专利名称：一种复方银杏叶抗高血压药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种抗高血压的中药制剂，特别是一种复方银杏叶抗高血压药物。
背景技术：
随着生活水平的不断提高，人们对于健康日益重视起来。但与此同时，越来越重的生活压力和不规律的饮食习惯或其他因素影响，中、老年人高血压的患病人数也日益增多。按照世界卫生组织建议使用的血压标准是凡正常成人收缩压应小于或等于 140mmHg(18. 6kPa),舒张压小于或等于90mmHg(12kPa)。亦即收缩压在141 159mmHg之间，舒张压在91 94mmHg之间，为临界高血压。高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。近年来，我国脑血管病居城市居民死亡原因的第二位，在农村居首位。全国每年死亡超过100万，存活的患者约500万 600万，其中75%以上留有不同程度的后遗症，给个人、家庭和社会造成了沉重的负担。脑卒中的主要危险因素是高血压。同时，血压升高还是多种疾病的导火索，会使冠心病、心力衰竭及肾脏疾患等疾病的发病风险增高。由于部分高血压患者并无明显的临床症状，高血压又被称为人类健康的“无形杀手”。而现阶段，所适用的抗高血压药品价格较贵，尤其是西药容易引起明显的耐药作用，致使患者对药物的依赖性越来越强，药物的服用量也越来越高。于是，服用类中药成为保持健康需求人群的首选，但一些制剂良莠不齐，且多数还有副作用。所以，一种优秀的降低血压、控制血压的品就为市场所迫切需求。
发明内容
针对上述现有技术中存在的问题与缺陷，本发明的目的在于提供一种复方银杏叶抗高血压药物，该药物能有效降低高血压患者的血压，维持正常人体正常血压，通脉疏络、 增强心功能、改善微循环、降低血液粘稠度，使高血压患者服用后保持血压稳定、焕发精神。 同时还具有降血脂、降血糖的功效。实现上述发明目的的技术方法是一种复方银杏叶抗高血压药物，它由下列重量份的原料药制成
银杏叶5 35、细辛O. 5 3、天麻5 25、水牛角I 15、生地5 30、山茱萸5
30、山药10 45、茯苓5 30、牡丹皮5 35、泽泻5 30。现代研究证实高血压病具有心功能减退、自由基代谢失衡、全血粘度增高、凝血一纤溶指标异常、微循环功能障碍等特点。中医认为“久病入络为血瘀”。银杏叶提取物的主要成分银杏总黄酮苷和银杏内酯等。叶含黄酮类化合物 属于黄酮类及其式的成分有山柰酹(keampferol),木犀草素(Iuteolin),杨梅树皮素 (myricetin),槲皮素(quercetin),异鼠李素(isorhamnetin), 丁香黄素(syringetin),山柰酌'-3-鼠李葡萄糖式(kaempferol-3-rhamno-glucoside)，山柰酌'-3(6-对香豆酰葡萄糖基- β_1，4_ 鼠李糖式[kaempferol-3-(6-p-coumaroylglucosyl- β _1，4-rhamnoside)]， 山柰酚-3-0-(2-0- β -D-吡喃葡萄糖基)-a -L-吡喃鼠李糖甙[kaempfer-ol-3-O (2-0- β -D-glucopyranosyl) - a -L-rhamnoyranoside]，山奈酌· -3-0- [2-0-6-0-[对-(7-0- β -D- P比喃葡萄糖基)香豆酰基]-β -D-吡喃葡萄糖基]-a -L-吡喃鼠李糖甙{kaempf Θι 1-3-0- [2-
0-6-0[p- (7-0-β -D-glucopyranosyl)coumaroyl]-β -D-glucopyranosyl]- a -L-rhamnop yranoside}，山柰酷-3-0-(2-0-a -L-卩比喃鼠李糖基_6_0-a -D-卩比喃葡萄糖式[Kaempfero
1-3-0-(2-0-a-L-rhamnopyranosyl-6-0-a -D-rhamnopyranosyl-β -D-glucopyran-nose de) ]，3-0-甲基杨梅树皮素(3-0-methylmyricetin)，槲皮素-3-0-(2-0- β -D-卩比喃葡萄糖基)-a -L-P比喃鼠李糖式[quercetin-3-0-(2_0-β -D-glucopyranosyl) - a -L-rhamnopyra noside]，槲皮素-3-0-[2-0-6-0-[对(-7-0-β-D-卩比喃葡萄糖基)香豆酰基]β-D-卩比喃葡萄糖基]_ct -L-批喃鼠李糖式{quercetin-3-0-[2-0-6-0-[p- (7-0- β -D-glucopyranosyl) coumaroyl] β -D-glucopyranosyl] - α -L-rhamnopyranoside}，樹皮素-3_0_ [2-0-(6-0-对香豆酰基)β -D-吡喃葡萄糖基]_α -L-吡喃鼠李糖基-7-0-β -D-吡喃葡萄糖甙{querc etin-3-0-[2_0-(6-0-p-coumaroyl)-β -D-glucopyranosyl]-α -L-rhamnopyanosy1-7-0-β -D-glucopyranoside}，槲皮素 _3_0- (2-0- a -L-吡喃鼠李糖基-6-0- a -D-吡喃鼠李糖基-β -D-卩比喃葡萄糖式[quercetin-3-O- (2-0- a -L-rhamnopyranosyI-6-0- a -D-rham nopyr a -nosyl- β -D-glucopyranoside)]，槲皮素-3-0- α -6-对香豆酰葡萄糖基-β -1， 4-鼠李糖式[quercetin-3-0- α - (6-p-cumaroyl-glucosyl-β _1，4-rhamnoside)]，樹皮素-3-0-芸香糖式(quercetin-3-0-ruti-noside)，异鼠李素-3-0-芸香糖式(isorhamnet 银杏叶 in-3-O-rutinoside)，丁香黄素-3-芸香糖式(syringetin-3-ructinoside)等；属于双黄酮类的成分有穗花杉双黄酮(amentoflavone)，银杏双黄酮(bilo-betin)，白果双黄酮(ginkgetin)，异白果酸黄酮(isoginkgetin)，金松双黄酮(sciadopitysin)，5-甲氧基银杏双黄酮(5-methoxybilo-betin);属于儿荼精类的成分有右旋儿荼精(catechin)， 左旋表儿荼精(epicatechin)，右旋没食子儿精(gallocatechin)，左旋表没食子儿荼精 (epigallo catechin)。又含苦味胳类成分。白果苦内酯(ginkgolide) A、B、C、J、M及银杏内酯 A (bilobalide A)。还含生物减 6_ 轻基犬尿酸(6-hydroxykynurenic acid)。 又含酸类及酯类成分白果酸(ginkgolic acid)，氢化白果酸(hy-droginkgolic acid)， 氢化白果亚酸(hydroginkgolinic acid)，腰果酸(anacardic acid)，莽草酸(shikimic acid)，查宁酸(quinic acid)，抗坏血酸(ascorbic acid)，6_轻基_2_十四焼基苯甲酸 (6-hydrox-2-tetradecylbenzoic acid)，亚麻酸(linolenic acid)，6_十五碳烯基水杨酸 (6-pentadecenyl salicylic acid)，水杨酸-6-十七醇酯(6-hep-tadecenyl salicylic acid)。还含醇、酷、醒、酮类成分白果醇(ginnol)，正二十八醇(1-octacosanol )，正二 十六醇(I-hex a -cosanol )，红杉醇(sequoyitol )，α -己稀醒(a -hexenal )，白果酮(gin-none)，银杏酮(bilobanone)，白果酷(ginkgol)，菠立醇(pinite)，β _ 谷甾醇 (β -sitosterol)，聚异戊烯醇(polyprenol)化合物，(Z，Z) -1,5- 二对轻苯基-1，4_ 戊二烯[(Z，Z)-4，4_ (1，4-pentad 银杏叶 iene-1，5-diyl) diphenol]。又含 17 种氨基酸， 内有苏氨酸(threonine)，缴氨酸(valine)，蛋氨酸(methionine)，亮氨酸(leucine)，异亮氨酸(isoleucine)，苯丙氨酸(phenylalanine)和赖氨酸(lysine) 7种人体必需的氨基酸。还含木质体成分芝麻素(α-sesamin)以及钾、锰、磷、锶、钙、铁、镁、锌、铝、钡等25种元素。又含水溶性多糖，其中有I个中性多糖GF和2个酸性多糖GF、GF。叶尚含挥发油， 内有须式-3-己烯-I醇(3-hexen-l-ol),对一聚伞花素(p-cymene),反式芳樟醇氧化物 (linalooloxide), a -及 β -紫罗兰酮(ionone),百里香酹(thymol)等成分。临床及药理研究发现银杏叶具有活血化瘀、通脉疏络的作用，还能增强心功能、改善微循环、降低血液粘稠度、拮抗血小板活化因子、清除体内自由基及明显的纤维蛋白原溶解作用。银杏叶可滋补肝肾，活血化瘀通络。对于肝肾阴虚型的高血压有良好的疗效。德国科学家研究表明发现，银杏叶中以黄酮为主的有效成份，具有保护毛细血管通透性、扩张冠状动脉、恢复动脉血管弹性、营养脑细胞及其它器官的作用，而且还有使动脉、末梢血管、毛细血管中的血质与胆固醇维持正常水平的功效。银杏叶能通过增加血管通透性和弹性而降低血压，有较好的降压功效。银杏叶还可消除血管壁上的沉积成份，改善血液流变性，增进红细胞的变形能力，降低血液粘稠度，使血流通畅，可预防和治疗脑出血和脑梗塞。对动脉硬化引起的老年性痴呆症亦有一定疗效。除降低血压外银银杏叶提取物对高脂血症有预防作用，可明显降低血脂水平，降低中老年人冠心病的发病率。通过对银杏叶提取物制剂的临床应用，发现它能够改善细胞血液循环、活化细胞代谢，因而对老年痴呆症、脑损伤后遗症、 脑血栓等疾病的疗效显著。细辛，挥发油中的成分有α_菔烯(a -pinene),樟烯(camphene), β -菔烯(β-pinene),月桂烯(myrcene),香桧烯(Sabinene),朽1 檬烯(Iimonene), 1,8_ 桉叶素(1，8-cineole),对-聚伞花素(p-cymene), Y-松油烯(Y-terpinene),异松油烯(terpinolene),龙脑(borneol),优葛缕酮(eucarvone),爱草脑(esTCMLIBagole)， 2_ 异丙基 _5_ 甲基茵香酿(2-isopropyl-5-methylanisole), 3, 5- 二甲氧基甲苯 (3,5-dimetho-xytoluene),黄樟醚(safrole),甲基丁香油酌'(methyl eugenol), 细辛醚(asaricin),肉豆蘧醚(myristicin),榄香脂素(elemicin), β -水芳:烯 (β -phellanrene), β-松油烯(β-terpinene), 3,4_ 二甲基-2,4,6-辛三烯(3, 4dimethyl- 2, 4, 6-octaTCMLIBiene),表樟脑(epic a -mphor),异龙脑(isoborneol), α_ 松油醇(α-terpineol),十五烧(Pen-tadecane), β -甜没药烯(β-bisablene), 2_ 甲氧基黄樟醚(croweacin),卡枯醇(kakuol),细辛脑(asarone), N-异丁基十二碳四烯酸胺腔(N-isobutyldodecateTCMLIBaeneamide)。另含和乌胺(hi-genamine)。中医认为，细辛能祛风，散寒，行水，开窍。科研表明，细辛有镇静、镇痛作用，细辛挥发油有明显的中枢抑制作用，小剂量可使动物安静、驯服、自主活动减少；大剂量可使动物睡眠，并有明显的抗惊厥作用。天麻中含量较高的主要成分是天麻式(gasTCMLIBodin),也称天麻素,其化学组成为对 _ 轻甲基苯 _ β -D-卩比喃葡萄糖式(p-hydroxymethylphenyl- β -D-glucopyranoside)； 另含天麻醚式(gasTCMLIBodioside),其化学组成为双_ (4_轻节基)-醚-单- β -D-批喃葡萄糖式[bis-(4-hydroxybenzyl) ether-mono- β -D-glucoyranoside]。又含对 _ 轻基苯甲基醇(p-hydroxybenzyl alcohol),对轻基苯甲基醒(p-hydroxybenzaldehyde), 4-轻节基甲醚(4-hydroxybenzyl methylether)，4_(4’-轻节氧基)节基甲醚[4- (4' -hydroxybenzyloxy) -benzyl methyl ether],双(4_ 轻节基)醚 [bis (4-hydroxybenzyl) ether],三[4_ ( β _D_批喃葡萄糖氧基)节基]枸橼酸酯{TCMLIBis-[4- ( β -D-glucopyranosyloxy) benzyl] ciTCMLIBate, pari shin}。又含香草醇 (vanillyl alcohol),枸橡酸(ciTCMLIBic acid),枸橡酸甲酯(methyl ciTCMLIBate), 玻拍酸(succinic acid),掠榈酸(palmitic acid), β -谷留醇(β-sitosterol),胡萝卜式(daucosterol),鹿糖(sucrose)。初生球莖含有一种抗真菌蛋白以及几丁质酶 (chitnase), β-I, 3_葡聚糖酶(β-I, 3-glucanase)。还含有具增强免疫作用的天麻多糖以及多种微量元素，其中以铁的含量最高，氟、锰、锌、锶、碘、铜次之。
中医认为，天麻性味甘；辛；平；无毒。归经肝经；脾经；肾经；胆经；心经；膀胱经。 《药品化义》曰天麻，气性和缓……又取其体重降下，味薄通利，能利腰膝，条达血脉，诸风热滞于关节者，此能疏畅。凡血虚病中之神药也。在临床应用上面，采用天麻素进行眩晕治疗，对于轻度或是重度眩晕患者均可取得较为显著的疗效。水牛角，性味咸，寒。归心、肝、胃经。可清热；解毒；凉血；定惊。水牛角含胆甾醇(cholesterolo),强心成分，肽类，角纤维；以及丝氨酸 (serine)，甘氨酸(glycine)，丙氨酸(alanine),赖氨酸(lysine),组氨酸(histidine), 天冬氨酸(aspartic acid),精氨酸(arginine),苏氨酸(threonine),谷氨酸 (glutamic acid),脯氨酸(proline),胱氨酸(cystine),蛋氨酸(methionine),异亮氨酸 (isoleucine),亮氨酸(leucine),酪氨酸(tyrosine),苯丙氨酸(phenylalanine)等多种氨基酸。生地，性味味甘；苦；性寒。归经心经；肝经；肾经。功能清热凉血；生津润燥。 主治急性热病；高热神昏；斑疹；津伤烦渴等。地黄的化学成分以甙类为主，其中又以环烯醚萜甙类为主。从鲜地黄分得的环烯醚職式有:益母草式(Ieonuride)，桃叶珊瑚式(aucubin),梓醇(catalpol),地共同式(rehmannioside)A、B、C、D,美利妥双式(melittoside)，都桷子式(melittoside) [I, 2],都桷子式(geniposide) ,8-表马钱子式酸(8_epiloganic acid), jf孟骨草酸 (ajugoside) ,6-0-E-阿魏酰基筋骨草醇(6-0-E-feruloyl ajugol), 6~0~2~ 阿魏酰基筋骨草醇(6-0_Z-feruloy61 ajugol), 6-0-香草酸基筋骨草醇(6-0_vanilloyl ajugol), 6-0-对香酰基筋骨草醇(6-0-p-coumaroyl ajugol),6-0- (4" -O-a-L-卩比喃鼠李为良药式(香草酸基筋骨草醇[6-0- (4〃 -a -L-rhamnopyrano sy I) vanilloyl ajugol],焦地黄式(jioglutoside) A、B等；以梓醇的含量最高。又含糖类D_葡萄糖(D-glucose), D-半乳糖(D-gluctose), D-果糖(D-fructose),鹿糖(sucrose),棉子糖(raffinose), 水苏糖(stachyose),甘露三糖(amn-ninoTCMLIBiose),毛蕊花糖(verbascose),以水苏糖的含量最高，达64. 9% [4]。还含赖氨酸(lysine),组氨酸(histidine),精氨酸 (argi-nine)，天冬氨酸(sapartic acid)，谷氨酸(glutamic acid)，苏氨酸(threonine), 缘氨酸(serine),甘氨酸(gluycine),丙氨酸(alanine),缴氨酸(valine),异亮氨酸(isoleucine),亮氨酸(leucine),酪氨酸(tyrosine)，苯丙氨酸(phenylalnine), Y-氨基丁酸(Y-aminobotyric acid)等氨基酸以及葡萄糖胺(glucosamine), D-式露醇(D-manni-tol),憐酸(phosphoric acid) [4], β -谷留醇(β-siterol),胡萝卜式 (daucosterol), I-乙基-β -D-galacetoside),腺式(adenoside)及无机兀素等。山茱萸，含山茱萸鞋毛(cornus-tannin) 1、2、3,山茱萸鞋质I即是异诃子素(isoterchebin)又名菱属鞋质(trapain)，山茱萸鞋质2即是新唢呐草素II(tel-limagrandin II ),山茱萸鞋质 2 即是新哦呐草素 I (tellima -grandin I )；(木来)木鞋质(cornusiin)A、B、C、、G, 丁子香鞋质(eugeniin),路边青鞋质D (geminD)以及 2，3- 二 -O-没食子酰葡萄糖(2，3-也-0飞1107-0-01111。086)，1，2，3-三-O-没食子酰葡萄糖(1，2,6-tri-0-galloyl-β-D-glucose)，1，2，6_dg -0-D-glucose), 1,2,6-三-0-没食子酰葡萄糖(l、2、6-tetro_0-galloyl- β -D-glucose)。又含糖式成分；山茱萸裂式(cornuside),莫罗忍冬式(morroniside), 7-0-甲基莫罗忍冬 ft (7-0-methylmorroniside),马钱子式(loganin),当药式(sweroside)。还含葡萄糖(glucose),果糖(fructose),鹿糖(su-crose),熊果酸(ursolic acid),没食子酸 (gallic acid),苹果酸(malic acid),酒石酸(tartaric acid)及维生素 A (vitamin A)等。又含押发油，从中分离得到9个单萜烃、6个倍半萜烃、5个脂肪烃，7个单萜酯和个脂肪醇，4个单萜醛及酮，3个脂肪醛及酮，4个酸18个酯和15个芳香化合物，其中含量较多的主要成分有异丁醇(isobutyl alcohol), 丁醇(butanol),异戍醇(isoanyl alcohol),顺式的和反式的蓄谋樟醇氧化物(linalool ),糠醒(furfural), β-苯已醇 (β -phenyl ethylalcohol),甲基丁香油酌·(methyl eugenol),揽香脂素(elemicin), 异细辛缠(isoasarone)，棕榈酸已酯(ethylpalmitate)，油酸已酯(ethyloleate)，亚油酸已酯(ethylIinoleate)，桂皮酸节酯(benzyl cinnamate)，掠榈酸(palmitic acid), 硬脂酸(stearic acid),(王古)(王巴)烯(copaene), α -松油醇(a-terpi-neol), α -姜黄烯(α curcumene),茴香脑(anethole) ,4-甲氧基-I, 2_苯并间二氧杂环戍烯 (4-methoxy-l, 2-benzodioxole),细辛醚(asaricin),马 5 铃酮(aristolone),已基香草醒(ethylvanillin)，亚麻酸已酯(ethyllinolenate)，胡薄荷酮(pulegone)，黄樟醚 (safrole)等。核中含亚油酸(linoleic acid),油酸(oleic acid),掠榈酸(palmitic acid),硬脂酸(stearic acid),亚麻酸(linolenic acid),月桂酸(lauric acid)等月旨肪酸和铁、铝、铜、锌、硼、磷等21种元素。果肉及核中均含苏氨酸(threonine)，缬氨酸(valine),亮氨酸(leucine),异亮氨酸(isoleucine),苯丙氨酸(phenylalanine)， 组氨酸(histidine)，赖氨酸(lysine)，丝氨酸(serine)，谷氨酸(glutam-ic acid),甘氨酸(glycine),丙氨酸(alanine),酪氨酸(tyrosine),精氨酸(arginine),天冬氨酸 (aspartic acid)等14种氨基酸,核中还另有蛋氨酸(methionine),脯氨酸(proline),胱氨酸(cystine)。中医认为其性味酸、微温。动物试验证明山茱萸有利尿、降血压作用，对化学疗法及放射线引起的白血球下降，有使其升高的作用。山药的块莖中含薯菌阜式元(diosgenin) O. 012%,多巴胺(dopamine),盐酸山药喊(batatas ine hydrochloride),多酌·氧化酶(polyphenol oxidase),尿囊素(al lanto in) 止杈素(abscisin) II。又含糖蛋白(glucoprotein),水解得赖氨酸(lysine),组氨酸(histidine),精氨酸(arginine),天冬氨酸(aspartic acid),苏氨酸(threonine), 丝氨酸(serine),谷氨酸(glutamic acid),脯氨酸(proline),甘氨酸(glycine),丙氨酸(alanine)，纟颜氨酸(valine)，亮氨酸(leucine)，异亮氨酸(isoleucine)，酷氨酸 (tyrosine),苯丙氨酸(phenylalanine)和蛋氨酸(methionine)。还含包括上述氨基酸和胱氨酸(cystine), Y -氨基丁酸(Y-aminobutyric acid)在内的自由氨基酸,另含具降血糖作有用的多糖，并含由甘露糖(mannose),葡萄糖(glucose)和半乳糖(galactose)按摩尔比6. 45 1 1. 26构成的山药多糖，又含钡、铍、铈、钴、铬、铜、镓、镧、锂、锰、铌、镍、磷、锶、 土、钛、银、钇、镱、锌、错以及氧化钠、氧化钾、氧化银、氧化铁、氧化I丐、氧化镁等。根莖含多巴胺、儿荼酷胺(catecholamine)，以及胆甾醇(cholesterol)，麦角甾醇(ergosterol)，菜油留醇(campesterol )，豆留醇(stigmasterol )，β -谷留醇(β -sitosterol )。中医认为，山药性味甘；平。归肺经；脾经;肾经。能补脾；养肺；固肾；益精。获茶含三胳类获茶酸(pachymic acid)，16 α -轻基齿孔酸(tumulosic acid) 3β-羟基-7.9 (11)，24-羊毛甾三烯-21-酸[3 β -hydroxylanost α -7. 9 (I I), 24-TCMLI Bien-21-oic acid]，获茶酸甲酯(pachymic acid methyl ester)，16 α -轻基齿孔酸甲酉旨 (tumulosic acid methyl ester)，7，9 (11)-去氢获茶酸甲酉旨[7,9(11 )-dehydropachymic acid methyl ester]，30，16<1-二轻基-7，9 (11)，24 (31) -羊毛留三烯-21-酸甲酯[3 β，16 a-dihydrox-ylanost α-7，9 (11 ), 24 (31) -TCMLIBien-21-oic acid methyl ester]，多孔菌酸 C 甲酯(polypenic acid C methyl ester)，3_ 氢化松茶酸 (TCMLIBametenloic acid)，齿孔酸(eburicoic acid)，去氢^齿孔酸(dehy-droeburicoic acid)，获茶新酸(poricoic acid) A、B、C、D、DM、AM，β 香树醇乙酸(β _ 轻基-16 a -乙酰氧基-7,9 (11), 24-羊毛留三烯-21-酸[3 β -hydroxy-16 a -acetylosy-lanost α -7,9
(11)，24-TCMLIBien-21_oic acid]及 7，9 (11)去氢获茶酸[7，9 (11) -dehydropachymic acid]。多糖获茶聚糖(pachy-man)、获茶次聚(Pachymaran)及高度(1，3)、(1，6)、分支的 β-D-葡聚糖 HlKgluan Η11)。其他尚含麦角甾醇(ergo-sterol)，辛酸(caprylic aid)， 十一焼酸(undecanoic)，月桂酸(lauric acid)，十二碳酸酯(dodecenoic acid)，掠榈酸 (palmitic acid)，十二碳烯酸酯(dodecenoate)，辛酸酸(caprylate)以及无机元素。中医认为，茯苓性味甘淡平，入心、肺、脾经。具有渗湿利水，健脾和胃，宁心安神的功效。可治小便不利，水肿胀满，痰饮咳逆，呕逆，恶阻，泄泻，遗精，淋浊，惊悸，健忘等症。还有镇静作用，茯苓煎剂小鼠腹腔注射，能明显降低其自发活动，并能对抗咖啡因所致小鼠过度兴奋；对戊巴比妥钠的麻醉作用有明显的协同作用.茯苓可增强硫喷妥钠对小鼠中枢抑制作用，麻醉时间显著延长。牡丹皮含牡丹酚、牡丹酚甙、牡丹酚原甙、芍药甙；含挥发油0. 15 0. 4%及植物
留醇等。中医认为，牡丹皮性味辛苦，凉。归心、肝、肾经。牡丹皮善清血，而又活血，因而有凉血散瘀的功效，使血流畅而不留瘀，血热清而不妄行。故对血热炽盛、肝肾火旺及瘀血阻滞等症，都恃为要药。本品配鲜生地，能清热凉血；配大生地，则滋肾泻火；配山栀，则清肝泄热；配赤芍、桃仁，则活血散瘀；配侧桕叶、鲜茅根，则凉血止血。泽湾块莖含湾醇(alisol)A、B、C、泽 写醇A单乙酸酯(alisol A monoacetate)，泽湾醇 B 单乙酸酯(alisol B monoacetate)，泽 写醇 C 单乙酸醋(alisol C monoacetate)表泽 写醇(epialisol) A，泽 写奥醇(alismol )，泽 写奥醇氧化物(alismoxide)，16 β -甲氧基泽湾醇B单乙酸酯(16 β -methocyal-isol B monoacetate), 16 β -轻基泽 写醇B单乙酸酯 (16 β -hydroxyal-isol B monoacetate)，谷留醇-3-0-硬脂酸基-β-D-卩比喃葡萄糖式(s itosterol-3-O-steroyl- β -D-glucopyranoside)0 还含胆减(cho-line)，糖和钾、I丐、镇等元素。中医认为，泽泻性味甘；淡；性寒，归肾；膀胱经。主治利水渗湿；泄热通淋。主小便不利；热淋涩痛；水肿胀满；泄泻；痰饮眩晕。按照中医的证型，可将高血压分成为虚实两大类，“实”这一类又可以分为肝阳肝火、上亢上炎这种类型，还有一种痰湿内阻的类型。“虚”也可以分阴虚阳亢型，还有阴阳两虚型。需要注意的是这些类型是中医讲的四个证型，但是这四个证型往往是相互间夹的，有时候有一些交叉或者转换。中医认为高血压及心血管疾病，病因复杂，多不是原发性，而是后天多种因素致病的。中医通过内调，改善机体内部环境，修复机体脏器，来控制血压，效果明显。本发明的抗高血压药物含多种天然降压成分以及维生素和微量元素，能维持高血压人群稳定的正常血压，使服用者保持充沛精神。长期服用，还能降低中老年人血脂浓度、 增强免疫力。临床上以降低高血压、维持稳定血压、降低血脂、延缓衰老为主，效果显著。本制剂经临床使用，并做过毒性、药效试验
一、毒理研究项目及结论
本发明的抗高血压药物严格按照按《食品安全性毒理学评价程序和方法》进行了急性毒性试验，重复给药毒性试验、遗传毒性试验(包括Ames试验、小鼠骨髓微核试验、体外培养哺乳动物细胞染色体突变试验)、生殖毒性试验(一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性试验、围产期毒性试验)、致癌试验、免疫毒性试验和局部刺激性试验，试验结果如下。本发明的抗高血压药物对小鼠急性毒性实验结论给药后连续观察一周，90只试验小鼠无明显不良反应及死亡。本品对小鼠灌胃的耐受量为120 g/kg ,相当于临床用量的 400倍。本品属无毒物质。本发明的抗高血压药物Ames试验、小鼠精子畸形试验和睾丸染色体畸变试验等遗传毒性试验的结果均为阴性。大鼠30d喂养本发明产品的结果表明在试验期内各实验组动物生长发育良好， 体重、摄食量、血常规、血生化、脏器系数等指标均在正常范围内，病理组织学检查亦未见异常，说明本品无毒性作用。本品长期毒性实验结果显示，不同剂量的本药品在连续灌胃给药三个月未见大鼠不良反应，各项检查指标均在正常范围内，病理检查其主要脏器及靶器官均未见该药引起的中毒性病理改变。银杏叶提取物O. 5 Iml / kg (Iml相当O. 5g生药)给家兔静脉注射连续10天， 对血象，肝、肾功能及病理检查均无改变，用比人用量大10 40倍的药物，给狗连续静脉注射I周，出现流涎、恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等现象；组织切片检查，小肠粘膜分泌亢进， 麻醉狗、兔肠蠕动增加，注射局部血管变硬。泽泻对小白鼠静脉注射的半数致死量为780mg/kg，腹腔注射为270mg/kg，口服为 4 000mg/kg。按O. 1%及1%浓度混于饮食中，饲大鼠2个半月，体重、内脏重量、肝脂肪量均无明显改变。泽泻含有刺激性物质内服可引起胃肠炎，贴于皮肤引起发泡，其叶可作为皮肤发红剂。泽泻甲醇提取物小鼠静脉注射和腹腔注射的半数致死量分别为O. 98和I. 27g/kg。 口服4. Og/kg。按1%比例拌于饲料中喂大鼠75天，未见明显毒性。以泽泻醇浸剂IOOmg/ kg小鼠腹腔注射，观察72小时，无死亡。以泽泻浸膏粉Ig和2g/kg (相当临床用量的20 和40倍)拌于饲料中喂大鼠，共3月，动物一般健康状况良好，体重增长，血清谷-丙转氨酶活性及血红蛋白量均与对照组无显着差异，但病理检查发现肝细胞和肾近曲小管细胞有不同程度的浊肿和变性，给药组比对照组明显，大剂量组比小剂量组明显，提水可能与给药有关，但心脏组织未见明显变化二、药效研究及结论
(一)各组分药效
I.银杏叶对心肌功能及心肌梗塞的作用
银杏叶BN52021能阻止静注丁呱卡因引起的雄鼠心肌衰退，抑制缺氧引起的人和猪冠状动脉收缩及清除PAF引起的狗心脏心律不全。实验证明麻醉兔经冠状动脉闭塞90min和再充血ISOmin后导致心肌组织严重损伤，给予BN52021后能明显地抑制心室纤维化作用和减少梗塞程度。2.银杏叶对血管的作用
豚鼠动脉内注射银杏叶提取的黄酮能舒张后肢血管，对心脏注射作用更强。后经实验证明槲皮素、山奈酚及异鼠李素三个化合物具有扩张血管和解除痉挛作用。此外能扩张冠脉血管增加冠脉流量。3.银杏叶对大脑的保护作用
银杏标准提取物对三乙基锡中毒的大鼠有恢复大脑清醒的作用。它也能促进成年雄性大鼠穿透性大脑损伤的恢复。也有报道，银杏提取物对大脑及血脑屏障有保护作用，并对脑代谢和神经递质有一定影响。4.天麻的镇静作用
天麻提取物一香荚兰醇对小鼠自主活动的影响取小鼠150只，分为50组，每组3 只，对照18组，腹腔注射生理盐水O. 2ml/只，给药32组，分别腹腔注射香荚兰醇200mg/kg 及对照药物香荚兰素200mg/kg，于给药后分别于15、30、60、90分钟按设计的踏板式小鼠活动记录仪记录每组小鼠15分钟的活动数，各给药组及对照组在不同时间内活动数的均值及抑制百分率和显著性测验结果。表明香荚兰醇及对照药物香荚兰素在15-30分钟左右， 自发活动减少最为明显，呈现镇静峰值。
5.水牛角对心血管系统的作用小鼠灌胃水牛角煎剂每只2.5g。服药2小时后，测出血时间。结果表明，水牛角具有明显缩短出血时间的作用，并有降血压的作用。其缩短率为 14. 5%。水牛角对离体蛙心有加强收缩力的作用。对离体蟾蜍心脏与离体兔心均有增强作用，并能使之停止于收缩期，此种强心作用并非牛角所含的无机盐所致，因提取物也同样出现强心作用。此种作用与犀角煎剂的作用相似。麻醉猫静脉注射黄牛角煎剂后，多数可见到血压先略升高而后下降，最后又很快恢复正常，少数仅见明显的升高，血压的变化与植物神经无关。
6.生地黄对心血管系统的作用1%则有明显强心作用，对衰弱心脏尤为明显。iv地黄水煎浸膏剂或醇浸剂O. 8g/kg对麻醉犬均有降压作用。7.山茱萸的抗应激、抗氧化、降血脂作用和降血糖作用山茱萸能增强机体的抗应激能力，提高小鼠耐缺氧、抗疲劳能力，增强记忆力。山茱萸能提高红细胞中SOD活性，对抗脂质过氧化。其醇提物还有降血脂作用，可降低血清甘油三酯、胆固醇的含量，抗动脉硬化。对正常大鼠血糖的影响远交系Wistar雄性大白鼠，体重150-200g，36只均分4组。I 组为对照组，其余3组为药物组，分别5、7. 5、15g/ (kg, d)药物(相当于3. 5g生药)ig。药物组与对照组血糖值无明显差异。另曾以50g/kg药物对大鼠igl周，结果也未见对正常大鼠血糖值有明显影响。8.山药的降血糖作用
O对四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖的影响昆明种小鼠，体重20. 6±1. 3g，雄性，随机分组。实验组小鼠iv四氧卩密唳9mg/kg, 72h眼眶取血测血糖,选血糖250mg/dl以上者用于实验，分组时组间平均血糖相差不大于10mg/dl,给药组分别ig山药水煎剂30. Og/kg,每天I 次；或每天2次(共为60g/kg)，给药10日。同时设对照组。末次给药前动物禁食2h，给药后3h眼眶取血，用邻甲苯胺法测定全血葡萄糖。给药组与对照组比较可显著降低正常小鼠和四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖。
2)对肾上腺素引起的小鼠血糖升高的影响小鼠随机分为对照组、肾上腺素组及肾上腺素十山药组。山药水煎剂的给药剂量及给药途径同前，对照组及肾上腺素组每大给予等量的水。末次给药后2小时，肾上腺素十山药组ip肾上腺素O. 2mg/kg，对照组ip生理盐水。注射后30分钟取血测血糖，ig山药水煎剂60g/kgxl0日可明显对抗肾上腺素引起的小鼠血糖升闻。
3)预防给药对四氧嘧啶引起的小鼠血糖升高的影响小鼠随机分组，给药组ig山药水煎剂30，60g/kg，连续10日，同时设对照组。末次给药后3小时，给药组及对照组小鼠iv四氧喃唳90mg/kgo 72小时后取血测血糖,与对照组比较,给药组血糖明显降低,表明山药预防给药能对抗血氧喃唳引起的小鼠血糖升高。
4)对葡萄糖引起的小鼠血糖升高的影响正常小鼠7组,3组给药组,每天ig山药水煎剂30g/kg，另外4个为对照组，末次给药前禁食2小时，然后立即给I组对照组取血，以其血糖作为零时血糖，另外3个给药组及3个对照组于末次给药后I小时ip葡萄糖2g/kg。注射后30，60及120分钟各从I组给药组及I组对照取血，测血糖，与对照组比较，给药组在不同时间的血糖明显低于相应对照组，表明山药能对抗外源葡萄糖引起的小鼠血糖升高。9.茯苓的利尿和免疫增强作用25%茯苓醇浸剂给正常兔腹腔注射O. 5g/Kg，出现利尿作用.用切除肾上腺的大鼠实验证明，利尿作用与影响肾小管Na+的吸收有关；获苓聚糖对正常及荷瘤小鼠的免疫功能有增强作用，能增强小鼠巨噬细胞吞噬功能。10.牡丹皮的降压作用和对心血管的影响1 I. 5两，水煎成120 150毫升，每日3次分服；或初次量用5 6钱，如无不良反应增至I两。治疗20余例，一般服药5天左右血压即有明显下降.症状改善；经服药6 33天，舒张压平均下降10 20毫米汞柱，收缩压平均下降20 40毫米汞柱。本组病例近期内均能使血压下降到正常范围或接近正常范围，症状亦随之消失或改善，但远期疗效有待继续观察。个别患者服药后有恶心、头昏等副作用，无需停药即能自然消失；牡丹皮对麻醉犬心能增加冠脉血流量，减少心输出量，降低左室作功的作用。对实验性心肌缺血有明显保护作用，并且持续时间较长，同时降低心肌耗氧量。丹皮煎剂，去牡丹酚后的煎剂I. O 3. Og / kg或牡丹酚80 120mg / kg静脉注射，对麻醉犬和大鼠均有降压作用。原发和肾型高血压犬，用牡丹皮煎剂5g / kg灌胃， 连续5天，于第6天，第7天剂量增至IOg / kg，血压明显下降。肾型高血压犬，用去牡丹酚后的煎剂10g/kg灌胃，连续10天血压下降。用牡丹酹O. 5 I. Og / kg给肾型高血压犬和大鼠也出现一定的降压效果。牡丹酚能显着抑制正常心肌细胞快相(5分钟)和慢相(120 分钟)45Ca摄取及搏动频率，显着抑制钙反常心肌细胞45Ca摄取和降低胞内过氧化脂质含量，且呈剂量依赖性，表明牡丹酚减轻钙反常损伤与阻止Ca2+内流及抗氧化有关。牡丹酚磺酸钠除能抑制钙离子摄取外，且能显着抑制钙反常心肌细胞的45Ca摄取及其胞膜SA含量， 与剂量呈相关关系。另用食饵性动脉粥样硬化模型，研究牡丹酚的抗动脉粥样硬化作用。 结果造型加牡丹酚组主动脉内膜病变肉眼定级及形态学组化分析，均比造型对照组显着减轻。表明腹腔注射牡丹酚IOOmg / kg ·(!，连续6周能明显抑制动脉粥样硬化斑块形成。11.泽泻对正常小鼠血压的影响及其特点。方法采用清醒状态下小鼠尾动脉间接测压法，分别测定泽泻汤I、II、III、IV4个剂量组腹腔注射给药前后不同时间点的血压和心率。结果泽泻汤11、111、1￥3个剂量组(给药量依次为90，180，36011^ / kg)对正常血压小鼠具有显著降压作用(P〈0. 05)。泽泻汤的降压效果与剂量之间在给药IOmin和30min时呈现出较好的量效相关性。同时还观察到泽泻汤IV剂量组(给药量为360mg / kg)具有一定的减慢心率作用。结论泽泻汤对正常血压小鼠有降压作用，并有一定的药物量效关系，同时具有一定的减缓心率作用。泽泻浸膏给犬和家兔静脉注射，有轻度降压作用，并持续约30分钟左右。泽泻摩醇对各种实验动物有轻度降压作用，其降压作用并不明显影响血浆肾素和 ACE活性或醛固酮水平。泽泻醇提物在体外对肾上腺素引起的兔离体主动脉条件收缩有缓慢的松弛作用。泽泻摩醇可抑制由血管紧张素引起的家兔主动脉条的收缩，其收缩作用具有剂量依赖性。泽泻摩醇用离体心脏灌流技术可见减少心输出量和心率以及左心室压力， 但可增加冠脉流量。降血脂、抗脂肪肝及抗肥胖作用家兔实验表明，泽泻提取物不仅对加有胆固醇的低蛋白饮食引起的脂肪肝有效，且能抑制血胆固醇的上升和有减轻动脉粥样硬化的倾向，为一种降血脂、抗脂肪肝的有效药物。泽泻煎剂灌胃对谷氨酸钠引起的大鼠肥胖有抑制作用，使肥胖鼠体重减轻，Lee’s指数降低，脂肪指数也降低；对血清甘油三酯含量，泽泻对正常及肥胖鼠均能降低。降血脂有效成分为泽泻萜醇类及其乙酸酯，尤以泽泻萜醇A 乙酸酯作用最显著.泽泻萜醇A有抑制小鼠小肠酯化胆固醇的能力，并使胆固醇在大鼠小肠内吸收率降低.还具抗炎、免疫作用
(二)大鼠尾动脉测压试验(与市售双氢氯噻嗪对比)
SHR大鼠30只随机分为3组，每组10只，分别设为SHR阳性对照组、双氢氯噻嗪干预组、本中药复方干预组分别给予双氢氯噻嗪溶液、本中药复方各20 mg/kg*d，均从饮水中给药，I次/d，连续14周。WKYlO只为正常对照组，对照组不给药物，饮水不限。测量各组大鼠尾动脉血压。用药前(鼠龄为6周)测压I次，用药后I周(鼠龄7周)测压I次，以后每隔两周测I次血压，直到实验结束。结果见表I。表I各组大鼠SBP的比较(X土 s，n=6)
权利要求
1.一种复方银杏叶抗高血压药物，其特征在于，它由下列重量份的原料药制成 银杏叶5 35、细辛O. 5 3、天麻5 25、水牛角I 15、生地5 30、山茱萸5 30、山药10 45、茯苓5 30、牡丹皮5 35、泽泻5 30。
全文摘要
本发明公开了一种复方银杏叶抗高血压药物，它由下列重量份的原料药制成银杏叶5～35，细辛0.5～3，天麻5～25，水牛角1～15，生地5～30，山茱萸5～30，山药10～45，茯苓5～30，牡丹皮5～35，泽泻5～30。本发明制剂以银杏叶为主药，纯中草药复方，具有优秀的降低血压功能，本抗高血压药物，具有活血化瘀、通脉疏络、增强心功能、改善微循环、降低血液粘稠度、息风通络，改善微循坏、增加脑流量等作用。能有效降低高血压患者的血压，使高血压患者服用后保持血压稳定，同时还能有效降血脂、降血糖，并能增强服用者的抵抗力、焕发精神，效果显著，无毒副作用，适宜患有高血压、高血脂、高血糖的中、老年人服用。
文档编号A61K36/8988GK102579850SQ20121006930
公开日2012年7月18日 申请日期2012年3月16日 优先权日2012年3月16日
发明者向高青, 孙江宏, 欧阳五庆 申请人:西北农林科技大学