑制剂的开发正处于上升阶段，并逐渐成为新的热点。目前FGFR抑制剂方面国外相关授权专利有EP1556384B1、EP1581531B1、 US20050075272、US7115740 等。国内相关专利有:200780047672. 6,200380106978. 6 和 200780051605. 1等。这些专利中所涉及的FGFR抑制剂一般都为经典抑制剂，它们一般都是受体酪氨酸激酶的ATP竞争性抑制剂，它们模拟ATP的结构，作用于高度保守的ATP结合域，该结合域的三维结构和氨基酸序列在几乎所有的受体酪氨酸激酶家族中都是高度保守的，因而降低了此类药物的靶向选择性，增加了其体内毒性，同时也容易产生耐药性。鉴于经典竞争性抑制剂的以上缺点，近年来研究人员开始寻找可以克服以上缺点的新型FGFR 抑制剂。其中新骨架结构或者在激酶上新作用位点药物的研发是新型抑制剂研发的一个主流方向，本专利中涉及的这类化合物就是不同于经典抑制剂结构的，具有全新骨架结构的 TOFR抑制剂。
发明内容
本发明目的在于提供以下13个化合物3，5_ 二 0，4_ 二氯苯亚甲基)哌啶-4-酮；3，5-二(2-氯苯亚甲基)哌啶-4-酮；3，5-二(2-溴苯亚甲基)哌啶_4_酮；3， 5-二(3，4-二氟苯亚甲基)哌啶-4-酮；3，5-二(3-氟苯亚甲基)哌啶_4_酮；3，5-二(3，
4-二羟基苯亚甲基)哌啶-4-酮；3，5-二(3，4-二羟基苯亚甲基)-1-甲基哌啶-4-酮；3，
5-二(3，4-二羟基苯亚甲基)-四氢吡喃-4-酮；3，5-二(3，4-二羟基苯亚甲基)-四氢噻喃-4-酮；3，5-二(3，4-二氟苯亚甲基)-四氢吡喃-4-酮；3，5-二(双(2-氯乙基)氨基苯亚甲基)-四氢噻喃-4-酮；(2E) -3- (2-氯苯基)-1-{4- [ (2E) -3- (2-氯苯基)丙-2-烯酮]苯基}丙-2-烯-1-酮；(2E) -3- (2-溴苯基)-1- {4- [ (2E) -3- (2-溴苯基)丙-2-烯酮]苯基}丙-2-烯-1-酮。以上11个化合物用于制备FGFR酪氨酸激酶抑制剂药物的应用。本发明进一步还提供一组以此姜黄类化合物为活性成份的，用于治疗肿瘤的药物组合物。本发明提出的以上11个化合物经化学合成的方法制备得到。其结构式为
权利要求
1. 一种新型成纤维细胞生长因子受体(FGFR)酪氨酸激酶抑制剂在制备FGFR异常所引发的相关疾病中的应用，其中所述抑制剂为以下所述11个化合物
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于含有如权利要求1中所述的化合物中的一种或几种和药学上可以接受的载体。
3.根据权利要求1所述的应用，所述疾病的病因至少部分地是由FGFR酪氨酸激酶的突变或过度表达而引起。
4.根据权利要求1所述的应用，所述疾病包括肿瘤和骨骼系统等疾病其中肿瘤包括乳腺癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、咽喉癌、食管癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、皮肤癌、肝癌、多发性骨髓瘤、肉瘤、前列腺癌或脑肿瘤；骨骼系统等疾病包括Autosomal dominanthypophosphataemic rickets、 Lacrimo-auriculo—dentodigital syndrome、 Kallmannsyndrome、Apert’ s syndrome、Craniosynostosis、Osteoglophonic dysplasia、Pfeiffer' s syndrome、Glioblastoma、Crouzon’ s syndrome。
全文摘要
本发明属医药技术领域，具体涉及以下11个化合物在制备成纤维细胞生长因子受体(FGFR)酪氨酸激酶抑制剂药物中的应用3，5-二(2，4-二氯苯亚甲基)哌啶-4-酮；3，5-二(2-氯苯亚甲基)哌啶-4-酮；3，5-二(2-溴苯亚甲基)哌啶-4-酮；3，5-二(3，4-二氟苯亚甲基)哌啶-4-酮；3，5-二(3-氟苯亚甲基)哌啶-4-酮；3，5-二(3，4-二羟基苯亚甲基)哌啶-4-酮；3，5-二(3，4-二羟基苯亚甲基)-1-甲基哌啶-4-酮；3，5-二(3，4-二羟基苯亚甲基)-四氢吡喃-4-酮；3，5-二(3，4-二羟基苯亚甲基)-四氢噻喃-4-酮；3，5-二(3，4-二氟苯亚甲基)-四氢吡喃-4-酮；3，5-二(双(2-氯乙基)氨基苯亚甲基)-四氢噻喃-4-酮。
文档编号A61P19/08GK102293770SQ201110139209
公开日2011年12月28日 申请日期2011年5月25日 优先权日2011年5月25日
发明者吴建章, 吴晓凯, 夏梦明, 姜鑫, 彭景 , 李校堃, 杨全志, 梁广, 王亚男, 赵承光, 邱君妍, 陆正高, 魏晓炎, 黄谈笑 申请人:温州医学院