专利名称：一种氟苯尼考掩味制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种氟苯尼考掩味制剂及其制备方法，具体涉及一种氟苯尼考掩味颗粒剂或微丸剂及其制备方法，属于兽用抗生素制剂领域。
背景技术：
氟苯尼考又名氟甲砜霉素，是新一代氯霉素类兽医专用广谱抗生素，具有广谱抗菌、吸收好、体内分布广、安全高效等特点，对于敏感菌所致的家禽和家畜细菌性疾病治疗效果显著，特别是无潜在致再生障碍性贫血作用。因此，在动物的疾病防治上，尤其是食品动物，氟苯尼考具有广阔的应用前景。但由于氟苯尼考味苦，导致其适口性不好，对其口服有一定的限制。由于胃溶型高分子材料甲基丙烯酸二甲/乙胺基乙酯与甲基丙烯酸酯类共聚物在PH小于5时溶解，因此利用这些材料的乙醇水溶液作为润湿剂和粘合剂制粒，可以使氟苯尼考在水溶液或唾液中溶出较慢(I分钟时的药物溶出度< 10%)，而在胃液中能够快速溶出(45分钟时的药物溶出度达到80%以上)，从而起到掩味的作用，同时又可达到口服后药物在胃内快速溶出和吸收的效果。
发明内容
针对氟苯尼考味苦适口性差的问题，本发明提供了一种在不影响其药效的前提下，口味效果良好的掩味制剂。本发明还提供了该掩味制剂的制备方法，该方法操作简单，所得制剂掩味效果好， 不影响药效。本发明是通过以下措施实现的
一种氟苯尼考掩味制剂，其特征是包括以下重量百分比的成分
氟苯尼考5 75%
胃溶型高分子材料5 40%
填充剂20 90%
亲水性粘合剂材料0 10%
不溶性材料0 5%。上述氟苯尼考掩味制剂中，配方有四种情况，一为配方中仅包括氟苯尼考、胃溶型高分子材料、填充剂三种成分，二为配方中包括氟苯尼考、胃溶型高分子材料、填充剂、亲水性粘合剂材料四种成分，三为配方中包括氟苯尼考、胃溶型高分子材料、填充剂、不溶性材料四种成分，四为配方中同时存在氟苯尼考、胃溶型高分子材料、填充剂、亲水性粘合剂材料、不溶性材料五种成分。上述氟苯尼考掩味制剂中，优选包括以下重量百分比的成分
氟苯尼考10 60%
胃溶型高分子材料10 40%
填充剂40 80%亲水性粘合剂材料0 5%
不溶性材料0 5%。本发明所用的胃溶型高分子材料为尤特奇或聚丙烯酸树脂IV号中的一种。本发明所用的填充剂辅料为淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、 甘露醇、山梨醇、糊精、硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、环糊精、环糊精衍生物、麦芽糖糊精、低取代羟丙基纤维素和辅美粉中的一种或几种；
本发明所用的亲水性粘合剂材料为聚乙二醇、聚维酮、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素中一种或几种；
本发明所用的不溶性材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、固体石蜡、蜂蜡、十八醇、硬脂酸和硬脂酸甘油酯中一种或几种。上述氟苯尼考掩味制剂中，所述剂型为颗粒剂或微丸剂。本发明氟苯尼考掩味制剂可以通过两种方法制得，一种是胃溶型高分子材料全部加入乙醇中制成粘合剂溶液，另一种是胃溶型高分子材料分成两份分别加入乙醇和主要氟苯尼考中，方法如下
第一种氟苯尼考掩味制剂的制备方法，包括以下步骤
(I)、将胃溶性高分子材料、亲水性粘合剂材料和不溶性材料溶于50-95VOl%乙醇水溶液中，作为粘合剂溶液；
(2 )、将填充剂辅料混合均匀，得到空白辅料；
(3)、采用下述步骤a或b制软材
a.将氟苯尼考加入至空白辅料中制成含药的混合物，将粘合剂溶液加入至含药的混合物中，制软材；
b.将氟苯尼考混悬于粘合剂溶液中，得到含药的粘合剂溶液，将含药的粘合剂溶液加入至空白辅料中，制软材；
(4)、将所得软材制成湿颗粒或者微丸，然后在40-65°C干燥，整粒，即得氟苯尼考掩味颗粒或微丸。第二种氟苯尼考掩味制剂的制备方法，包括以下步骤
(1)、将部分胃溶性高分子材料、亲水性粘合剂材料、不溶性材料溶于50-95%1%乙醇水溶液中，作为粘合剂溶液；
(2)、将填充剂辅料与剩余的胃溶性高分子材料混合均匀，得到混合物；
(3)、采用下述步骤a或b制软材
a.将氟苯尼考加入至步骤(2)的混合物中制成含药的混合物，将粘合剂溶液加入至含药的混合物中，制软材；
b.将氟苯尼考混悬于粘合剂溶液中，得到含药的粘合剂溶液，将含药的粘合剂溶液加入至步骤(2)的混合物中，制软材；
(4)、将所得软材制成湿颗粒或者微丸，然后在40-65°C干燥，整粒，即得氟苯尼考掩味颗粒或微丸。上述两种方法中，当配方中不包含不溶性材料或者亲水性粘合剂材料时，制备方法中不加相应的材料。上述两种方法中，乙醇溶液的用量为处方总固体重量的30-90%。在制备时可以根书
明
说
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据具体情况调节乙醇溶液的用量，以制得的软材手握成团，轻压即散为准。上述两种方法中，所述湿颗粒大小为18-65目，微丸大小为0. 15-2mm。所得制剂在较小的粒径下仍然能够达到较好的掩味效果。本发明具有以下有益效果
I)通过胃溶型高分子材料及其他辅料的配合使用，使氟苯尼考达到掩味和快速起效的双重效果，理论上，胃溶型高分子材料含量越多，掩味效果越好；
2 )本发明的掩味颗粒或微丸，具有在水溶液或唾液中溶出慢、而在胃液中溶出快速的特点，氟苯尼考颗粒或微丸I分钟时在水中的药物溶出度〈10%，在0. lmol/L的盐酸水溶液中45分钟时药物溶出度达到80%以上；
3)制备工艺简便可靠，无需包衣，无需特殊设备，普通颗粒剂生产车间即可进行生产， 适用于摇摆式制粒机、螺杆挤出制粒机(可含滚圆装置)、快速搅拌制粒或离心造粒等多种设备。
图I、实施例I中制备的氟苯尼考掩味颗粒的药物溶出曲线图。
具体实施例方式以下结合附图和具体实施方式
对本发明作进一步说明。应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如无特别说明，下述所用乙醇溶液的百分数为体积百分数，各成分的含量为重量含量。下述实施例中所用成分均能在市场中买到，其中尤特奇(EUDRAGIT)购于德国罗姆公司，聚丙烯酸树脂IV号购于连云港万泰医药材料有限公司。实施例I
将氟苯尼考(10%)、淀粉(37. 5%)、微晶纤维素(37. 5%)混合均匀，得到物理混合物；再将尤特奇ElOO (15%)溶于60%的乙醇水溶液中，加入至物理混合物中制成软材，摇摆式制粒机制粒，过20目筛制得湿颗粒，50°C干燥，18目筛整粒，即得。药物在水中的溶出I分钟为I. 6%，10分钟为7. 2% ;药物在0. lmol/L的盐酸中的溶出2分钟为81. 5%, 10分钟溶出完全。参照中国药典2010版二部附录X C第三法检测药物溶出度，绘制溶出曲线，如图I所示。溶出介质去离子水250 ml或0. Imoir1盐酸溶液，转速100rpm/min，温度 37. (TC ±0. 5°C，分别于 0. 33,0. 67、1、2、5、8、10、20、30、45、60min 取样 6ml，并同时补充相同体积，相同温度的溶出介质。溶出液经0. 45um滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液，以溶出介质为空白，于波长266nm处测吸光度，带入标准曲线，计算出累积溶出百分数，绘制溶出曲线。实施例2
将氟苯尼考(10%)、淀粉(51%)、优特奇EP0(30. 5%)混合均匀，得到物理混合物；再将尤特奇ElOO (8. 5%)溶于70%的乙醇水溶液中，加入至物理混合物中制成软材，摇摆式制粒机制粒，过65目筛制得湿颗粒，50°C干燥，即得。药物在水中的溶出I分钟为8. 6%，在0. Imol/ L的盐酸中的溶出I分钟为71. 6%, 5分钟为94. 7%。
实施例3
将氟苯尼考(10%)、乳糖(20%)、低取代羟丙基纤维素(10%)、微晶纤维素(45%)混合均匀，得到物理混合物；再将尤特奇ElOO (15%)溶于60%的乙醇水溶液中，加入至物理混合物中制成软材，通过0. 5mm孔径筛网，经螺杆挤出机挤出制条，置圆化设备滚圆2分钟，得到微丸，55°C干燥，即得。药物在水中的溶出I分钟为3. 0%，5分钟为9. 3% ;在0. lmol/L的盐酸水中的药物溶出20分钟达到81. 6%, 30分钟时大于90%。实施例4
将氟苯尼考(10%)、淀粉(55%)、微晶纤维素(30%)混合均匀，得到物理混合物；再将尤特奇EPO (5%)溶于60%的乙醇水溶液中，加入至物理混合物中制成软材，通过0. 7mm孔径筛网，经螺杆挤出机挤出制条，置圆化设备滚圆2分钟，得到微丸，50°C干燥，即得。药物在水中的溶出I分钟为7. 5% ;在0. lmol/L的盐酸水中的药物溶出20分钟达到82. 8%。实施例5
将尤特奇ElOO (20%)溶于80%的乙醇水溶液中，制成粘合剂，再将氟苯尼考(10%)混悬于上述粘合剂中，分散均匀，加入至淀粉(60%)与微晶纤维素(10%)的混合辅料中混合均匀，制成软材，挤压过30目筛制得湿颗粒，45°C干燥，24目筛整粒，即得。药物在水中的溶出 I分钟为0,20分钟为8. 7% ;药物在0. lmol/L的盐酸中的溶出I分钟为56. 2%，5分钟溶出完全。实施例6
将聚丙烯酸树脂IV号(15%)溶于80%的乙醇水溶液中，制成粘合剂，再将氟苯尼考 (30%)混悬于上述粘合剂中，分散均匀，加入至微晶纤维素(55%)中混合均匀，制成软材，挤压过30目筛制得湿颗粒，50°C干燥，24目筛整粒，即得。药物在水中的溶出I分钟为2. 1%， 10分钟为9. 3% ;药物在0. lmol/L的盐酸中的溶出I分钟为70. 8%，2分钟为88. 1%。实施例7
将氟苯尼考(50%)、乳糖(7%)、微晶纤维素(20%)、低取代羟丙基纤维素(10%)混合均匀，得到物理混合物；再将尤特奇ElOO (10%)和聚乙二醇6000 (3%)溶于80%的乙醇水溶液中，加入至物理混合物中制成软材，挤压过18目筛制得湿颗粒，50°C干燥，18目筛整粒， 即得。药物在水中的溶出I分钟为0. 6%，2分钟为2. 9% ;药物在0. lmol/L的盐酸中的溶出 I分钟为66%, 2分钟为82%。实施例8
将氟苯尼考(10%)、乳糖(20%)、微晶纤维素(40%)、低取代羟丙基纤维素(10%)混合均匀，得到物理混合物；再将尤特奇EPO (15%)和羟丙甲基纤维素E5 (5%)溶于80%的乙醇水溶液中，加入至物理混合物中制成软材，过24目筛制得湿颗粒，60°C干燥，24目筛整粒，即得。药物在水中的溶出I分钟为4. 9%，在0. lmol/L的盐酸中的溶出I分钟为51. 2%，2分钟为 93. 5%o实施例9
将氟苯尼考(10%)、辅美粉(50%)、微晶纤维素(32%)混合均匀，得到物理混合物；再将尤特奇E100 (6%)和聚乙烯吡咯烷酮K30 (2%)溶于80%的乙醇水溶液中，加入至物理混合物中制成软材，过24目筛制得湿颗粒，60°C干燥，20目筛整粒，即得。药物在水中的溶出I 分钟为8. 6% ;药物在0. lmol/L的盐酸中的溶出I分钟为64%, 2分钟为80%。CN 102526007 A
实施例10将氟苯尼考(10%)、淀粉(74%)混合均匀，得到物理混合物；再将尤特奇EPO (15%)和乙基纤维素(1%)溶于80%的乙醇水溶液中，加入至物理混合物中制成软材，挤压过30目筛制得湿颗粒，50°C干燥，24目筛整粒，即得。药物在水中的溶出I分钟为4. 3%，2分钟为7. 4% ； 药物在0. lmol/L的盐酸中的溶出I分钟为41. 4%，10分钟为86. 1%。
权利要求
1. 一种氟苯尼考掩味制剂，其特征是包括以下重量百分比的成分氟苯尼考5 75%胃溶型高分子材料5 40%填充剂20 90%亲水性粘合剂材料0 10%不溶性材料0 5%。
2.根据权利要求I所述的氟苯尼考掩味制剂，其特征是包括以下重量百分比的成分氟苯尼考10 60%胃溶型高分子材料10 40%填充剂40 80%亲水性粘合剂材料0 5%不溶性材料0 5%。
3.根据权利要求I所述的氟苯尼考掩味制剂，其特征是所述的胃溶型高分子材料为尤特奇或聚丙烯酸树脂IV号；所述填充剂辅料为淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、糊精、硫酸钙、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、环糊精、环糊精衍生物、麦芽糖糊精、低取代羟丙基纤维素和辅美粉中的一种或几种；所述亲水性粘合剂材料为聚乙二醇、聚维酮、聚乙烯醇和羟丙甲基纤维素中一种或几种；所述不溶性材料为乙基纤维素、醋酸纤维素、固体石蜡、蜂蜡、十八醇、硬脂酸和硬脂酸甘油酯中一种或几种。
4.根据权利要求I所述的氟苯尼考掩味制剂，其特征是剂型为颗粒剂或微丸剂。
5.一种权利要求I所述的氟苯尼考掩味制剂的制备方法，其特征是包括以下步骤(I)、将胃溶性高分子材料、亲水性粘合剂材料和不溶性材料溶于50-95vol%乙醇水溶液中，作为粘合剂溶液；(2 )、将填充剂辅料混合均匀，得到空白辅料；(3)、采用下述步骤a或b制软材a.将氟苯尼考加入至空白辅料中制成含药的混合物，将粘合剂溶液加入至含药的混合物中，制软材；b.将氟苯尼考混悬于粘合剂溶液中，得到含药的粘合剂溶液，将含药的粘合剂溶液加入至空白辅料中，制软材；(4)、将所得软材制成湿颗粒或者微丸，然后在40-65°C干燥，整粒，即得氟苯尼考掩味颗粒或微丸。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征是所述湿颗粒大小为18-65目，微丸大小为 0. 15_2mm。
7.—种权利要求I所述的氟苯尼考掩味制剂的制备方法，其特征是包括以下步骤(1)、将部分胃溶性高分子材料、亲水性粘合剂材料、不溶性材料溶于50-95%1%乙醇水溶液中，作为粘合剂溶液；(2)、将填充剂辅料与剩余的胃溶性高分子材料混合均匀，得到混合物；(3)、采用下述步骤a或b制软材a.将氟苯尼考加入至步骤(2)的混合物中制成含药的混合物，将粘合剂溶液加入至含药的混合物中，制软材；b.将氟苯尼考混悬于粘合剂溶液中，得到含药的粘合剂溶液，将含药的粘合剂溶液加入至步骤(2)的混合物中，制软材；(4)、将所得软材制成湿颗粒或者微丸，然后在40-65°C干燥，整粒，即得氟苯尼考掩味颗粒或微丸。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是所述湿颗粒大小为18-65目，微丸大小为 0. 15_2mm。
全文摘要
本发明公开了一种氟苯尼考掩味制剂，包括以下重量百分比的成分氟苯尼考5～75%、胃溶型高分子材料5～40%、填充剂20～90%、亲水性粘合剂材料0～10%、不溶性材料0～5%。本发明还公开了其制备方法，其方法简便可靠，无需包衣，无需特殊设备，通过胃溶型高分子材料及其他辅料的配合使用，使氟苯尼考达到掩味和快速起效的双重效果，所得掩味颗粒或微丸具有在水溶液或唾液中溶出慢、而在胃液中溶出快速的特点。
文档编号A61P31/04GK102526007SQ20121000720
公开日2012年7月4日 申请日期2012年1月11日 优先权日2012年1月11日
发明者彭欣, 董坤, 郭强 申请人:山东鲁抗舍里乐药业有限公司