专利名称：苯并吡喃酮类雌激素受体调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯并吡喃酮类化合物及其盐或前药，以及含有这类化合物的药物组合物，它们在用于预防和/或治疗雌激素受体相关疾病中的用途。
背景技术：
雌激素是与人体中许多关键生理功能有关的一组激素。雌激素的功能包括促进女性性器官发育、为怀孕时的乳腺和子宫以及分娩后的母乳喂养做好充分准备。雌激素在维持适当的心血管功能及骨密度方面也起着重要的作用。众所周知，雌激素可以刺激细胞增殖，由此可能增加女性患上癌症的危险，特别是乳腺癌与子宫癌。雌激素通过与靶细胞中的雌激素受体相结合来调节细胞功能。在人体细胞中已发现两种雌激素受体(ERs)，ER-α和ER-β。他们具有相似的蛋白质结构，每种均拥有三个独立却相互作用的功能结构域N末端结构域(Α/Β结构域)、中段DNA结合结构域(C结构域)以及C末端配体结合结构域(D/E/F结构域)。N末端结构域具有非配体依赖性激活功能(AF-I)，可与共激活因子相互作用，在缺乏配体情况下转录激活靶基因。DNA结合结构域在受体二聚化以及与特定DNA序列结合方面具有重要作用。C末端配体结合域可介导配体结合并具有配体依赖性转录激活功能(AF-2)，可在配体存在时激活基因转录。全长的ER- α是分子量为66kDa的蛋白，被称为ER- α 66。ER- α 66包含全部三种功能结构域。后来人们又发现了 ER-a 66的剪接变异体，将其命名为ER-a 46。ER-α 46的分子量约为46kDa，其缺少hER- α 66的N末端AF-I结构域。最近又发现了一个新的36kDa 的ER- α变异体，ER- α 36。它缺少ER- α 66的N末端AF-1结构域及C端AF-2结构域(参见 wang 等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. 336，1023—1027，(2005))。通常认为ER- α 66通过转录激活其靶基因来介导雌激素刺激的细胞增殖。雌激素与ER- α 66的结合可激活ER- α 66的转录激活结构域，从而刺激下游靶基因的表达，并最终导致细胞增殖。ER-CI46被证明可介导由膜启动且受雌激素刺激的快速NO合成(参见Li 等人，Proc. Natl. Acad. ki. USA 100:4807-4812，(2003)) 并且人们也发现缺失 AF-1 结构域的 ER- α 46 会抑制 ER-α 66 的 AF-I 活性(参见 Flouriot, G.，EMBO, 19，4688-4700， (2000))。由于ER- α 36缺失AF-I和AF-2转录激活结构域，可将其作为显性负面抑制剂来抑制ER-α和ER-β的AF-I和AF-2功能。另外，ER-a 36主要分布在细胞膜上，并且介导膜引发的促有丝分裂雌激素信号的传导，所述雌激素信号传导刺激细胞增殖。(参见wang等人’ Biochem. Biophys. Res. Commun. 336,1023-1027, (2005) ；wang 等人，Proc. Natl. Acad. Sci.USA 103 :9063-9068, (2006)) 深入研究表明，雌激素信号是通过传统的细胞核转录激活通路与非传统的膜启动的信号传导通路来进行介导。ER- α 66和ER- α 46似乎主要在细胞核内起作用，而ER- α 36 似乎主要通过在细胞核外起作用。另据显示，ER-α 36缺少原始ER-α 66带有的配体结合结构域的螺旋8-12，这完全改变了 ER-α 36配体结合的特异性。因此，ER-α 36可能与ER-α 66和ER-β结合不同的配体。由于与雌激素受体相关的疾病仍然影响着许多人，目前急需找到一种新型的，用于预防和/或治疗这些相关疾病的化合物及其药物组合物。
发明内容
本发明提供了可用于调控新型雌激素受体ER-α 36的功能的一类苯并吡喃酮类化合物及其盐或前药，以及含该类化合物的药物组合物，如式(I)所示
权利要求
1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中
3.如权利要求2所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，
4.如权利要求3所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，
5.如权利要求4所述的化合物，当R3为氢时，其化学结构如式(II)所示，4
6.如权利要求4所述的化合物，当R3为甲基时，其化学结构如式(III)所示，
7.如权利要求4所述的化合物，当R3为羟基或取代羟基时，其化学结构如式(IV)所示，
8.如权利要求7所述的化合物，当R7为氢时，其化学结构如式(V)所示，
9.如权利要求7所述的化合物，当R7为甲基时，其化学结构如式(VI)所示，
10.如权利要求1-9所述，本发明优选的化合物可选自2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (3，5- 二氟苯基)-5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氟苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (3，4- 二氟苯基)-5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氟-4-氯苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氟-4-三氟甲基苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-氟苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氯-4-氟苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-氯苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-氯-3-甲基苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (3，4- 二氯苯基)-5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(2-氟-4-氯苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-三氟甲基苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-甲基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (4-异丙基苯基)-5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(喹噁啉-6-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)_4H_苯并吡喃-4-酮；2-(萘-2-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(2，3-二氢苯并[b] [1,4] 二噁烷-6-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2_(苯并[d][l，3] 二氧-5-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基 _2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氟-4-乙氧基苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (4-乙氧基苯基)-5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(噻唑-5-基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(吡啶-3-基)-5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8-并吡喃-4-酮；2-(吡啶-2-基)-5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8-并吡喃-4-酮；2-(哌嗪-2-基)-5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8-并吡喃-4-酮；2-(吡啶-4-基)-5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8-并吡喃-4-酮；2-(嘧啶-5-基)-5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8-并吡喃-4-酮；2-(嘧啶-2-基)-5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8-并吡喃-4-酮；2-环丙基-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-环丁基-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯2-环戊基-5，7-ニ羟基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡 喃-4-酮；2-环己基-5，7-ニ羟基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡 喃-4-酮；2-(四氢呋喃-3-基)-5，7_ ニ羟基-3-甲氧基-6，8- ニ(3-甲基-2- 丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(噻吩-2-基)-5，7-ニ羟基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯 并吡喃-4-酮；2-(噻吩-3-基)-5，7-ニ羟基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯 并吡喃-4-酮；2-(呋喃-2-基)-5，7-ニ羟基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯 并吡喃-4-酮；2-(呋喃-3-基)-5，7-ニ羟基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯 并吡喃-4-酮；2-(噻唑-4-基)-5，7-ニ羟基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯 并吡喃-4-酮；2-(噻唑-5-基)-5，7-ニ羟基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯 并吡喃-4-酮；2-(噁唑-4-基)-5，7-ニ羟基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯 并吡喃-4-酮；2-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)-5，7_ ニ羟基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-5，7_ ニ羟基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(1-甲基-IH-咪唑-2-基)-5，7_ ニ羟基-3-甲氧基-6，8_ ニ(3-甲基-2-丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)-5，7_ ニ羟基-3-甲氧基-6，8-ニ(3-甲基-2-丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(苯并[b]噻唑2-基)-5，7_ ニ羟基-3-甲氧基-6，8- ニ(3-甲基-2- 丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(苯并呋喃-2-基)-5，7_ ニ羟基-3-甲氧基-6，8- ニ(3-甲基-2- 丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(2-氟吡啶-4-基)-5，7_ ニ羟基-3-甲氧基-6，8- ニ(3-甲基-2- 丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(6-氯吡啶-3-基)-5，7_ ニ羟基-3-甲氧基-6，8- ニ(3-甲基-2- 丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(5-氯吡啶-2-基)-5，7_ ニ羟基-3-甲氧基-6，8- ニ(3-甲基-2- 丁 烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(6-氟吡啶-3-基)-5，7_ ニ羟基-3-甲氧基-6，8- ニ(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(2-氯吡啶-4-基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；4- [5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯基)-4-氧-4H-苯并吡喃_2_基] 苯甲酸；4- [5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯基)-4-氧-4H-苯并吡喃_2_基] 苯甲腈；2-(4-三氟甲氧基苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4- 二甲胺基苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；4- [5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯基)-4-氧-4H-苯并吡喃_2_基] 苯甲酰胺；2-(4- 二氟甲氧基苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；4- [5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯基)-4-氧-4H-苯并吡喃_2_基] 苯磺酸；4- [5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯基)-4-氧-4H-苯并吡喃_2_基] 苯磺酰胺；2-(4-甲磺酰基苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (4-乙酰基苯基)-5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-W-(2-羟基丙烷-2-基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；244-(1-羟基乙基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-甲基苯基)-5，7_ 二羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3，4_ 二氯苯基)-5，7_ 二羟基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H_苯并吡喃-4-酮；2- (4-氟苯基)-5，7- 二羟基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2- (3-氯-4-甲氧基苯基)-5，7- 二羟基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (4-氯苯基)-5，7- 二羟基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2-(吡啶-3-基)-5，7- 二羟基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3，4_ 二氟苯基)-5，7_ 二羟基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H_苯并吡喃-4-酮；2-(3，4-二氟苯基)-3-甲基-5，7-二羟基-6，8-二 (3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3,4- 二氟苯基)-3,5,7-三羟基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (3-氟-4-氯苯基)-5，7- 二羟基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (3-氟-4-氯苯基)-3-甲基-5，7- 二羟基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氟-4-氯苯基)-3,5,7-三羟基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-I-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (3，4- 二氟苯基)-5-羟基-3，7- 二甲氧基-6，8- 二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (3，4- 二氟苯基)-7-羟基-3，5- 二甲氧基-6，8- 二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3,4- 二氟苯基)-3,5, 7-三甲氧基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氟-4-氯苯基)-5-羟基-3，7- 二甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氟-4-氯苯基)-7-羟基-3，5- 二甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3-氟-4-氯苯基)-3,5, 7-三甲氧基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (4-氟苯基)-3，5，7-三羟基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-三氟甲基苯基)-3,5,7-三羟基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-I-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (4-氨基苯基)-5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；4-[5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)_4_氧-4H-苯并吡喃-2-基]-N, N- 二甲基苯磺酰胺；4-[5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)_4_氧-4H-苯并吡喃-2-基]-N-甲基苯磺酰胺；244-(三氟甲磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-W-(三氟亚甲磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-[4-甲硫基苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)_4H_苯并吡喃-4-酮；2-[4-三氟甲硫基苯基]-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.4-[5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)_4_氧-4H-苯并吡喃-2-基]-苯甲酸甲酯；.4-[5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)_4_氧-4H-苯并吡喃-2-基]-苯甲酸乙酯；.2-[4-(2H-四氮唑-5-基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基_6，8_ 二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-[4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基_6，8_ 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2<4-(1Η-1，2，4-三氮唑-1-基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基 _6，8_ 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2- (3，5- 二氯苯基)-5，7- 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-(4-硝基-3-三氟甲基苯基)-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-(3,4,5-三羟基苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基_6，8_ 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-(3-甲基-4-羟基苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-(3-氯-4-羟基苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-(3-三氟甲基-4-羟基苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-(3-羟基-4-三氟甲基苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-(3-羟基-4-氟苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-(3-氟-4-羟基苯基)-5，7_ 二羟基-3-甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2- -(吗啉磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-W-(哌啶-1-基磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-W-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；.244-(4-苄基哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；244-(2-羟基乙基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；244-(2-氨基乙基)苯基]-5，7-二羟基-3-甲氧基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-氰基苯基)-3，5，7_三羟基-6，8-二 (3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2- (4-氯苯基)-3，5，7-三羟基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3,4- 二氯苯基)-3,5,7-三羟基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-I-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(3，5- 二氯苯基)-3,5,7-三羟基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；4-[3，5，7-三羟基-6，8-二 (3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4-氧-4H-苯并吡喃_2_基] 苯甲酸；4-[3，5，7-三羟基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)_4_氧-4H-苯并吡喃_2_基] 苯磺酸；4-[3，5，7-三羟基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)_4_氧-4H-苯并吡喃_2_基] 苯甲酰胺；4-[3，5，7-三羟基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)_4_氧-4H-苯并吡喃_2_基] 苯磺酰胺；4-[3，5，7_三羟基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)_4_氧-4H-苯并吡喃-2-基]-N-甲基苯磺酰胺；4-[3，5，7-三羟基-6，8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-1-基)_4_氧-4H-苯并吡喃 _2_基]-N，N-二甲基苯磺酰胺；2-(4-氨基苯基)-3，5，7-三羟基-6,8- 二 (3-甲基-2- 丁烯-I-基)-4H_苯并吡喃-4-酮；2-(4-二甲胺基苯基)-3，5，7-三羟基-6，8-二 (3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-(4-(三氟甲磺酰基)苯基)-3，5，7_三甲氧基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-[4-(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)苯基]-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-[4-(1Η-1，2，4-三氮唑-1-基)苯基]-3，5，7-三羟基-6，8-二(3-甲基-2-丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-[4-甲氧基苯基]-3_ 二氟甲氧基-5，7- 二羟基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮；2-[4-甲氧基苯基]-3_三氟甲氧基-5，7- 二羟基-6，8- 二(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮。
11.如权利要求1-10所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前体药物的有效剂量组成的药物组合物，其中含有一个或多个可药用辅料。
12.如权利要求1-10所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前体药物， 及其药物组合物在制备预防或治疗与ER-a 36有关的疾病的药物中的应用。
13.如权利要求12所述的应用，其中所述的与ER-α36有关的疾病选自癌症。
14.如权利要求13所述的应用，其中所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、前列腺癌、胃癌或子宫癌。
15.如权利要求14所述的应用，其中所述的癌症是乳腺癌，肝癌、淋巴瘤、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌和白血病。
16.如权利要求15所述的应用，其中所述的癌症是乳腺癌、肝癌、白血病、淋巴瘤和子宫内膜癌。
全文摘要
在本发明的某些实施方式中提供了一类具有式(I)结构的苯并吡喃酮类化合物及其药学上可接受的盐或前药，以及含该类化合物的药物组合物，它们可用于调控新型雌激素受体ER-α36的功能，预防和/或治疗由ER-α36受体介导的相关疾病，如癌症，等。
文档编号A61K31/4433GK102558164SQ201110378158
公开日2012年7月11日 申请日期2011年11月24日 优先权日2010年12月31日
发明者丁红霞, 孟坤, 李靖 申请人:北京盛诺基医药科技有限公司