可生物降解的药物释放组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种可生物降解的药物释放组合物，其包含三嵌段共聚物和二嵌段共聚物以及药学上有效成分，该三嵌段共聚物包含聚酯和聚乙二醇，该二嵌段共聚物包含聚酯和封端聚乙二醇。
【专利说明】可生物降解的药物释放组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及可生物降解的药物释放组合物，其包括三嵌段共聚物和二嵌段共聚物以及药学上有效成分，该三嵌段共聚物包含聚酯和聚乙二醇，该二嵌段共聚物包含聚酯和封端聚乙二醇。在该配方中，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率是1: 3至1: 8或者1:1至1: 19或者3: 2至1: 19。还公开了使用有机溶剂制备这些可生物降解的药物组合物的方法。
【背景技术】
[0002]药物释放体系例如二嵌段共聚物和三嵌段共聚物已经被用于释放各种药物，并且通常被配制成释放特定药物，而不管这些药物是疏水药物或是亲水药物。取决于药物溶解度，这些药物剂型在聚合物浓度、所用聚合物的类型、聚合物的分子量以及剂型中使用的溶剂是不同的。
[0003]此外，在剂型化药物释放体系中，药物释放的环境类型是重要因素。因此，存在通过使用如下聚合物而制得的药物释放组合物:热敏聚合物、相敏聚合物、PH敏感聚合物和光敏聚合物。例如，参见K.Al-Tahami和J.Singh的“用于肽和蛋白质的精巧聚合物系释放体系，，，Recent Patents on Drug Delivery & Formulation, 1:65-71 页，Bentham SciencePublishers, LTD.，2007。
[0004]美国专利N0.6，592，899描述了结合有嵌段共聚物的PLA/PLGA低聚物，用于提高疏水药物在亲水环境内的溶解度。更具体地说，该聚合物组合物中的聚酯低聚物具有400-10, 000道尔顿的分子量以及可生物降解的AB-型、ABA-型或BAB型嵌段共聚物。疏水的A部分是聚酯，同时亲水的B部分是分子量为2，400-4, 999道尔顿的聚乙二醇。该聚合组合物可溶于含水环境。
[0005]美国专利6，541，033描述了一种基于热敏的可生物降解的水凝胶的缓释药物组合物，其由PLA或PLGA和PEG的嵌段共聚物构成，用于生物活性剂例如莱普亭(Leptin)的缓释。缓释是指一周以上的释药期，优选高达一个月。
[0006]包含三嵌段共聚物的水凝胶在美国专利6，350, 812中被描述。这些水凝胶保持的水重量至少相当于共聚物的水重量，并且这些水凝胶是软水凝胶。
[0007]上述引用的专利或文献均没有描述可注射的原位形成的药物释放组合物，该药物释放组合物在注入体内时是可生物降解的，并变为固体植入体(solid implants)ο本发明的可生物降解的药物组合物包含以如下方式配制的三嵌段共聚物和二嵌段共聚物:使得二嵌段共聚物用作贮水池，同时三嵌段共聚物用作剂型中的支架从而增加二嵌段共聚物的寿命O
[0008]进一步地，本发明的可生物降解的药物释放组合物可以是长效剂型，这降低了药物的初始突释(initial burst release),并且调节了药物随时间的释放率。该现象体现在平坦化的药物释放曲线中。
【发明内容】
[0009]本发明提供一种可生物降解的药物释放组合物，其包括:
[0010](a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物:
[0011]Av-Bw-Ax
[0012]其中A为聚酯，B为聚乙二醇，v、w和X为范围在4-1090内的重复单元数，并且v=x
或 V # X ;
[0013](b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物:
[0014]Cy-Az
[0015]其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在3-237或者7-371内的重复单元数，其中在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的二嵌段共聚物(b)的比率为1:1至1: 19或者3: 2至1: 19;以及
[0016](C)至少一种药学上有效成分。
[0017]本发明提供一种可生物降解的药物释放组合物，其包括:
[0018](a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物:
[0019]Av-Bw-Ax [0020]其中A为聚酯，B为聚乙二醇，v、w和X为范围在6-1090内的重复单元数，并且v=x或V古X ; (b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物:
[0021]Cy-Az
[0022]其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在7-371内的重复单元数，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的CA 二嵌段共聚物(b)的比率为1: 3至1: 8;以及
[0023](C)至少一种药学上有效成分。
[0024]本发明提供一种可生物降解的药物释放组合物，其包括:
[0025](a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物:
[0026]Av-Bw-Ax
[0027]其中A为聚酯，B为聚乙二醇，V、w和X为范围在4-1090内的重复单元数，V和x为酯重复单元，W为环氧乙烷重复单元，并且V=X或V古X ; (b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物:
[0028]Cy-Az
[0029]其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，以及y和z为范围在3_237或者7_371内的重复单元数，y为环氧乙烷重复单元数，z为酯重复单元数，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的CA 二嵌段共聚物(b)的比率为1:1至1: 19或者3: 2至1: 19 ;以及
[0030](C)至少一种药学上有效成分。
[0031]本发明提供一种可生物降解的药物释放组合物，其包括:
[0032](a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物:
[0033]Av-Bw-Ax
[0034]其中A为聚酯，B为聚乙二醇，V、w和X为范围在6-1090内的重复单元数，V和x为酯重复单元，W为环氧乙烷重复单元，并且V=X或V古X ; (b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物:Cy-Az
[0035]其中A为聚酯,C为封端聚乙二醇，y和z为范围在7-371内的重复单元数，y为环氧乙烷重复单元数，z为酯重复单元数，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的CA 二嵌段共聚物(b)的比率为1: 3至1: 8;以及(c)至少一种药学上有效成分。
[0036]一种可生物降解的药物释放组合物，其包括:
[0037](a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物:
[0038]PLAv-PEGw-PLAx
[0039]其中V、w和X为范围在4-1090内的重复单元数,并且v=x或V古x ; (b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物:
[0040]PEGy-PLAz
[0041]其中y和z为范围在3-237或者3_371内的重复单元数，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的二嵌段共聚物(b)的比率为I: 6，二嵌段共聚物中的PEG被封端；以及(c)至少一种药学上有效成分。
[0042]一种可生物降解的药物释放组合物，其包括:
[0043](a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物:
[0044]PLAv-PEGw-PLAx [0045]其中V、w和X为范围在6-1090内的重复单元数,并且v=x或V古x ; (b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物:
[0046]PEGy-PLAz
[0047]其中y和z为范围在7-371内的重复单元数，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的二嵌段共聚物(b)的比率为1: 6，二嵌段共聚物中的PEG被封端；以及(c)至少一种药学上有效成分。
[0048]另一方面，本发明提供一种可生物降解的药物释放组合物，其包括:
[0049]Ca)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物，其在总组合物中的含量为2.0%-45%(重量％):
[0050]PLAv-PEGw-PLAx
[0051]其中v、w和X为范围在4-1090或者6-1090内的重复单元数,并且v=x或V古x ;
[0052](b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物，其在总组合物中的含量为8.0%-50%(重量％):
[0053]PEGy-PLAz
[0054]其中y和z为范围在3-237内的重复单元数，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的CA 二嵌段共聚物(b)的比率为1: 4或3: 2至1: 19或者1:1至1: 19，二嵌段共聚物中的PEG被封端；以及(c)至少一种药学上有效成分，其在总组合物中的含量为1%_20% (重量％)或者其以l_200mg/ml的量存在。
[0055]另一方面，本发明提供一种可生物降解的药物释放组合物，其包括:
[0056]Ca)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物，其在总组合物中的含量为3.0%-45%(重量％):[0057]PLAv-PEGw-PLAx
[0058]其中v、w和X为范围在6-1090内的重复单元数,并且v=x或V古x ; (b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物,其在总组合物中的含量为8.0%-50% (重量％):
[0059]PEGy-PLAz
[0060]其中y和z为范围在7-371内的重复单元数，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的二嵌段共聚物(b)的比率为1: 4，二嵌段共聚物中的PEG被封端；以及
[0061](C)至少一种药学上有效成分，其在总组合物中的含量为1%_20% (重量％)或者其以l-200mg/ml的量存在。[0062]另一方面，一种可生物降解的药物释放组合物，其包括:
[0063](a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物:
[0064]PLAv-PEGw-PLAx
[0065]其中V、w和X为范围在4-1090内的重复单元数,并且v=x或V古x ; (b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物:
[0066]mPEGy-PLAz
[0067]其中y和z为范围在3-237内的重复单元数，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的二嵌段共聚物(b)的比率为1:1至1: 19或者3: 2至1: 19;以及(c)至少一种药学上有效成分。
[0068]另一方面，一种可生物降解的药物释放组合物，其包括:
[0069](a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物:
[0070]PLAv-PEGw-PLAx
[0071]其中V、w和X为范围在6-1090内的重复单元数,并且v=x或V古x ; (b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物:
[0072]mPEGy-PLAz
[0073]其中y和z为范围在7-371内的重复单元数，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的二嵌段共聚物(b)的比率为1: 6;以及
(c)至少一种药学上有效成分。
[0074]另一方面，一种可生物降解的药物释放组合物，其包括:
[0075](a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物:
[0076]PLAv-PEGw-PLAx
[0077]其中V、w和X为范围在4-1090内的重复单元数,并且v=x或V古x ; (b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物:
[0078]mPEGy-PLAz
[0079]其中y和z为范围在7-371或者3_237内的重复单元数，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的二嵌段共聚物(b)的比率为I: 4;以及(c)至少一种药学上有效成分。
[0080]另一方面，一种可生物降解的药物释放组合物,其包括:
[0081](a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物:
[0082]PLAv-PEGw-PLAx[0083]其中V、w和X为范围在6-1090内的重复单元数,并且v=x或V古x ; (b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物:
[0084]mPEGy-PLAz
[0085]其中y和z为范围在7-371内的重复单元数，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的二嵌段共聚物(b)的比率为1: 4;以及
[0086](C)至少一种药学上有效成分。在本发明的可生物降解的药物释放组合物中，三嵌段共聚物中的乳酸与环氧乙烷的摩尔比可以为0.5-3.5至0.5-22.3，二嵌段共聚物中的乳酸与环氧乙烷的摩尔比可以为2-6或0.8-13。
[0087]另一方面，在本发明的可生物降解的药物释放组合物中，三嵌段共聚物中的乳酸与环氧乙烷的摩尔比可以为0.5-22.3，二嵌段共聚物中的乳酸与环氧乙烷的摩尔比可以为0.8-13。
[0088]另一方面，在本发明的可生物降解的药物释放组合物中，三嵌段共聚物中的乳酸与环氧乙烷的摩尔比可以为0.5-2.5，二嵌段共聚物中的乳酸与环氧乙烷的摩尔比可以为3-5。
[0089]一方面，可生物降解的药物释放组合物是可注射的液体，当其进入动物或植物的体内时，其变成硬化的植入体。
[0090]另一方面，可生物降解的药物释放组合物可用作空间剂型(spatialformulation)使得其可施用在动物、植物体上或者动物、植物体内。例如，其可以在手术期间被提供以便处理伤口、或者被提供到植物内以便处理病毒。
`[0091 ]另一方面，可生物降解的药物组合物被制备成小的固体颗粒，其被直接放置在动物或植物体的受伤位置上。
[0092]另一方面，可生物降解的药物组合物为棒状植入体(rod implant)形式。
[0093]另一方面，本发明提供一种用于制备本发明的可生物降解的药物释放组合物的方法，所述方法包括:
[0094](i)将(a)可生物降解的ABA型嵌段共聚物以及(b)可生物降解的二嵌段共聚物以1: 3至1: 8 ((a): (b))的比率溶解在有机溶剂中，以便形成聚合物混合物，其中，
[0095](a)具有下式:
[0096]Av-Bw-Ax
[0097]其中A为聚酯，B为聚乙二醇，v、w和X为范围在6-1090内的重复单元数，其中v=x或V关X，
[0098](b)具有下式:
[0099]Cy-Az
[0100]其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在7-371内的重复单元数；以及
[0101](ii)将至少一种药学上有效成分添加到所述聚合物混合物中。
[0102]另一方面，本发明提供一种用于制备本发明的可生物降解的药物释放组合物的方法，所述方法包括:
[0103](i)将(a)可生物降解的ABA型嵌段共聚物以及(b)可生物降解的二嵌段共聚物以1:1至1: 19或3: 2至1: 19 ((a): (b))的比率溶解在有机溶剂中，以便形成聚合物混合物，其中，[0104](a)具有下式:
[0105]Av-Bw-Ax
[0106]其中A为聚酯，B为聚乙二醇，V、w和X为范围在4-1090内的重复单元数，V和x是酯重复单元数，W是环氧乙烧重复单元数,其中V=X或V古X,
[0107](b)具有下式:
[0108] Cy-Az
[0109]其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在3_237内的重复单元数，y为环氧乙烷重复单元数，z为酯重复单元数；以及
[0110](ii)将至少一种药学上有效成分添加到所述聚合物混合物中。
[0111]另一方面，本发明提供一种用于制备本发明的可生物降解的药物释放组合物的方法，所述方法包括:
[0112](i)将(a)可生物降解的ABA型嵌段共聚物以及(b)可生物降解的二嵌段共聚物以1: 4 ((a): (b))的比率溶解在有机溶剂中，以便形成聚合物混合物，其中，
[0113](a)具有下式:
[0114]Av-Bw-Ax
[0115]其中A为聚酯，B为聚乙二醇，以及v、w和X为范围在6-1090内的重复单元数，其中V=X或V古X,
[0116](b)具有下式:
[0117]Cy-Az
[0118]其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在7-371内的重复单元数；
[0119](ii)将至少一种药学上有效成分添加到所述聚合物混合物中；以及
[0120](iii)蒸发所述溶剂。
[0121]另一方面，本发明提供一种用于制备本发明的可生物降解的药物释放组合物的方法，所述方法包括:
[0122](i)将(a)可生物降解的ABA型嵌段共聚物以及(b)可生物降解的二嵌段共聚物以1:1至1: 19或3: 2至1: 19 ((a): (b))的比率溶解在有机溶剂中，以便形成聚合物混合物，其中，
[0123](a)具有下式:
[0124]Av-Bw-Ax
[0125]其中A为聚酯，B为聚乙二醇，v、w和X为范围在4-1090内的重复单元数，其中v=x或V关X，
[0126](b)具有下式:
[0127]Cy-Az
[0128]其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在3_237内的重复单元数；
[0129](ii)将至少一种药学上有效成分添加到所述聚合物混合物中；以及
[0130](iii)蒸发所述溶剂。
[0131]另一方面，本发明提供一种用于制备本发明的可生物降解的药物释放组合物的方法，所述方法包括:
[0132](i)将(a)可生物降解的ABA型嵌段共聚物以及(b)可生物降解的二嵌段共聚物以1: 4 ((a): (b))的比率溶解在有机溶剂中，以便形成聚合物混合物，其中，
[0133](a)具有下式:
[0134]Av-Bw-Ax
[0135]其中A为聚酯，B为聚乙二醇，V、w和X为范围在6-1090内的重复单元数，V和x为酯重复单元数，W为环氧乙烧重复单元数,其中V=X或V古X,
[0136](b)具有下式:
[0137]Cy-Az
[0138]其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在7-371内的重复单元数，y为环氧乙烷重复单元数，z为酯重复单元数；
[0139](ii)将至少一种药学上有效成分添加到所述聚合物混合物中；以及[0140](iii)蒸发所述溶剂。
[0141]另一方面，本发明提供一种用于制备本发明的可生物降解的药物释放组合物的方法，所述方法包括:
[0142](i)将(a)可生物降解的ABA型嵌段共聚物以及(b)可生物降解的二嵌段共聚物以1:4 ((a): (b))的比率溶解在有机溶剂中，以便形成聚合物混合物，其中，
[0143](a)具有下式:
[0144]Av-Bw-Ax
[0145]其中A为聚酯，B为聚乙二醇，V、w和X为范围在4-1090内的重复单元数，V和x为酯重复单元数，W为环氧乙烧重复单元数,其中V=X或V古X,
[0146](b)具有下式:
[0147]Cy-Az
[0148]其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在3_237内的重复单元数，y为环氧乙烷重复单元数，z为酯重复单元数；
[0149](ii)将至少一种药学上有效成分添加到所述聚合物混合物中；以及
[0150](iii)蒸发所述溶剂。
[0151]在上述方法中，有机溶剂在总的组合物中的含量可以为40-74% (重量％)。也可以使用溶剂的混合物。
[0152]其他方面以及其他【具体实施方式】将在下面被说明，或者通过优选实施方式的如下说明可容易获得。
【专利附图】
【附图说明】
[0153]图1为显示来自剂型的药物的体外释放率随时间(天数)变化的图，该剂型基于比率为 1:0 (-〇 _)、1:2 (- Δ -)>1:4 (-.-)、1:6 (- ▼-)以及、1:9 (- * -)的40%P6R1 (TB):dP2R4 (DB)制得。该图显示基于TB:DB的剂型持续超过30天的释放。
[0154]图2为显示图1的候选剂型随时间(天数)的体外累积释放量(％)曲线的图。该图说明，相对于单独使用三嵌段共聚物组合物，通过组合三嵌段共聚物和二嵌段共聚物组合物，降低了突释，并使得药物释放曲线平坦化。应当注意，1:9曲线与1:4曲线重叠。
[0155]图3显示基于其中三嵌段共聚物与二嵌段共聚物比率为1: O至O:1的40%P6R1 (TB) ;dP2R4(DB)制得的剂型的注射能力的图。该图说明，该剂型可使用经典的注入装置进行注射。
[0156]图4为显示本发明的各种组合物的候选剂型随时间(天数)的体外累积释放(％)曲线的图。表示为编号177、246、224、225和250的组合物在表1中被说明。
[0157]图5为显示候选剂型(微克/小时/克的剂型)的体外释放的图。表示为编号177、246、224、225和250的组合物在表1中被说明。
[0158]图6为显示M53血药浓度(ng/ml)随时间(天数)的图。“零天”是指组合物被皮下给药的那天。表示为编号177、246、224、225和250的组合物在表1中被说明。
[0159]图7为显示剂型中的醋氨酹(acetaminophen)的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P0.2R5 (4个环氧乙烷单元和24个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0160]图8为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P0.2R14 (4个环氧乙烷单元和58个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0161]图9为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P0.2R22 (4个环氧乙烷单元和89个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0162]图10为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P0.4R4 (9个环氧乙烷单元和41个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0163]图11为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P0.4R7 (9个环氧乙烷单元和67个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0164]图12为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P0.6R1 (13个环氧乙烷单元和26个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0165]图13为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P0.6R3 (13个环氧乙烷单元和40个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0166]图14为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P0.6R4 (13个环氧乙烷单元和55个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0167]图15为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P1R2 (22个环氧乙烷单元和47个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0168]图16为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P1R3 (22个环氧乙烷单元和68个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0169]图17为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P1R4 (22个环氧乙烷单元和88个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0170]图18为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P2R2 (45个环氧乙烷单元和88个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0171]图19为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P2R3 (45个环氧乙烷单元和157个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0172]图20为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P2R5 (45个环氧乙烷单元和216个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0173]图21为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P3R1 (68个环氧乙烷单元和66个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0174]图22为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P3R2 (68个环氧乙烷单元和154个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0175]图23为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P3R3 (68个环氧乙烷单元和218个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0176]图24为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P6R0. 9 (136个环氧乙烷单元和125个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0177]图25为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P6R1.6 (136个环氧乙烷单元和218个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0178]图26为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P6R2 (136个环氧乙烷单元和272个乳酸单元)与各种二嵌段共聚物(具体参见表2)混合制得。
[0179]图27为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P2R4 (45个环氧乙烷单元和157个乳酸单元)与二嵌段共聚物dP0.4R6 (7个环氧乙烷单元和42个乳酸单元)以不同的比率(具体参见表2)混合制得。
[0180]图28为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P2R4 (45个环氧乙烷单元和157个乳酸单元)与二嵌段共聚物dP0.6R5 (12个环氧乙烷单元和54个乳酸单元)以不同的比率(具体参见表2)混合制得。
[0181]图29为显示剂型中的醋氨酚的体外累积释放量(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段共聚物P2R5 (45个环氧乙烷单元和216个乳酸单元)与二嵌段共聚物dP0.2R13 (3个环氧乙烷单元和39个乳酸单元)以不同的比率(具体参见表2)混合制得。
[0182]图30 为显示剂型 η 。33 (10%BN/8%P2R2/32%dP0.4R10)、η 。47(10%BN/8%P2R2/32%dPlR3)和 η。58 (10%BN/10%P0.4R8/40%dPlR2)中的丁丙诺啡(buprenorphine)的体外释放率随时间变化的图。
[0183]图 31 显示用剂型 η 。33 (10%BN/8%P2R2/32%dP0.4R10)、η 。47(10%BN/8%P2R2/32%dPlR3)和 η。58 (10%BN/10%P0.4R8/40%dPlR2)注射的老鼠中的丁丙诺啡的血药浓度随时间(天数)变化的图。
[0184]图32为显示剂型中的利培酮(risperidone)的体外释放率(％)随时间(天数)变化的图，该剂型基于将三嵌段聚合物P2R5 (45个环氧乙烷单元和216个乳酸单元)与二嵌段聚合物dP0.2R13 (3个环氧乙烷单元和39个乳酸单元)以不同的比率(具体参见表2)混合制得。
[0185]图33 为显示用剂型 η。10 (5%RSP/16%P2R2/24%dP2R2/DMS0)、η。29(10%RSP/24%PIR4/16%dP0.4R5/DMS0)和 η。31 (10%RSP/18%P2R4/12%dP0.4R5/DMS0)注射的老鼠中的利培酮和9-0H利培酮的血药浓度随时间(天数)变化的图。
[0186]图34 为显示用剂型 n。7 (5%IVM/15%P3R3/25%dP0.4R5/DMS0),n。9(5%IVM/15%P2R4/25%dP2R3/DMS0)和 η。10 (5%IVM/15%P2R5/25%dP2R2/DMS0)注射的狗中的伊维菌素(ivermectin)的血药浓度随时间(天数)变化的图。
【具体实施方式】
[0187]此处使用的术语“可生物降解的”是指三嵌段共聚物和二嵌段共聚物经过一段时间后将在体内受腐蚀或降解，从而形成更小的无毒成分。
[0188]术语“亲本给药”包括肌肉内的、腹膜内的、腹内的、皮下的、静脉内的和动脉内的给药。还包括皮内的、阴茎海绵体内的、玻璃体腔内的、脑内的、鞘内的、硬脑膜外的和骨内的给药。
[0189]术语“动物”包括动物界中的所有成员。
[0190]此处使用的术语“植物”包括植物界中的所有成员。“有效成分”是指用于治疗各种医学疾病的药物或药品。因此，活性成分、药物和药品可替换使用。此处使用的术语“药物”或“有效成分”包括但不限于局部或系统地作用在动物体或植物体中的生理学活性物质或药学活性物质。至少一种有效物质存在于本发明的可生物降解的药物组合物中。
[0191]此处使用的“疾病”是指人类、动物或植物因感染、节食或者损害性作用而产生的任何紊乱。
[0192]术语“植入体”意味着药物释放组合物是可注射的、将原位形成、以及是可生物降解的、并且在注入体内时变成固体植入体。因此，被合成的剂型是液体，使得它们易于无需过度费力就可经由注射器注射。
[0193]术语“空间剂型”包括能施用到动物或植物体内或者动物或植物体上、并且不要求经由注射器给药的任何剂型。
[0194]此处使用的“重复单元”是聚合物的基本重复单位。
[0195]通过“封端聚乙二醇”(end-cappedpolyethylene glycol, cPEG)是指其中一个末端羟基发生反应的PEG’ S，并且其包括烷氧基封端的PEG、氨基甲酸乙酯封端的PEG、酯封端的PEG和类似化合物。封端基团不包含易于与环状酯(比如丙交酯、乙交酯、己内酯等)或其他酯及它们的混合物发生反应的化学官能团的化学基团。封端PEG聚合物与丙交酯的反应产生二嵌段cPEG-PLA共聚物。[0196]此处使用的聚乙二醇(在本申请中缩写为PEG)有时是指聚(环氧乙烷)或聚(氧化乙烯)并且这些词语在本发明中可替换使用。
[0197]缩写词“PLA”是指聚(乳酸)。
[0198]缩写词“PLGA”是指聚乳酸-羟基乙酸共聚物(poly(lactic-co_glycolicacid))0
[0199]缩写词“T”或“TB”是指三嵌段共聚物，同时缩写词“D”或“DB”是指二嵌段共聚物。
[0200]例如，此处使用的术语“二嵌段”是指封端PEG聚酯共聚物。“mPEG”是指甲氧基聚
乙二醇。
[0201]例如，术语“三嵌段”是指聚酯-PEG-聚酯共聚物。
[0202]LA/E0比率是指存在于可生物降解的药物释放组合物中的乳酸(lactic acid)单元与环氧乙烧(ethylene oxide)单元的摩尔比。其通过NMR实验上确定。组合的三嵌段共聚物中的LA/E0摩尔比可以为0.5-3.5。另一方面，在此处所述的可生物降解的药物释放组合物中，三嵌段共聚物中的LA/E0摩尔比可以为0.5-2.5。另一方面，三嵌段共聚物中的LA/E0比率可以为0.5-22.3。
[0203]二嵌段共聚物中的LA/E0比率可以为2-6。另一方面，在可生物降解的药物释放组合物中，二嵌段共聚物中的LA/E0摩尔比可以为3-5。另一方面，二嵌段共聚物中的LA/E0比率可以为0.8-13。
[0204]聚合度或DP是聚合反应中在时间t处的平均聚合物链中的重复单元数。例如，PEG的聚合度为约45-170，或者其可以为4-273或3_45 ;同时PLA的聚合度范围可以为约84-327，或者其可以为24-682或7-327。
[0205]因此，本发明涉及一种包含三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的可生物降解的药物组合物。可生物降解的三嵌段共聚物具有下式=Av-Bw-Ax,其中A为聚酯，B为聚乙二醇，v.w和X为例如4-1090或6-1090的重复单元数，并且v=x或v关x。w为PEG的聚合度(重复单元数)。DP-PEG的聚合度通过用PEG分子量除以EO单元分子量(44Da)计算获得。v+x等于PLA的聚合度(重复单元数)。DP-PLA通过用DP-PEG乘以LA/E0比率而计算获得。
[0206]然而，三嵌段共聚物中的V、w和X的重复单元数可能会因有效成分释放的指定时间和有效成分本身的类型而变化。因此，三嵌段共聚物中的V、W和X的重复单元数可以为8-1090,10-850,20-700,30-650,以及 v=x 或 v 关 X。例如，w 可以是 273，同时 x+y 可以是682,并且v=x或V古X;或者w可以是136,并且x+y可以是273,以及v=x或v古x ;或者w可以是45.5，并且x+y可以是546 ;或者w可以是273并且x+y可以是136。
[0207]三嵌段共聚物中的PEG的大小可以是194Da至12，OOODa0
[0208]三嵌段共聚物中的聚酯可以是聚乳酸(PLA)、聚己酸内酯(PCL)、聚羟基乙酸(PGA)或聚羟基链烷酸酯(PHA)。在一个实施方式中，使用的聚酯是聚乳酸。
[0209]然后，将三嵌段共聚物与具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物组合:Cy-Az，其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在7-371或3-327内的重复单元数。在该组合中，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率是1: 3至1: 8、或者1:1至1: 19、或者3: 2 至 1: 19。
[0210]“封端聚乙二醇”(cPEG)的例子包括烷氧基封端的PEG例如甲氧基PEG或乙氧基PEG、氨基甲酸乙酯封端的PEG、酯封端的PEG、胺封端的PEG和酰胺封端的PEG。封端PEG的该列举并未穷尽，并且本领域技术人员能够识别未列举的其他封端PEG。
[0211]然而，二嵌段组合物中的y和z的重复单元数(聚合度(DP))也可以改变。因此，例如，y可以为7-43或3-45，z可以为32-123或7-327。例如，y可以为25并且z可以为123，y可以为34.5并且z可以为123，或者y可以为45并且z可以为32。DP-PEG的聚合度可通过用封端PEG的PEG分子量除以EO单元分子量(44Da)而计算获得。DP-PLA通过用DP-PEG乘以LA/E0比率而计算获得。
[0212]二嵌段共聚物中的聚酯可以是聚乳酸(PLA)、聚己酸内酯(PCL)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或聚羟基链烷酸酯(PHA)。在一个实施方式中，使用的聚酯是聚乳酸。在另一个【具体实施方式】中，聚酯是聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
[0213]另一方面，本发明提供一种可生物降解的药物释放组合物，其包括:
[0214](a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物:
[0215]Av-Bw-Ax
[0216]其中A为聚酯，B为聚乙二醇，v、w和X为范围在4-1090或6-1090内的重复单元数，V和X为酯重复单元数，W为环氧乙烧重复单元数,并且V=X或V古X ; (b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物:
[0217]Cy-Az
[0218]其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在7_371或3_237内的重复单元数，y为环氧乙烷重复单元数，z为酯重复单元数，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的CA 二嵌段共聚物(b)的比率为1: 3至1: 8、或者1:1至1: 19、或者3: 2至1: 19;以及
[0219](c)至少一种药学上有效成分。另一方面，本发明提供一种可生物降解的药物释放组合物，其包括:具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物:PLAv-PEGw-PLAx，其中v、w和X为范围在4-1090或6-1090内的重复单元数，并且v=x或v古x ;具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物:mPEGy-PLAz，其中y和z为范围在7-371或3-327内的重复单元数，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物与可生物降解的二嵌段共聚物的比率为1: 6;以及至少一种药学上有效成分。
[0220]另一方面，一种可生物降解的药物释放组合物，其包括:
[0221](a)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物:
[0222]PLAv-PEGw-PLAx
[0223]其中v、w和X为范围在4-1090或6-1090内的重复单元数，并且v=x或V关x ；(b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物:
[0224]mPEGy-PLAz
[0225]其中y和z为范围在7-371或3_237内的重复单元数，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的二嵌段共聚物(b)的比率为1: 4;以及
[0226](C)至少一种药学上有效成分。
[0227]在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的CA 二嵌段共聚物(b)的比率为1: 3至1: 8或者1:1至1: 19或者3: 2至I: 19。在一个实施方式中，可生物降解的三嵌段共聚物与可生物降解的CA 二嵌段共聚物的比率选自于下组:1: 3、1: 4、1: 5、1: 6、1: 7 和 1: 8 或者 1: 1、1: 2、1: 3、1: 4、1: 5、1: 6、1: 7、1: 8、1: 9、1: 10、1: 11、1: 12、1: 13、1: 14、1: 15、I: 16、1: 17、1: 18和1: 19。其也可以是3: 2。另一方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为1:6。
[0228]聚合物链的长度通过其聚酯与环氧乙烷的摩尔比进行定义，对于三嵌段共聚物，该比率为0.5-3.5或0.5-2.5或0.5-22.3，对于二嵌段共聚物，该比率为3_5或2_6或0.8-13。因此，例如，如果聚乳酸被使用，那么链长被定义为乳酸/环氧乙烷摩尔比。类似地，如果聚羟基乙酸被使用，那么链长被定义为聚羟基乙酸/环氧乙烷摩尔比或者聚己酸内酯/环氧乙烷摩尔比或者聚羟基链烷酸酯/环氧乙烷摩尔比。如果聚乳酸-羟基乙酸共聚物被使用，那么链长被定义为LA+G/E0的比率。
[0229]封端聚乙二醇的质量可以为164Da_2，OOODa或者100Da_2kDa。其可以在低于100至300Da的范围内或者在IkDa至2kDa的范围内。
[0230]在可生物降解的药物释放组合物中，聚乙二醇链的大小为200Da至12kDa，或者其可以为400Da至12kDa或者194Da至12kDA。
[0231]聚合物以占组合物总重量的20-50% (重量％)的含量存在。另一方面，存在于可生物降解的药物组合物中的聚合物的总重量为组合物总重量的30-50% (重量％)。另一方面，聚合物以占组合物总重量的40-50% (重量％)的含量存在于可生物降解的药物组合物中。
[0232]因此，三嵌段共聚物以占组合物总重量的3.0-45% (重量％)的含量存在。另一方面，三嵌段共聚物以占组合物总重量的6-10% (重量％)的含量存在。另一方面，三嵌段共聚物以占组合物总重量的20-40% (重量％)的含量存在。
[0233]同样地，二嵌段共聚`物可以以占组合物总重量的8-50% (重量％)的含量存在于可生物降解的药物组合物中。另一方面，二嵌段共聚物以占组合物总重量的10-20% (重量％)的含量存在。另一方面，二嵌段共聚物以占组合物总重量的20-40% (重量％)的含量存在。
[0234]至少一种药学上有效成分存在于在该三嵌段:二嵌段可生物降解的药物释放组合物中。本发明中有代表性的药物和生物活性剂包括但不限于:肽药物、蛋白质药物、减感剂、抗原、疫苗、疫苗抗原、抗感染药、抗生素、抗菌药、抗过敏剂、抗糖尿病药物、类固醇消炎齐?、减充血剂、缩瞳药、抗胆碱能药、拟交感神经药、镇静剂、安眠药、兴奋剂、镇静剂、雄激素类固醇、雌激素、促孕剂、体液剂、前列腺素、止痛剂、皮质类固醇、抗痉挛药、抗疟药、抗组胺剂、强心剂、非类固醇消炎剂、抗帕金森痴呆剂、抗高血压药、β-肾上腺素阻断剂、营养剂、促性腺激素释放激素兴奋剂、杀虫剂、驱蠕虫剂和苯菲啶生物碱。
[0235]因此，药物的组合也可用于本发明的可生物降解的药物释放组合物中。例如，在本发明中，如果需要治疗红斑狼疮，非类固醇消炎剂和皮质类固醇可一起给药。
[0236]兽医药品例如用于治疗蠕虫的药品或用于动物的疫苗也是本发明的一部分。
[0237]用于植物病毒例如来自马铃薯Y病毒科、双生病毒科、本雅病毒科的番茄萎斑病毒属和香蕉条斑病毒的那些病毒的药物也被本发明所包含。此外，用于烟草花叶病毒、芜菁皱缩病毒、大麦黄矮病、环斑病西瓜和黄瓜花叶病毒的药品可用于本发明的可生物降解的药物释放组合物。
[0238]对本领域技术人员来说，可在含水环境中释放的其他药物或生物活性剂可用于上述释放体系中。此外，可以使用各种形式的药物或生物活性剂。这些包括但不限于如下形式:例如不带电的分子、分子络合物、盐、醚、酯、酰胺等，它们在注入动物或植物内时是生物活性的、或者用作空间剂型使得其能施用在动物或植物体上或体内、或者可用作棒状植入体。
[0239]有效成分的药物有效量会取决于有效成分、动物或植物医疗条件范围以及用于释放有效成分所需的时间而变化。结合入聚合物溶液中的有效成分的含量没有临界上限，只要其具有可接受的适用于经由注射器针头注射的溶液粘度或分散液粘度、以及其可有效地处理医疗条件而不使动物或植物给药过量即可。结合入释放体系的有效成分的下限简单地取决于有效成分的活性以及治疗所需的持续时间。
[0240]例如，一些有效成分可以10-200mg/ml的量存在于可生物降解的药物释放组合物中。另一方面，该药物应以10_40g/ml的量存在。例如，对于小分子来说，有效成分的载量可以高达 100-200mg/ml。
[0241]通常，药物有效成分以占组合物总重量的1-20% (重量％)的含量存在。另一方面，有效成分以占组合物总重量的1-4% (重量％)的含量存在。另一方面，有效成分以占组合物总重量的2-4% (重量％)的含量存在。另一方面，作为小分子的有效成分以占组合物总重量的10-20% (重量％)的含量存在。
[0242]在本发明的可生物降解的药物释放组合物中，药物有效量可以在长时间内被逐渐释放。该缓释可以是连续地或不连续地、线性地或非线性地，并且可以因三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的组合物而变化。因此，与聚乙二醇含量相比，存在于可生物降解的药物组合物中的三嵌段共聚物和二嵌段共聚物中的乳酸含量以及三嵌段共聚物和二嵌段共聚物的含量越高，则有效成分或药物的释放越长。换句话说，LA/E0摩尔比越高、以及三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的重量百分比越大，则从药物组合物中释放出有效成分所需的时间就越长。
[0243]取决于所需治疗的类型以及所用的可生物降解的药物释放组合物，有效成分释放可持续7天至I年以上。另一方面，可生物降解的药物释放组合物释放有效成分可持续至少7天。另一方面，可生物降解的药物释放组合物释放有效成分可持续至少30天。一方面，可生物降解的药物释放组合物释放有效成分可持续至少90天。另一方面，可生物降解的药物释放组合物释放有效成分可持续I年以上。
[0244]可生物降解的药物释放组合物可以是在室温下可注射的液体，并且可无需过度费力就可经由注射器注射。但是这些可生物降解的药物释放组合物将原位形成，并且是可生物降解的，在注入动物或植物内时变成固体植入体。可选地，可生物降解的药物组合物被制造成固体，制备成小颗粒、以及用作喷洒在受伤位置上的粉末。另一方面，药物释放组合物是棒状植入体，其可被植入到皮肤下或者植入到身体内的另一小室(compartment)中。另一方面，药物释放组合物可作为薄膜被制备并施用。另一方面，可生物降解的药物释放组合物可用作空间剂型(spatial formulation),使得其可施用在动物或植物体上或体内。其能够被施用在身体的任何地方，包括眼睛。
[0245]可生物降解的药物释放组合物还可包含药学可接受的载体、助剂或媒介物。可接受的载体可以是盐水、缓冲盐水等。上述载体在配制后可被添加到具有药物和二嵌段共聚物以及三嵌段共聚物的可生物降解的药物释放组合物中。
[0246]助剂可以在与药物混合时被同时配制。就该点来说，可使用的助剂为明矾、磷酸铝、磷酸钙、MPL?、CpG基序、改性毒素、皂苷、内源激发助剂例如细胞活素、弗氏完全助剂和不完全助剂、ISCOM型助剂、胞壁酰肽等。
[0247]媒介物可以是任何稀释剂、辅助溶剂、填充剂或粘合剂，在可生物降解的药物释放组合物需要时，其可改变有效成分的释放。其例子包括少量的甘油三酯例如三乙酸甘油酯或三丙酸甘油酯。其可用于本发明的可生物降解的药物释放组合物的量可在12%至20%(重量％)内变化。一方面，三乙酸甘油酯可以17.0% (重量％)的量被添加到剂型中。另一方面，三丙酸甘油酯(缩写为Tripro)可以16% (重量％)的量被添加。
[0248]用于制备本发明的可生物降解的药物释放组合物的方法也被本发明所包含。该方法包括:
[0249](i)将(a)可生物降解的ABA型嵌段共聚物以及(b)可生物降解的二嵌段共聚物以1:3至1:8或1:1至1: 19或3:2至1: 19 (三嵌段共聚物:二嵌段共聚物)的比率溶解在有机溶剂中，以便形成聚合物混合物，其中，
[0250](a)具有下式:
[0251]Av-Bw-Ax
[0252]其中A为聚酯，B为聚乙二醇，v、w和X为范围在4-1090或6-1090内的重复单元数，
[0253](b)具有下式:
[0254]Cy-Az
[0255]其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在7_371或3_237内的重复单元数；以及
[0256]将至少一种药学上有效成分添加到所述聚合物混合物中。
[0257]另一方面，本发明提供一种用于制备本发明的可生物降解的药物释放组合物的方法，所述方法包括:
[0258](i)将(a)可生物降解的ABA型嵌段共聚物以及(b)可生物降解的二嵌段共聚物以1:3至1:8或1:1至1: 19或3:2至1: 19 ((a): (b))的比率溶解在有机溶剂中，以便形成聚合物混合物，其中，
[0259](a)具有下式:
[0260]Av-Bw-Ax
[0261]其中A为聚酯，B为聚乙二醇，v、w和X为范围在4-1090或6-1090内的重复单元数，V和X是酯重复单元数，W是环氧乙烧重复单元数,其中V=X或V古X,
[0262](b)具有下式:
[0263]Cy-Az
[0264]其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在7_371或3_237内的重复单元数，y为环氧乙烷重复单元数，z为酯重复单元数；以及
[0265](ii)将至少一种药学上有效成分添加到所述聚合物混合物中。
[0266]另一方面，本发明提供一种用于制备本发明的可生物降解的药物释放组合物的方法，所述方法包括:
[0267](i)将(a)可生物降解的ABA型嵌段共聚物以及(b)可生物降解的二嵌段共聚物以1: 4 ((a): (b))的比率溶解在有机溶剂中，以便形成聚合物混合物，其中，[0268](a)具有下式:
[0269]Av-Bw-Ax[0270]其中A为聚酯，B为聚乙二醇，v、w和X为范围在4-1090或6-1090内的重复单元数，其中V=X或V关X，
[0271](b)具有下式:
[0272]Cy-Az
[0273]其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在7_371或3_137内的重复单元数；
[0274](ii)将至少一种药学上有效成分添加到所述聚合物混合物中；以及
[0275](iii)蒸发所述溶剂。
[0276]另一方面，本发明提供一种用于制备本发明的可生物降解的药物释放组合物的方法，所述方法包括:
[0277](i)将(a)可生物降解的ABA型嵌段共聚物以及(b)可生物降解的二嵌段共聚物以1: 4 ((a): (b))的比率溶解在有机溶剂中，以便形成聚合物混合物，其中，
[0278](a)具有下式:
[0279]Av-Bw-Ax
[0280]其中A为聚酯，B为聚乙二醇，V、w和X为范围在6-1090内的重复单元数，V和x为酯重复单元数，W为环氧乙烧重复单元数,其中V=X或V古X,
[0281](b)具有下式:
[0282]Cy-Az
[0283]其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在7_371或3_237内的重复单元数，I为环氧乙烧重复单元数，z为酯重复单元数；
[0284](ii)将至少一种药学上有效成分添加到所述聚合物混合物中；以及
[0285](iii)蒸发所述溶剂。
[0286]另一实施方式提供一种用于制备本发明的可生物降解的药物释放组合物的方法，所述方法包括:
[0287](i)将(a)可生物降解的ABA型嵌段共聚物以及(b)可生物降解的二嵌段共聚物以1: 6 (三嵌段共聚物:二嵌段共聚物)的比率溶解在有机溶剂中，以便形成聚合物混合物，其中，
[0288](a)具有下式:
[0289]Av-Bw-Ax
[0290]其中A为聚酯，B为聚乙二醇，v、w和X为范围在4-1090或6-1090内的重复单元数，
[0291](b)具有下式:
[0292]Cy-Az
[0293]其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在7_371或3_237内的重复单元数；
[0294]将至少一种药学上有效成分添加到所述聚合物混合物中；以及
[0295]蒸发所述溶剂。在该实施方式中，没有溶剂存在于可生物降解的药物释放组合物中。
[0296]可用于此处所述方法中的有机溶剂选自于下组:苯甲醇、苯甲酸苄酯、二甘醇二甲醚(Diglyme)、二甘醇单乙醚(DEGMEE)、二甲基异山梨醇(DMI)、二甲基亚砜(DMS0)、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乳酸乙酯、乙二醇单乙醚乙酸酯、甘油甲醛、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、吡咯烷酮-2、四甘醇、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三丙酸甘油酯(tripro)或三甘醇二甲醚(triglyme)和它们的混合物。
[0297]有机溶剂在总的组合物中的含量为40-74% (重量％)。另一方面，用于制备可生物降解的药物释放组合物的有机溶剂在总的组合物中的含量为50-60% (重量％)。另一方面，用于制备可生物降解的药物释放组合物的溶剂在总的组合物中的含量为60-70% (重量％)。
[0298]一些mPEG-OH被少量的OH-PEG-OH污染。通过遵循本发明的方法并且使用污染的mPEG-OH,最终产品将是被少量PLA-PEG-PLA污染的mPEG-PLA，这也被本发明所包含。
[0299]本发明的另一方面是二嵌段共聚物和三嵌段共聚物用于制造可生物降解的药物组合物的用途。就该点来说，可生物降解的三嵌段共聚物具有下式=Av-Bw-Ax，其中A为聚酯,B为聚乙二醇，v、w和X为范围在4-1090或6-1090内的重复单元数，并且v=x或v关X。聚酯可以是聚乳酸(PLA)、聚己酸内酯(PCL)、聚羟基乙酸(PGA)或聚羟基链烷酸酯(PHA)。在一个【具体实施方式】中，使用的聚酯是聚乳酸。
[0300]然后，将三嵌段共聚物与具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物组合:Cy_Az，其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在7-371或者3-237内的重复单元数。聚酯可以是聚乳酸(PLA)、聚己酸内酯(PCL)、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)或聚羟基链烷酸酯(PHA)。在一个【具体实施方式】中，使用的聚酯是聚乳酸。
[0301]在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的CA 二嵌段共聚物(b)的比率为1: 3至1: 8 ;在一个实施方式中，可生物降解的三嵌段共聚物与可生物降解的CA 二嵌段共聚物的比率选自于下组:I: 3、1: 4、1;5、1: 6、1: 7 和 1: 8，或者 1: 1、1: 2、1: 3、1: 4、1;5、1: 6、1: 7、1: 8、1: 9、1: 10、I: 11、1: 12、1: 13、1: 14、1: 15、1: 16、1: 17、1: 18 和 1: 19。另一方面，三嵌段共聚物与二嵌段共聚物的比率为1: 6。其也可以是3: 2。
[0302]聚合物链的长度通过其聚酯与环氧乙烷的摩尔比进行定义，对于三嵌段共聚物，该比率为0.5-3.5或0.5-2.5或0.5-22.3，对于二嵌段共聚物，该比率为3_5或2_6或0.8-13。
[0303]封端聚乙二醇的质量可以为100Da_2kDa或者164Da-2kDa。其可以在100至300Da的范围内、或者在IkDa至2kDa的范围内。
[0304]在可生物降解的药物释放组合物中，聚乙二醇链的大小为200Da至12kDa，或者其可以为 400Da 至 12kDa、或者 194Da 至 12kDa。
[0305]本发明的许多实施方式和/或方面被描述。然而，应当注意，可以在不背离本发明的宗旨和范围的条件下进行各种变型。
[0306]实施例
[0307]实施例1-聚合物合成
[0308]共聚物根据美国专利N0.6，350, 812 (通过引用结合到本文)中所述的方法(仅有微小改动)进行合成。典型地，在反应器容器中，在65°C下加热必需量的PEG (提供三嵌段共聚物)或甲氧基PEG (提供二嵌段共聚物)，并在真空下干燥2小时。添加DL-交酯(对应于预定LA/EO摩尔比)和乳酸锌(1/1000的交酯含量)。通过三个较短的真空/N2循环，对反应混合物进行首次脱水。在140°C下加热反应混合物，并在真空下快速脱气。反应在140°C下在恒定氮气流(0.2bar)下进行4天。将反应冷却至室温，并且将其内容物溶解在丙酮中，然后用乙醇进行沉淀。获得的产物随后进行减压干燥。通过1H NMR对最后产物的乳酸盐含量进行表征。将此处所述的三嵌段PLA-PEG-PLA聚合物标记为PxRy，其中x表示PEG链的大小(kDa)，y为LA/EO摩尔比。将此处所述的二嵌段mPEG-PLA聚合物标记为dPxRy，其中X表示PEG链的大小(kDa)，y为LA/EO摩尔比。
[0309]实施例2-专用于肽M53的剂型制备
[0310]此处所述的剂型基于聚合物的有机溶剂，该有机溶剂包含作为药物的肽M53、GLP-1类似物。典型地，在室温下，在恒定磁力搅拌下，将0.4克聚合物(对应于以预定质量比混合的二嵌段共聚物和三嵌段共聚物)溶解在0.57克可生物相容的溶剂中，过夜。溶剂是单一溶剂或混合溶剂。第二天，将20mg药物添加到聚合物溶液中，并搅拌直至完全溶解。当药物不溶于溶剂时，获得在聚合物溶液中的药物悬浮液。可选地，将药物溶解或悬浮在可生物相容的溶剂中，并且随后添加聚合物。在使用前，将剂型装填到注射器中。
[0311]实施例3-制得的剂型
[0312]按照实施例1和2制备各种剂型，用于肽M53的各种剂型在表1中被说明。
[0313]表1
【权利要求】
1.一种可生物降解的药物释放组合物，其包括: Ca)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物:
Av-Bw-Ax 其中A为聚酯，B为聚乙二醇，V、w和X为范围在4-1090或6-1090内的重复单元数，并且V=X或V # X ; (b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物:
Cy-Az 其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在3-237或7-371内的重复单元数，其中在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的CA二嵌段共聚物(b)的比率为1: 3至1: 8或1:1至1: 19或3: 2至1: 19;以及 (c)至少一种药学上有效成分。
2.一种可生物降解的药物释放组合物，其包括: Ca)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物:
Av-Bw-Ax 其中A为聚酯，B为聚乙二醇，V、w和X为范围在4-1090或6-1090内的重复单元数，V和X为酯重复单元数，W为环氧乙烷重复单元数，并且V=X或V古X ; (b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物:
Cy-Az 其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在3-237或7-371内的重复单元数，y为环氧乙烷重复单元数，z为酯重复单元数，其中在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的CA 二嵌段共聚物(b)的比率为1: 3至1: 8或1:1至1: 19或3: 2至1: 19 ;以及(c)至少一种药学上有效成分。
3.如权利要求1或2所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，所述组合物在室温下是可注射的液体并且在注入体内时形成植入体，或者是小固体颗粒或棒状植入体或空间剂型。
4.如权利要求1-3中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，所述聚酯选自于下组:聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己酸内酯、聚己二酸亚乙基酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚羟基链烷酸酯。
5.如权利要求1-4中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的CA 二嵌段共聚物(b)的比率选自于下组:1: 1、1: 2、1: 3、1: 4、1: 5、1: 6、1: 7、1: 8、1: 9、1: 10、1: 11、1: 12、I: 13、1: 14、1: 15、1: 16、1: 17、1: 18 和 1: 19 或 3: 2。
6.如权利要求1-5中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，聚乙二醇链的大小为200Da至12kDa或194Da至12kDa，封端聚乙二醇链的大小为IOODa至2kDa或 164kDa 至 2kDa。
7.如权利要求1-6中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，所述组合物还包含药学上可接受的媒介物。
8.如权利要求1-7中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，所述药学上有效成分在总组合物中以1-20% (w%/w%)的量存在。
9.如权利要求1-8中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，聚合物在总组合物中以20-50% (w%/w%)的量存在。
10.如权利要求1-9中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，三嵌段共聚物在总组合物中以3.0-45% (w%/w%)的量存在。
11.如权利要求ι-?ο中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，二嵌段共聚物在总组合物中以8.0-50% (w%/w%)的量存在。
12.如权利要求1-11中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，在所述组合物中，三嵌段共聚物中的聚酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为0.5-3.5或0.5-22.3，二嵌段共聚物中的聚酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为2-6或0.8_13。
13.一种可生物降解的药物释放组合物，其包括: Ca)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物:
PLAv-PEGw-PLAx 其中v、w和X为范围在4-1090或6-1090内的重复单元数，并且v=x或v古x ; (b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物:mPEGy-PLAz 其中I和z为范围在3-237或7-371内的重复单元数，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的二嵌段共聚物(b)的比率为1:6;以及(c)至少一种药学上有效成分。
14.一种可生物降解的药 物释放组合物，其包括: Ca)具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物，所述三嵌段共聚物在总组合物中以3.0%-45% (w%/w%)的量存在:
PLAv-PEGw-PLAx 其中V、w和X为范围在6-1090内的重复单元数,并且v=x或V古X ; (b)具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物，所述二嵌段共聚物在总组合物中以8.0%-50% (w%/w%)的量存在:
HiPEGy-PLAz 其中y和z为范围在3-237或7-37内的重复单元数，在所述可生物降解的药物组合物中，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的二嵌段共聚物(b)的比率为1: 4 ;以及(c)至少一种药学上有效成分，所述药学上有效成分在总组合物中以1%_20% (w%/w%)的量存在。
15.如权利要求13或14所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，所述组合物在室温下是可注射的液体并且在注入体内时形成植入体，或者是小固体颗粒或棒状植入体或空间剂型。
16.如权利要求13-15中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，所述聚酯选自于下组:聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己酸内酯、聚己二酸亚乙基酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚羟基链烷酸酯。
17.如权利要求13-16中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，可生物降解的三嵌段共聚物(a)与可生物降解的CA 二嵌段共聚物(b)的比率选自于下组:1: 1、1: 2、1: 3、1: 4、1: 5、1: 6、1: 7、1: 8、1: 9、1: 10、1: 11、1: 12、I: 13、1: 14、1: 15、1: 16、1: 17、1: 18 和 1: 19 或 3: 2。
18.如权利要求13-17中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，聚乙二醇链的大小为200Da至12kDa或194Da至12kDa，封端聚乙二醇链的大小为IOODa至2kDa 或 164kDa 至 2kDa。
19.如权利要求13-18中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，所述组合物还包含药学上可接受的媒介物。
20.如权利要求13-19中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，所述药学上有效成分在总组合物中以1-20% (w%/w%)的量存在。
21.如权利要求13-20中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，聚合物在总组合物中以20-50% (w%/w%)的量存在。
22.如权利要求13-21中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，三嵌段共聚物在总组合物中以3.0-45% (w%/w%)的量存在。
23.如权利要求13-22中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，二嵌段共聚物在总组合物中以8.0-50% (w%/w%)的量存在。
24.如权利要求13-23中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物，其特征在于，在所述组合物中，三嵌段共聚物中的聚酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为0.5-3.5或0.5-22.3，二嵌段共聚物中的聚酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为2-6或0.8_13。
25.一种用于制备如权利要求1或2所述的可生物降解的药物释放组合物的方法，所述方法包括:` (i)将(a)可生物降解的ABA型嵌段共聚物以及(b)可生物降解的二嵌段共聚物以(a)/(b)为1: 3至1: 8或1:1至1: 19或3: 2至1: 19的比率溶解在有机溶剂中，以便形成聚合物混合物，其中， 可生物降解的ABA型嵌段共聚物(a)具有下式:
Av-Bw-Ax 其中A为聚酯，B为聚乙二醇，V、w和X为范围在4-1090或6-1090内的重复单元数， 可生物降解的二嵌段共聚物(b)具有下式:
Cy-Az 其中A为聚酯，C为封端聚乙二醇，y和z为范围在3-237或7-371内的重复单元数；以及 (?)将至少一种药学上有效成分添加到所述聚合物混合物中。
26.一种用于制备如权利要求1或2所述的可生物降解的药物释放组合物的方法，所述方法包括: (i)将(a)可生物降解的ABA型嵌段共聚物以及(b)可生物降解的二嵌段共聚物以(a)/ (b)为1: 6的比率溶解在有机溶剂中，以便形成聚合物混合物，其中， 可生物降解的ABA型嵌段共聚物(a)具有下式:
Av-Bw-Ax 其中A为聚酯，B为聚乙二醇，V、w和X为范围在4-1090或6-1090内的重复单元数， 可生物降解的二嵌段共聚物(b)具有下式:
Cy-Az其中A为聚酯，C为甲氧基-聚乙二醇，y和z为范围在3-237或7-371内的重复单元数； (ii)将至少一种药学上有效成分添加到所述聚合物混合物中；以及 (iii)蒸发所述溶剂。
27.如权利要求25或26所述的方法，其特征在于，有机溶剂选自于下组:苯甲醇、苯甲酸苄酯、二甘醇二甲醚(Diglyme)、二甘醇单乙醚(DEGMEE)、二甲基异山梨醇(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乳酸乙酯、乙二醇单乙醚乙酸酯、甘油缩甲醛、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、吡咯烷酮_2、四甘醇、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三丙酸甘油酯，或三甘醇二甲醚(triglyme)和它们的混合物。
28.如权利要求25-27中任一项所述的方法，其特征在于，有机溶剂在总的组合物中以40-74% (w%/w%)的量存在。
29.如权利要求25-28中任一项所述的方法，其特征在于，V、X和z为酯重复单元数，w和y为环氧乙烷重复单元数。
30.如权利要求1-24中任一项所述的可生物降解的药物释放组合物的用途，用于制造以治疗动物或植物的疾病的药物。
【文档编号】A61K9/08GK103491946SQ201180068770
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2011年12月29日 优先权日:2010年12月29日
【发明者】考德瑞尔特·乔治 申请人:美蒂森