专利名称：喹啉酮类的制剂的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及喹啉酮化合物的制剂。更具体而言，本文所述的发明涉及包含药学上可接受的盐如4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基-哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮的 乳酸盐的固体剂型制剂和制备和使用这类制剂的方法。
背景技术：
已经报道各种化学化合物和组合物对ー种或多种血管内皮生长因子或受体酪氨酸激酶(VEGF-RTK)具有活性。实例包括如WO 98/13350中所述的喹啉衍生物、氨基烟酰胺衍生物(例如參见WO 01/55114)、反义化合物(例如參见WO 01/52904)、肽模拟物(例如參见TO 01/52875)、喹唑啉衍生物(例如參见美国专利US6，258，951)、单克隆抗体(例如參见EP 1086705A1)、各种5，10，15，20-四芳基-卟啉类和5，10，15-三芳基-corroles (例如參见W000/27379)、杂环烷磺酸和烷羧酸衍生物(例如參见DE19841985)、羟吲哚基喹唑啉衍生物(例如參见WO 99/10349)、1，4-ニ氮杂蒽衍生物(例如參见美国专利US5，763，441)和噌啉衍生物(例如參见WO 97/34876)和各种吲唑化合物(例如參见WO 01/02369和WO01/53268)。在许多參考文献中披露了 4-羟基喹诺酮和4-羟基喹啉衍生物的合成。例如，Ukrainets等披露了 3-(苯并咪唑-2-基)-4-羟基-2-氧代-1，2-ニ氢喹啉的合成。Ukrainets, I.等，Tetrahedron Lett. 42,7747-7748 (1995) ；Ukrainets, I.等，KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241 (1992)。Ukrainets 还披露了 其它 4-轻基喹诺酮类和硫代类似物如1H-2-氧代-3-(2-苯并咪唑基)-4-羟基喹啉的合成、抗惊厥和抗甲状腺活性。Ukrainets, I.等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii,
1,105-108 (1993) ；Ukrainets, I.等，Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii,8,1105-1108(1993) ；Ukrainets, I.等，Chem. Heterocyclic Comp. 33，600-604，(1997)。W097/48694中公开了各种喹啉衍生物的合成。公开了这些化合物能够结合核激素受体并且可用于刺激成骨细胞増殖和骨生长。还公开了这些化合物可用于治疗或预防与核激素受体家族相关的疾病。WO 92/18483中披露了各种喹啉衍生物，其中喹啉的苯环被硫基取代。公开了这些化合物可用于药物制剂和作为药物。已经公开了喹诺酮和香豆素衍生物具有在与药物和药物制剂无关的各种应用中的用途。描述用于可光聚合组合物或发光特性的喹诺酮衍生物的制备的參考文献包括授权给 Okamoto 等的美国专利 US5, 801，212 JP8-29973 JP 7-43896 JP 6-9952 JP63-258903 ；EP 797376 ;和 DE 2363459。多种取代的喹啉酮化合物、包括喹啉酮苯并咪唑化合物和4-氨基取代的喹啉酮苯并咪唑化合物如4-氨基-5-氟-3- [5- (4-甲基哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]喹啉-2 (IH)-2-酮近期已在如下參考文献中公开WO 02/22598、WO 2004/043389、WO 2005/047244、U. S. 2004/0220196、U. S. 2005/0137399、WO 2005/046590 和 WO2005/046589。这类化合物被公开为抑制VEGF-RTK。这类化合物还公开于公布的美国专利申请US2002/0107392和US 2003/0028018和美国专利US6, 605，617,6, 774，237,6, 762，194和6，800, 760中。其它这类化合物连同这类化合物在抑制丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶中的新应用公开于WO 2004/018419和2003年8月19日提交并要求以下各临时申请优先权的US 2004/0092535 :2002年8月23日提交的美国临时申请号US 60/405，729 ；2002年11月13日提交的美国临时申请号US 60/426, 107 ；2002年11月13日提交的美国临时申请号US 60/426，226 ;2002年11月13日提交的美国临时申请号US 60/426, 282 ；2002年11月21日提交的美国临时申请号US 60/428, 210 ；2003年4月3日提交的美国临时申请号US 60/460,327 ;2003年4月3日提交的美国临时申请号；2003年4月3日提交的美国临时申请号US 60/460，493 ;2003年6月16日提交的美国临时申请号US 60/478,916和2003年7月I日提交的美国临时申请号US60/484，048。涉及喹啉酮化合物及其应用的另外的公开描述在如下文献中2005年5月13 日提交的美国临时申请号US 60/680, 722 ；2005年5月17日提交的美国临时申请号US 60/681,893 ;2004年2月20日提交的美国临时申请号US 60/546,395 ;2004年2月23日提交的美国临时申请号US 60/547, 103 ；2004年3月19日提交的美国临时申请号US60/554，771 ;2005年I月27日提交的美国临时申请号US 60/647，568 ;2005年4月6日提交的美国临时申请号US60/669, 245 ;2004年I月23日提交的美国临时申请号US 60/538, 594 ;2005年5月23日提交的美国临时申请号US 60/683,999 ;2005年2月18日提交的美国临时申请号US 11/061, 386 ；2005年I月21日提交的美国临时申请号US 11/041, 191 ;和2005年2月18日提交的PCT申请号PCT/US2005/05316。涉及苯并咪唑喹啉酮类的杂环化合物近期在WO 02/18383、US2002/0103230和美国专利US6，756，383中公开。该段落中的參考文献各自完整且为所有目的如同全文在此引入本文作为參考。尽管已经公开了各种喹啉酮化合物，但是由于这些化合物在抑制血管发生和治疗癌症中的重要药物应用而需要新的稳定制剂、药物和施用这类化合物的方法。发明概述本发明提供了喹啉酮化合物的药物制剂，如包括4-氨基-5-氟-3- [6- (4-甲基-哌嗪-I-基)-IH-苯并咪唑-2-基]-IH-喹啉-2-酮的乳酸盐的胶囊或片剂和制备和使用这类制剂的方法。所述制剂可以通过干燥掺合或湿制粒法制备。一方面，本发明提供了药物制剂，包括式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物
权利要求
1.药物制剂，包含 式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、该互变体的药学上可接受的盐或其混合物，
2.权利要求I的药物制剂，其中药学上可接受的润滑剂选自C16_22脂肪酸、C16_22脂肪酸的盐、C16_22脂肪酸酷、C16_22脂肪酸酯的盐；具有6，000-10，000的平均分子量的聚こニ醇。
3.权利要求I的药物制剂，其中该制剂包含 (i)纤维素； ( ) ニ氧化硅； (iii)硬脂酸或硬脂酸盐；和 (iv)至少ー种选自交联聚维酮、淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠或羟基こ酸淀粉钠的组分。
4.权利要求1-3中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含式I化合物的乳酸盐。
5.权利要求1-4中任意一项的药物制剂，其中式I化合物的乳酸盐为无水晶形。
6.权利要求5的药物制剂，其中无水晶形为晶形A。
7.权利要求I的药物制剂，其中该制剂包含 (i)微晶纤维素； ( ) ニ氧化硅； (iii)硬脂酸镁； (iv)至少ー种选自交联聚维酮、部分预胶化淀粉和乳糖的组分。
8.权利要求1-7中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重10%-50%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。
9.权利要求8的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重20%-45%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。
10.权利要求8的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重30%-40%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。
11.权利要求1-10中任意一项的药物制剂，其中纤维素为微晶纤维素。
12.权利要求1-11中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重10%-70%重量的用量的纤维素。
13.权利要求12的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重20%-50%重量的用量的纤维素，且该制剂包含基于制剂总重2% -6%重量的用量的交联聚维酮。
14.权利要求1-11中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重20%-45%重量的用量的纤维素，且该制剂包含基于制剂总重10% -40%重量的用量的淀粉或乳糖。
15.权利要求14的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重10%-40%重量的用量的淀粉，且该淀粉为部分预胶化淀粉。
16.权利要求1-15中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重O.3% -2%重量的用量的ニ氧化硅。
17.权利要求1-16中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重O.1% -2% 重量的用量的硬脂酸镁。
18.权利要求1-7中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重30%-40%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；基于制剂总重O. 3% -2%重量的用量的ニ氧化硅；基于制剂总重25% -40%重量的用量的纤维素；基于制剂总重O. 1% -2%重量的用量的硬脂酸镁；和基于制剂总重2% -4%重量的用量的交联聚维酮。
19.权利要求1-7中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重50%-80%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；基于制剂总重O. 3% -2%重量的用量的ニ氧化硅；基于制剂总重0%-50%重量的用量的纤维素；基于制剂总重O. 1%-2%重量的用量的硬脂酸镁；和基于制剂总重10% -40%重量的用量的淀粉。
20.权利要求19的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重55%-75%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；基于制剂总重5% -40%重量的用量的纤维素；和基于制剂总重15% -30%重量的用量的淀粉。
21.权利要求19的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重60%-70%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；和基于制剂总重5% -25%重量的用量的纤维素。
22.权利要求1-7中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重50%-80%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；基于制剂总重O. 3% -2%重量的用量的ニ氧化硅；基于制剂总重0%-50%重量的用量的纤维素；基于制剂总重O. 1%-2%重量的用量的硬脂酸镁；和基于制剂总重10% -40%重量的用量的乳糖。
23.权利要求22的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重55%-75%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；和基于制剂总重5% -40%重量的周量的纤维素。
24.权利要求22的药物制剂，其中该制剂包含基于制剂总重60%-70%重量的用量的所述化合物的乳酸盐；和基于制剂总重5% -40%重量的用量的纤维素。
25.药物组合物，包含 式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物，
26.权利要求1-25中任意一项的药物制剂,进ー步包含抗氧化剂、螯合剂、抗坏血酸、还原糖或其任意两种或多种的混合物。
27.权利要求1-26中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含在胶囊中。
28.权利要求1-26中任意一项的药物制剂，其中该制剂包含在片剂中。
29.权利要求27或权利要求28的药物制剂，其中式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物在胶囊或片剂中的总质量在25mg-500mg的范围。
30.权利要求1-27中任意一项的药物制剂，其中该制剂在40°C和75%室内湿度下储存3个月后，式I化合物的降解物的量基于该制剂总重小于10%重量。
31.制备药物制剂的方法，包括 (a)掺合第一种混合物以便得到第一种经掺合的混合物，所述第一种混合物包含 (i)式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物，
32.权利要求31的方法，其中将式I化合物与(i)纤维素；(ii)ニ氧化硅；和(iii)选自交联聚维酮、淀粉或乳糖的组分掺合。
33.权利要求32的方法，进ー步包括 (b)将硬脂酸、硬脂酸盐或其混合物与第一种经掺合的混合物掺合，得到第二种经掺合的混合物。
34.权利要求33的方法，进ー步包括(c)由第二种经掺合的混合物形成至少ー种胶囊或至少ー种片剂。
35.制剂药物制剂的方法，包括 (a)掺合各组分的混合物以便提供第一种经掺合的混合物，该经掺合的混合物包含 (i)式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物，
36.权利要求35的方法，进ー步包括(d)由第二种经掺合的混合物形成至少ー种胶囊或至少ー种片剂。
37.权利要求34或36的方法，其中式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的药学上可接受的盐、所述互变体的药学上可接受的盐或其混合物在胶囊或片剂中的总质量在25mg-500mg 的范围。
38.权利要求35的方法，其中步骤(a)、(b)和(c)同时进行。
39.权利要求33-36中任意ー项的方法，其中第二种经掺合的混合物包含式I化合物的乳酸盐。
40.权利要求39的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重10% -50%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。
41.权利要求39的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重20% -45%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。
42.权利要求39的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重30% -40%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。
43.权利要求33-42中任意ー项的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重10% -70%重量的用量的纤维素。
44.权利要求43的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重20% -50%重量的用量的纤维素；且第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重2% -6%重量的用量的交联聚维酮。
45.权利要求33-43中任意ー项的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重20% -50%重量的用量的纤维素；且第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重10% -40%重量的用量的淀粉或乳糖。
46.权利要求31-45中任意ー项的方法，其中纤维素为微晶纤维素。
47.权利要求33-43中任意ー项的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重20% -40%重量的用量的淀粉；且淀粉为部分预胶化淀粉。
48.权利要求33-43中任意ー项的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重O. 3% -2%重量的用量的ニ氧化硅。
49.权利要求33-43中任意ー项的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重O. 1% -2%重量的用量的硬脂酸镁。
50.权利要求33-38中任意ー项的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重50% -80%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。
51.权利要求50的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第ニ种经掺合的混合物总重55% -75%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。
52.权利要求50的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重60% -70%重量的用量的所述化合物的乳酸盐。
53.权利要求50-52中任意ー项的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重O. 3% -2%重量的用量的ニ氧化硅。
54.权利要求50-52中任意ー项的方法，其中第二种经掺合的混合物进ー步包含基于第二种经掺合的混合物总重20% -45%重量的用量的纤维素。
55.权利要求50-52中任意ー项的方法，其中第二种经掺合的混合物进ー步包含基于第二种经掺合的混合物总重O. 1% -2%重量的用量的硬脂酸镁。
56.权利要求50-52中任意ー项的方法，其中第二种经掺合的混合物进ー步包含基于第二种经掺合的混合物总重2% -6%重量的用量的交联聚维酮。
57.权利要求50-52中任意ー项的方法，其中第二种经掺合的混合物包含基于第二种经掺合的混合物总重O. 5% -2%重量的用量的ニ氧化硅、基于第二种经掺合的混合物总重20%-45%重量的用量的纤维素、基于第二种经掺合的混合物总重O. 5% -2%重量的用量的硬脂酸镁和基于第二种经掺合的混合物总重2% -4%重量的用量的交联聚维酮。
58.药物包装容器，包含包含两种或多种胶囊或片剂的储存容器，所述胶囊或片剂包含权利要求1-30中任意一项的药物制剂。
59.权利要求58的药物包装容器，其中储存容器包含高密度聚こ烯。
60.权利要求59的药物包装容器，其中储存容器进ー步包含棉或人造丝线团。
61.权利要求59的药物包装容器，其中储存容器进ー步包含热感应密封物。
62.药物包装容器，包含泡罩包装，该泡罩包装包含至少ー种胶囊或片剂，所述胶囊或片剂包含权利要求1-30中任意一项的药物制剂。
63.权利要求29、34或36中任意一项的药物制剂，其中片剂用选自糖、纤维素聚合物和聚甲基丙烯酸酯聚合物的物质包衣。
64.权利要求29、34或36中任意一项的药物制剂，其中片剂进一歩用明胶包衣或包囊在明I父壳中。
65.权利要求63-64的药物制剂，其中包衣材料进ー步包含药学上可接受的着色剂。
66.权利要求63-65的药物制剂，其中包衣材料进ー步包含药学上可接受的遮光剂。
67.权利要求31-57中任意ー项的方法，其中使用至少ー种选自下组的装置制备药物制剂(i)装备底部喷嘴、顶部喷嘴或切向喷嘴结构的流化床制粒机；(ii)高剪切制粒机；(iii)低剪切制粒机；(iv)滚压机；和(v)压片机。
68.在对象中治疗癌症和/或抑制血管发生的方法，包括向该对象施用权利要求1-30中任意ー项的制剂。
69.权利要求68的方法，其中制剂以一定量施用，所述量足以在对象血浆中提供约20-4000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物的Cmax或在对象血液中提供约40-8000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物的Cniax。
70.权利要求68的方法，其中制剂以一定量施用，所述量足以在施用后24小时在对象血浆中提供约10-2，000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物或在施用后24小时在对象血液中提供约20-4，000ng/mL式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物。
71.权利要求68的方法，其中制剂以一定量施用，所述量足以在对象血浆中提供AUC约为500-60，OOOng女h/mL的式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物或在对象血液中提供AUC约为750-120，OOOng女h/mL的式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物。
72.权利要求68的方法，其中将制剂每天施用I次、2次、3次或4次。
73.权利要求68的方法，其中施用于对象的式I化合物、该化合物的互变体、该化合物的乳酸盐、所述互变体的乳酸盐或其混合物的量为0. 25-30mg/kg对象体重。
74.权利要求68的方法，其中所治疗的癌症选自前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、多发性骨髄瘤、胰腺癌、小细胞癌、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、骨髓增生性疾病、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、慢性淋巴样白血病、肉瘤、黑素瘤、淋巴瘤、甲状腺癌、神经内分泌癌、肾细胞癌、胃癌、胃肠道基质癌、神经胶质瘤、脑或膀胱癌。
75.权利要求68的方法，进ー步包括作为治疗周期的组成部分而施用制剂，其中治疗周期包括每天施用制剂，持续7、14、21或28天，随后的7或14天不施用制剂。
76.权利要求68的方法，其中治疗周期包括每天施用一定量的化合物，持续7天，随后的7天不施用化合物。
77.权利要求75或权利要求76的方法，其中治疗周期重复一次或多次。
全文摘要
药物制剂包含式(I)化合物、该化合物的互变体、该化合物的盐、所述互变体的盐或其混合物和至少一种选自如下的组分(i)纤维素；(ii)二氧化硅；(iii)硬脂酸镁；和(iv)选自交联聚维酮、淀粉或乳糖的组分。
文档编号A61J1/03GK102670530SQ20121004649
公开日2012年9月19日 申请日期2006年11月29日 优先权日2005年11月29日
发明者A·奥哈玛菲, J·周, P·弗莱齐, R·古拉帕利 申请人:诺瓦提斯公司