专利名称：α-酮酰胺衍生物的固体分散体的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有提高的溶解度和溶出度的((IS)-1-((((IS)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的固体分散体。技术背景
α -酮酰胺衍生物，如((IS)-1-((((IS)_1_苄基_2，3_ 二氧代_3_(环丙基氨基) 丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯，可用作钙蛋白酶抑制剂(见专利文献I)。据透露，钙蛋白酶抑制剂参与多种疾病，例如大脑卒中，蛛网膜下出血，阿尔茨海默病，缺血性疾病，肌肉萎缩症，白内障，血小板聚集障碍，关节炎等等(见非专利文献I)。具体而言，钙蛋白酶抑制剂作为眼科药剂用于各种眼疾已被公开(见专利文献2和3)。另一方面，为了经口给药低溶解度和低吸收性的药物，最大化运用其药理作用， 需要使药物剂成某一形式以提高其溶解度。通过采用聚合物或类似物将药物制成无定形以提高溶解度和吸收性的手段是已知的(见专利文献4到7)。
引文列表
专利文献
专利文献IWO 2005/56519 (US7491705)
专利文献2WO 99/44624 (US6423691)
专利文献3US 6057290
专利文献4W0 99/049863 (US20020044967)
专利文献5JP 2007-169226A
专利文献6W0 2003/000294 (US2003104063)
专利文献7W0 96/019239 (AU4314196)
非专利文献
非专利文献I药理科学的趋势(Trends in Pharmacological Sciences), 1994, vol. 15, p. 412
发明概述
技术问题
((IS)-1-((((IS)-1-节基_2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯是具有钙蛋白酶抑制活性的化合物，该化合物口服吸收良好并呈现充分持久的血液浓度。本发明的目的是提供具有提高的溶解性的((1 幻-1-((((15)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基) 羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的固体分散体，以便更好吸收 ((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯。
技术方案
为了实现上述目的，本发明人进行了各种研究，并发现，在溶剂(例如水)中具有提闻的溶解性的((IS)-1-((((IS)-1-节基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基) 羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的固体分散体，可通过在水溶性纤维素聚合物存在下生成无定形的((IS)-1-((((IS)-1-苄基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯来提供。本发明人同时惊奇地发现，在溶剂(例如水/叔丁醇)中溶解((IS)-1-((((IS)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯药物物质和水溶性纤维素聚合物，然后冻干，可以工业有利的方式使无定形的 ((IS)-1-((((1 S)-1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯给出具有提高的溶解性的((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的稳定的固体分散体。本发明人全身心地进行研究并最终完成了本发明。
S卩，本发明涉及
[I]固体分散体，其包含在水溶性纤维素聚合物存下制成无定形的 ((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯；
[2]根据上述[I]的固体分散体，其中水溶性纤维素聚合物是选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素中的至少一种；
[3]根据上述[I]的固体分散体，其中水溶性纤维素聚合物是羟丙基甲基纤维素；
[4]根据上述[I]的固体分散体，其中相对于固体分散体，((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的浓度以质量计在40%到60%之间；
[5]固体组合物，其包含上述[I]的固体分散体，还包含选自增量剂，粘结剂，崩解剂，润滑剂，助流剂和增溶剂的赋形剂；
[6]通过在水溶性纤维素聚合物存在下制备无定形((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基_3_氧杂戍酯来提闻((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基) 氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的溶解性的方法；以及
[7]在水溶性纤维素聚合物存在下制备含有((IS) -1- ((((IS) -1-苄基_2，3_二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的固体分散体的方法，该方法包含以下步骤
(I)在溶剂中溶解((IS)-1-((((IS)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯，
(2)在⑴中得到的溶液中溶解水溶性纤维素聚合物，以及
(3)冻干在⑵中得到的溶液。
发明的有益效 果
依照本发明，为进一步提闻口服吸收，可制备一种具有储存稳定性和提闻的溶解性的((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2, 3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的固体分散体。具体来说，依照本发明，具有提闻溶解性的((IS)-1-((((IS)-1-节基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的固体分散体可用一种工业有利的方法制备，该方法为在水溶性纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素的存在下制备无定形((IS)-1-((((IS)-1-节基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯。
图1显示测试例I中制剂例I到6的((IS)-1-((((IS)-1-苄基_2，3_ 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的溶解量与实测时间之间的关系。
图2显示测试例2中制剂例7到9的((IS)-1-((((IS)-1-苄基_2，3_ 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的溶解量与实测时间之间的关系。
图3显示测试例3中制剂例10和11的((IS)_1_((((IS)_1_苄基_2，3_ 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的溶出率与实测时间之间的关系。
图4显不测试4中制剂例1、2、12和13的((IS)-1-((((1 S)-1 -节基_2，3~ _■氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的溶解量与实测时间之间的关系。
具体实施方案描述
本发明提供包含在水溶性纤维素聚合物存在下制备的无定形 ((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2，3- 二氧代-3_(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的固体分散体。本发明中使用的 ((IS)-1-((((1 S)-1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯是已知的结晶化合物，根据已知方法制备，例如TO2005/056519。本发明中，上述制备的晶体((IS)-1-((((IS)-1-苄基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯，术语称为((IS)-1-((((IS)-1-节基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯药物物质。
本发明中使用的水溶性纤维素聚合物化合物不受特别限制，除非其与本发明精神相悖，否则任何一种都可使用，并且优选选自羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，甲基纤维素，及其盐。更优选，化合物为羟丙基甲基纤维素，例如，HPMC2906或2910中的至少一种。
在选择羟丙基甲基纤维素时，其2%水溶液的粘度通常是2到IOOOOOmPa · S，优选 4 到 IOOOOmPa · S。
((IS)-1-((((IS)-1-节基_2，3_ 二氧代_3_(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯和水溶性纤维素聚合物的掺混比通常为大约20:80至大约80:20 (质量比)，更优选大约40:60至大约60:40 (质量比)。本发明 使用的化合物特征是在水溶性纤维素聚合物存在下被制成无定形。
本发明提供包含在水溶性纤维素聚合物存在下制成的无定形 ((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的固体分散体。本发明的固体分散体是指一种组合物，其中固体((IS)-1-((((IS)-1-节基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯分散在固体水溶性纤维素聚合物中。 ((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯最优选是分子分散的，优选完全制成无定形形式，或至少部分制成无定形形式。
在本发明中，除上述固体分散体，固体组合物还可包含增量剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，增溶剂，或其组合。
增量剂的例子包括淀粉，晶体纤维素和乳糖；粘合剂的例子包括聚乙烯吡咯烷酮； 崩解剂的例子包括交联羧甲基纤维素钠；润滑剂的例子包括硬脂酸镁；助流剂的例子包括滑石和细二氧化硅；以及增溶剂的例子包括聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮和卵磷脂。
加入到I单位固体组合物中的((IS)-1-((((IS)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的最适量通常为I到lOOOmg，优选100到600mg。其中I单位是指I片药片，I包颗粒，或I粒胶囊。
固体组合物中((IS)-1-((((IS)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基) 氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的含量优选以质量计是大约 20%到80%，更优选以质量计为大约40%到60%。
包含在水溶性纤维素聚合物存在下制成的无定形((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的固体分散体的固体组合物可依照一种已知方法被制成颗粒或片剂。替代的，固体组合物可被包封在胶囊(例如，000号)中用于给药，或与水性介质混合并用作液体制剂，例如眼用溶液和注射液。
本发明进一步提供一种通过在水溶性纤维素存在下制备无定形的 ((IS)-1-((((1 S)-1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戍酯来提闻((IS)-1-((((1 S)-1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的溶解度的方法。((IS)-1-((((IS)-1-节基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯在溶剂例如水中的溶解度和其生物利用度可通过在水溶性纤维素聚合物存在下制备无定形((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯，并将其以含有该无定形化合物的固体分散体形式应用来提高。
固体分散体的形式可以是包含增量剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，或增溶剂的固体组合物。在本发明中，提高溶解度意为将((13)-1-((((15)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯制成溶解度闻于((IS)-1-((((IS)-1-节基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧 基-3-氧杂戊酯晶体的溶解度的形式。关于溶解度提闻的程度，与((IS)-1-((((IS)-1-节基-2，3-二氧代_3_(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯晶体的溶解度相比，至少在开始溶出测试的60分钟内的时间点，((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的溶解度优选增长1. 5倍或更多，更优选增长2倍或更多。本发明中使用的水溶性纤维素聚合物化合物不受特别限制，除非其与本发明精神相悖，否则任何一种都可使用，但是优选上述化合物。本发明进一步提供了一种包含水溶性纤维素聚合物的((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的固体分散体的生产方法。本发明的固体分散体可通过任何方法制备，只要该分散体为包含在水溶性纤维素聚合物存在下制成的无定形((IS)-1-((((IS)-1-节基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的组合物即可。通过在可溶解下列两种化合物的溶剂中溶解通常为晶体的((IS)-1-((((IS)-1-苄基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯药物物质和水溶性纤维素聚合物，以制备((1幻-1-((((1幻-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的溶液，并随后通过已知方法例如冻干，减压蒸发，或喷雾干燥移除溶剂，可得到无定形((IS)-1-((((1 S)-1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯作为固体分散体。该溶剂可为任意一种，只要它能使((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯和水溶性纤维素聚合物溶解在其中即可，但是优选极性溶剂，例如醇类，水，四氢呋喃，更优选醇和水的混合物。该醇特别优选叔丁醇。醇和水的掺混比为大约90:10到大约10:90 (体积比)，优选约90:10到约60:40 (体积比)，更优选约90:10到约80:20(体积比)。关于溶剂的移除，冻干，借用蒸发器的减压蒸发，或喷雾干燥可通过已知方法实施。当增量剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂，或增溶剂加入到上述固体分散体用以生成固体组合物时，这些添加成分可被混合到固体分散体中，或同((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯和水溶性纤维素聚合物一起加入上述溶液中。本发明固体分散体包含的((15)-1-((((15)-1-苄基-2，3-二氧代-3_(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯可用于疾病，例如缺血性疾病，免疫性疾病，多发性硬化症，阿尔茨海默病，骨质疏松症，脑组织障碍疾病，白内障，青光眼，视 网膜病，脉络膜视网膜症，激光凝结引发的眼球后段(posterior-segment-of-eyebalI)并发症，血管化伴随症。((IS)_1_((((IS)_1_ 节基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的剂量由医生根据疾病名称，病况，年龄等来决定。除非另有说明，%于此表示质量％。实施例测试例I为了提闻((IS)-1-((((IS)-1-节基-2，3_ 二氧代_3_(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的溶解度，通过在水溶性聚合物等的分散体存在下制备无定形((IS)-1-((((IS)-1-苄基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯而制备固体分散体。利用溶解在一定量水中的((IS)-1-((((IS)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的量作为指数，研究制备((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2, 3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯为固体分散体对其溶解度的影响。操作过程样品制备制剂2到6按下列步骤制备在85ml叔丁醇(Sigma-Aldrich)和15ml水的混合溶液中，溶解2. 3g((IS)-1-((((IS)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯药物物质。向此混合物中，加入2. 3g —种如表I所示的添加剂(水溶性聚合物等)。得到的((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戍酯的溶液用冻干机(Virtis Advantage lyophilizer)在_30°C冷冻，并减压(20mmHg或更低)移除溶剂进行冻干，以给出固体分散体。在制剂例I中，2. 3g的((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯药物物质在无任何添加剂加入的情况下冻干。此处使用的((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2, 3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯药物物质是依照W02005/056519中描述的生产方法，以苯丙氨酸，二 甘醇单甲醚(DGME)和亮氨酸作为原料合成的。表I
制剂例I23456((lS)-l-((((lS)-l-^--2,3-.:氧代环丙基氨基)丙基)氨基)羰藤)-3-Ff基J 氨基甲酸 5-甲氧基-3-氧杂戊酯10050%50°/50°/M)50%轻丙■甲基纤维素29i0(Dow Chemical Company, Methocel E5LV*)50%聚乙二 醇(PEG8000, Dow Chemical Company. C'arbowax 8000 NP. FCC)>0乳糖(Foremost，FastFIo)>0聚乙烯吡咯烷_(BASF，KoUMon 12PF)卵Si脂(PHOSPHOLIPID, Phosphlipon 90H)50%总和100%100%100%100%100%100%
*2%溶液的粘度为4到6mPa · S。((IS)-1-((((IS)-1-节基-2，3_ 二氧代_3_(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的溶解量的测量法将上述制备的制剂1、以及制剂2到6的固体分散体各自单独分散在水中。每个溶液的取样在分散后15、30和60分钟进行。((IS)-1-((((IS)-1-苄基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的浓度根据下述步骤测量。测量((IS) -1-((((IS) -1-节基代-2, 3_ 二氧代_3_ (环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的溶解量的步骤。在5mg的每个上述制备的制剂I以及制剂2到6的固体分散体中加入Iml水，并用震荡器(Labindustries Inc. , Labquake Shaker L1237)震摇混合物。到达预定取样时间时停止震摇，然后立即使用离心分离机(Kendro Lab Products, Sorvall Biofuge Fresco)以13000rpm在25°C离心5分钟，得到上清液。经混合O. 5ml甲醇到O. 5ml上清液中制备样品溶液，然后通过 HPLC(Shimadzu, IOA-VP 系统)测量((IS)-1-((((IS)-1-苄基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的浓度。HPLC 条件检测器紫外吸收比色计(检测波长252nm)柱YMC-PackODS-A (内径4. 6mm，长250臟，粒径5 μ m，YMC)柱温恒温在大约40° C`
流动相:甲醇/水/乙酸(60:40:5)流速1.OmL/min (((IS)-1-((((IS)-1-节基-2，3_ _■氧代 _3-(环丙基氣基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的保留时间约10到14分钟)X-射线粉末衍射对((1S)-1-((((1S)_1-节基_2，3_ 二氧代_3_(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯药物物质和制剂2到6进行X-射线粉末衍射(Spectris1X' Pert PRO MPD)，以确定((IS)-1-((((IS)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯是否被制成了无定形形式。当专属于((IS)-1-((((IS)-1-节基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯粗晶的衍射峰(2 Θ :7· 6，10. 6，13. 8，15. O, 17. 2，17. 6，19. 3，21. 3，22. 9，23. 7 和 24. 6)变宽或减弱时，((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯被判定为制成了无定形形式。测量的条件如下。X-射线粉末衍射测量条件靶:铜X-射线管电流40mAX-射线管电压45kV扫描范围:2Θ =4. O 到 45。
步阶2Θ =0. 01671。平均时间/步阶:10. 160s固定发散狭缝1/2°结果从X-射线粉末衍射的结果看，((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2，3_ 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯药物物质被确认为晶体。同样可确认，在分散剂，例如羟丙基甲基纤维素，聚乙二醇，乳糖，聚乙烯吡咯烧酮和卵憐脂的存在下，((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2, 3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯被制成无定形形式。溶解量测量的结果示于图1。尽管((IS) -1- ((((IS) -1-节基_2，3_ 二氧代_3_ (环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯药物物质在水中的溶解量是O. 45mg/mL,但在上述分散剂存在下制备的无定形((IS)-1-((((IS)-1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯具有O. 5到l.Omg的提高溶解度。此外，制剂例2，其是通过掺混等量的((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯药物物质和羟丙基甲基纤维素制备的固体分散体，相比((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2, 3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯药物物质，显示提高了大约2倍的溶解性。经确认，在每个分散剂存在下制成的无定形((IS)-1-((((IS)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯与((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧 杂戊酯药物物质相比，提高了溶解性。尤其是，发现包含在轻丙基甲基纤维素存在下制成的无定形式((IS)-1-((((1 S)-1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的固体分散体有极显著提高的溶解性。测试例2制备具有不同惨混比的((IS)-1-((((IS)-1-节基_2，3-二氧代_3_ (环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯和羟丙基甲基纤维素的固体分散体。利用溶解在一定量水中的((1幻-1-((((1幻-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯量作为指数，评估不同掺混比的((IS)-1-((((IS)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯和羟丙基甲基纤维素对((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯溶解性的影响。操作过程样品制备在123ml叔丁基醇(TBA)和17ml水的混合溶液中溶解3. 2g ((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2, 3~ 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯药物物质。在该混合物中加入3. 2g(制剂例7)，4.8g(制剂例8)，或2. lg(制剂例9)的羟丙基甲基纤维素，如表2所示。得到的((IS)-1-((((IS)-1-节基-2，3- 二氧代_3_(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戍酯溶液被冻干。利用冻干机(Virtis Advantagelyophilizer)在-30°C冷冻((IS)-1-((((IS)-1-节基-2，3_ _■氧代 _3-(环丙基氣基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯溶液以及在减压下(20mmHg或更低)通过蒸馏(0°C时10小时，25°C时20到30小时)移除溶剂，而实施冻干。使用的((IS)-1-((((IS)-1-节基_2，3-二氧代_3_ (环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯药物物质是通过和测试例I中所示的相同生产方法制备的。表权利要求
1.固体分散体，其包含在水溶性纤维素聚合物存在下制成无定形的((IS) -1- ((((IS) -1-节基-2，3- 二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯。
2.根据权利要求1的固体分散体，其中水溶性纤维素聚合物是选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素中的至少一种。
3.根据权利要求1的固体分散体，其中水溶性纤维素聚合物是羟丙基甲基纤维素。
4.根据权利要求1的固体分散体，其中相对于固体分散体，((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的浓度以质量计在40%到60%之间。
5.固体组合物，其包含权利要求1的固体分散体，还包含选自增量剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，助流剂和增溶剂的赋形剂。
6.通过在水溶性纤维素聚合物存在下制备无定形((IS)-1-((((IS)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戍酯来提闻((IS)-1-((((IS)-1-节基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)擬基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的溶解性的方法。
7.在水溶性纤维素聚合物存在下制备含有((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的固体分散体的方法，该方法包括下列步骤 (1)在溶剂中溶解((IS)-1-((((IS)-1-苄基-2，3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3_甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯， (2)在(I)中得到的溶液中溶解水溶性纤维素聚合物，以及 (3)冻干(2)中得到的溶液。
全文摘要
本发明公开了包含在水溶性纤维素聚合物存在下制成无定形的((1S)-1-((((1S)-1-苄基-2,3-二氧代-3-(环丙基氨基)丙基)氨基)羰基)-3-甲基丁基)氨基甲酸5-甲氧基-3-氧杂戊酯的固体分散体具有提高的储存稳定性。该固体分散体也具有用于提高的生物利用度的高溶解性。
文档编号A61K47/38GK103052382SQ201180034600
公开日2013年4月17日 申请日期2011年7月13日 优先权日2010年7月14日
发明者陈献, 约翰·范, 山口正纯 申请人:千寿制药株式会社