专利名称：吡啶-2-酮类化合物，其制备方法以及所述吡啶-2-酮类化合物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的吡啶-2-酮类化合物，它们的制备方法和所述吡啶-2-酮类化合物在制备抗病毒或抗肿瘤药中的应用。
背景技术：
乙型肝炎病毒(HBV)感染所导致的急、慢性疾病已经对全世界人民的健康造成了很大的影响。世界卫生组织(WHO)的最新统计数据显示，目前已经有近20亿人被HBV感染， 其中3. 6亿人为慢性乙肝，每年有50-70万人死于肝硬化、肝癌等严重疾病，给家庭、社会造成沉重经济负担。因此，乙型肝炎病毒治疗药物是国、内外药物研究的重要的领域。恶性肿瘤是严重危害人类健康的一大类疾病，已逐渐取代心脑血管疾病成为全球头号杀手。据世界卫生组织的报告报道，全球2010估计将有1240万人确诊罹患某种类型癌症，其中760万人将因此死亡。到2030年，全球每年可能将有癌症患者2640万人，其中 1700万人将因此死亡。最易导致死亡的癌症包括肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌。癌症严重地危害着人类的健康，因此，对肿瘤的防治已经成为世界传染病控制中的一个极为重要的亟待解决的问题。研发新型抗肿瘤药物是药物研究的重要的领域。具有2-吡啶酮结构单元的天然产物来源于药用植物、海洋生物、真菌次级代谢产物以及细菌发酵等途径。2-批啶酮类化合物具有抗抗真菌、抗肿瘤、抗凝血、抗炎、神经毒性以及杀虫等多种生物活性(Wat, C.-K.,等，The yellow pigments of Beauveria species. Structures of tenellin and bassianin. Canndian Journal of Chemistry 1977,55,
(23),4090-4098 ；Halo, L. M.,等，Late Stage Oxidations during the Biosynthesis of the2~Pyridone Tenellin in the Entomopathogenic Fungus Beauveria bassiana. Journal of the American Chemical Society 2008,130, (52),17988-17996)。 Hoffman J. M.发现2-卩比唳酮衍生物是HIV-I专属的逆转录酶抑制(Hoffman, J. M,等,Synthesis and evaluation of2-pyridinone derivatives as HIV-I specific reverse transcriptase inhibitors. I. Phthalimidoalkyl and—alkylamino analogs.Journal of Medicinal Chemistry 1992，35， (21)，3784-3791)。
发明内容
本发明的目的是提供具有抗病毒或抗肿瘤活性的吡啶-2-酮类化合物。本发明的另一个目的是提供所述化合物的晶体。本发明的再一个目的是提供所述吡啶-2-酮类化合物的制备方法。此外，本发明的另一个目的是提供所述吡啶-2-酮类化合物在制备抗病毒和抗肿瘤药物中的应用。本发明的目的是通过下列构思实现的一种下式I化合物或其药用盐
1权利要求
1. 一种下式I化合物或其药用盐其中，X1和X2可相同或不同，X1选自O、N、NOR6或S ;X2选自O、N、N0R6、NR1或S ;R1选自=C1-C12烷基；苯基；苄基；苯基乙基；芳杂环基；芳杂环甲基；所述苯基、苄基、 苯基乙基的苯环上和所述芳杂环基、芳杂环甲基的芳杂环上任选地被选自C1 C6烷基、 C1 C6烷氧基X1 C6酰氧基、卤素原子、硝基、氨基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、三氟甲基、 羧基、-COOR6、磺酸基、-SO3R6、磷酸基、-PO3R6或-NR8R9的取代基所取代；R2和R4可相同或不同，分别选自轻基；苯氧基氧基；苯基乙氧基；α -甲基苄氧基；C1 C12 烷氧基或 C1 C12 酰氧基；0M0M ；0TMS ；0TES ；0TBS ；OTBDPS ；0Bn ；0Bz ； OPiv ；-OCOOR6,苯环上被选自C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、C1 C6酰氧基、卤素原子、硝基、氨基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、三氟甲基、羧基、-COOR6、磺酸基、-SO3R6、磷酸基、-PO3R6 或-NR8R9的取代基任选取代的苯甲酰氧基或苯乙酰氧基；R7CH2-1，2，3-三氮唑-4-亚甲基氧基;其中Boc是叔丁氧基甲酸基，MOM是甲氧亚甲基，Bn是节基，Ac是乙酸基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基， TBDPS是叔丁基二苯基硅基；RjPR5可相同或不同，各自选自H ;硝基；氨基；-NR8R9 ；-NHCOR10 ;磺酸基，-SO3R6 ;磷酸基；-P03R6 ;磺酰胺基；齒素；亚氨基；R7为被选自C1 C6烷基、C1 C6烷氧基X1 C6酰氧基、卤素原子、硝基、氨基、氰基、 羟基、羟甲基、巯基、三氟甲基的取代基任选取代的苯基；R8和R9可相同或不同，分别选自H !C1 C6烧基；苯基；节基；所述苯基或节基的苯环上被选自C1 C6烷基、C1 C6烷氧基、C1 C6酰氧基、卤素原子、硝基、氨基、氰基、羟基、 羟甲基、巯基、三氟甲基、羧基、-COOR6、磺酸基、-SO3R6、磷酸基、-PO3R6的取代基任选取代；芳杂环基；R10选自C1 C12烷基；苯基；节基；苯基乙基；所述苯基、苄基或苯基乙基的苯环上被选自C1 C6烷基、C1 C6烷氧基X1 C6酰氧基、卤素原子、硝基、氨基、氰基、羟基、羟甲基、巯基、三氟甲基、羧基、-COOR6、磺酸基、-SO3R6、磷酸基、-PO3R6或-NR8R9取代基任选取代； 芳杂环基；芳杂环甲基；R11选自H C12烷基；苯环上任选地被卤素，C1 C6烷氧基，C1 C6支链烷基取代的节基或苯乙基；
2.所述的芳杂环选自吡啶、苯并吡啶，呋喃、苯并呋喃、吡喃、噻唑、吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团；所述的苯环上的取代为邻_、间_、对-或2，3-或3，4-或2，5-或3，5-或3，4，5位取
3.如权利要求I或2所述的化合物或其药用盐，其中所述的药用盐选自无机酸盐和有机酸盐所说的无机酸盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐；所说的有机酸盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、草酸盐。
4.一种晶体，它选自⑴分子式为C16H15NO4的三斜晶系，空间群为对P'晶胞参数a = 8. 479 (3) Α, α = 84.959(5)。，b = 9. 206 (4) Α, β = 78.730(5)。，c = 9. 651(4) A, Y = 70.204(5)。，Z =2,密度1. 363mg/m3 ；(ii)分子式为C23H32N2O3的三斜晶系，空间群为对p_S晶胞参数a= 9. 580 (5)Α，α =91. 960(7) °，b=9. 634(5)Α，β = 93.848(7)。，c = 12. 430(6)A, Y = 104. 535(7) °， Z = 2,密度1. 154mg/m3 ；(iii)分子式为C18H12ClNO4的三斜晶系，空间群为对p_S晶胞参数a= 6. 689 (3) Α, α = 87.193(5)。，b=9. 009 (4)Α, β =87.719(5)。，c = 13. 257 (6)A, Y = 82.674(5)。，Z =2,密度1. 435mg/m3 ；(iv)分子式为C19H15NO4的三斜晶系，空间群为对p—1，晶胞参数a= 6.631(7)A，α = 95.044(17)。，b=9. 111(10)Α，β = 98.09(2)。，c = 13. 308(15)A, Y = 96.64(4)。，Z =2,密度1. 357mg/m3 ；(V)分子式为C2tlH17NO5的单斜晶系，空间群为P2 (I)/c，晶胞参数:a = 18. 726 (8) Α, α =90(7) °，b = 7. 713 (3)A，β = 100. 108 (6) (7)。，c = 24. 142 (Il)A, Y = 90(7) °，Z =8,密度1. 360Mg/m3 ；(vi)分子式为C27H20F4N2O3的三斜晶系，空间群为对P'晶胞参数a = 9. 951 (6)A， α = 109. 828(7)。， b=10. 059 (6) Α，β = 102. 304(7)。， c = 12. 927 (7) A，Y = 104.898(7)。，Z = 2，密度1. 377mg/m3。
5.如权利要求I或2所述化合物的制备方法，其中所述的化合物可由选自流程一、流程二或流程三的合成路线制备得到流程一
6.如权利要求5所述的制备方法中，所述的缩合溶剂选自吡唆、单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、乙腈，优选的缩合溶剂是吡啶或二氧六环；所述的缚酸剂为选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠的无机碱，或选自吡啶、三乙胺的有机碱， 优选缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶；所述的碱选自钠氢、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂，优选的是氢化钠或叔丁醇钠；所述的有机溶剂选自四氢呋喃，二氯甲烷、乙醚、二氧六环、吡啶、三乙胺、(V4脂肪醇、乙腈、C1^4 单卤或多卤烷烃、C1^4脂肪醚、DMF、DMS0、苯或甲苯。
7.如权利要求5所述的制备方法中，所述的还原剂选自H2/Pd、H2/Pt或Fe、Sn、SnCl2 与酸组成的还原试剂；所述的酸选自盐酸、硫酸或醋酸；所述的溶剂选自水、四氢呋喃，乙醚、二氧六环、C1^4脂肪醇、(V4脂肪醚、苯或甲苯；优选的是甲醇、乙醇或四氢呋喃。
8.如权利要求4所述的晶体的制备方法，它包括⑴室温下，将选自 C16H15N04、C23H32N2O3^ C18H12ClNO4, C19H15NO4, C20H17NO5 或 C27H2tlF4N2O3 的化合物溶于有机溶剂I ;( )向步骤(i)所得的溶液中滴加有机溶剂II并使溶液达到饱和状态；(iii)于O 10C°搅拌后放置使其结晶；所述的有机溶剂I选自无水Cy脂肪醇、乙酸Cy脂肪醇酯、四氢呋喃、二氧六环、DMF、 DMS0、乙腈；优选乙酸乙酯；所述的有机溶剂II选自CV4单卤或多卤烷烃、CV4脂肪醚、环己烷、苯、甲苯；优选环己烧。
9.一种抗肿瘤或抗病毒药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1-3任一所述的化合物或其药用盐或权利要求4所述的晶体，以及药学上可接受的载体。
10.如权利要求1-3任一所述的化合物或其药用盐或权利要求4所述的晶体在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用，所述的病毒乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、甲型肝炎病毒、流感病毒、乙型流脑病毒、登革热病毒；所述的肿瘤选自食道、胃、肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、脑或中枢神经系统发生的癌症，或者甲状腺癌症、白血病、何杰金氏病、淋巴瘤或骨髓瘤。
全文摘要
本发明涉及一种下式I化合物或其药用盐，其中各基团的定义详见说明书。本发明也涉及所述化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及所述化合物在制备抗病毒药物和抗肿瘤药物中的应用。
文档编号A61K31/4439GK102584690SQ201210017899
公开日2012年7月18日 申请日期2012年1月19日 优先权日2012年1月19日
发明者张明刚, 陈锦雯 申请人:上海长恒生物医药科技有限公司