专利名称：一种含有烯醚结构的三唑类化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种含有烯醚结构的三唑类化合物及其制备方法和在抗真菌药物中的应用。
背景技术：
近年来，由于人们对广谱抗生素、 肾上腺皮质激素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的滥用以及临床放化疗、器官移植、外科手术等造成的患者免疫系统功能受损，导致菌群失调和机体对真菌的抵抗力降低，致使真菌感染易于发生并难以控制。迄今，虽然人们在预防和治疗真菌感染方面已取得了很大的进展，但仍存在很大问题。就目前临床应用的抗真菌药物而言，存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题。因此，在抗真菌的治疗上一直困难重重，如何研制出高效、广谱、安全的新型抗真菌药物势必将成为药物化学领域一个热点。现有的抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的丙烯胺类、作用于细胞壁l，3-i3_D-葡聚糖合成酶的脂肽类以及作用于羊毛留醇14-α-脱甲基酶的氮唑类等。但至今还未见具有烯醚结构的三唑类化合物及其抗真菌活性的报道，因此该类化合物在抗真菌感染方面具有很大的研究价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、低毒、广谱的含有烯醚结构的三唑类化合物，本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法，本发明还有一目的是提供上述化合物在抗真菌药物中的应用。本发明的技术方案为一种含有烯醚结构的三唑类化合物，其特征在于结构通式为
权利要求
1.一种含有烯醚结构的三唑类化合物，其特征在于结构通式为
2.按权利要求I所述的三唑类化合物，其特征在于R为3-氯、4-氯、4-溴、3-氟或4-氟。
3.一种制备如权利要求I所述的三唑类化合物的方法，具体步骤为 (1)制备α_氯_2，4-二氟苯丙酮(II) 间二氟苯(I)与催化剂在10 20°C水浴中搅拌，滴加2-氯丙酰氯，滴加完毕后升温至40 70°C反应2 6h，反应完成后经后处理即得到α-氯-2，4-二氟苯丙酮(II)； (2)制备2'，4'-二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸盐(III) 向IH-I，2，4-三唑中加入溶剂溶解，然后加入催化剂以及缚酸剂，并搅拌得反应液，于O 5°C下向反应液中滴加α-氯-2，4-二氟苯丙酮(II)，滴加完毕后升控制反应温度继续反应，反应结束后，将经后处理得到的粗产物滴加硝酸即生成2'，4' -二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸盐(III)； (3)制备侧链4-(取代苯氧基)溴丁烷(V) 将不同基团取代的苯酚(IV)溶解于溶剂中得溶液A，备用；另向原料1，4_ 二溴丁烷中加入溶剂溶解，再加入催化剂并在碱性环境中控制温度反应得反应液B ;再将溶液A滴加到反应液B，滴加完毕后控制温度继续反应，反应结束后经后处理即得到产物4-(取代苯氧基)溴丁烷(V); (4)制备目标产物(VI) 向2'，4' -二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸盐(III)中加入溶剂，搅拌，然后于O 5°C下加入氢氧化钠水溶液以及催化剂，加热反应，得反应液C ;将4-(取代苯氧基)溴丁烷(V)溶解于溶剂中，得溶液D ;将溶液D滴加至反应液C中，滴加完毕后控制温度继续反应，反应结束后经后处理即得到目标产物(VI);其合成路线如下
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(I)中间二氟苯与2-氯丙酰氯摩尔之比为I : I 3;催化剂为无水AlCl3Jt化剂的用量为2-氯丙酰氯摩尔量的I 2倍。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(2)中催化剂为十六烷基三甲基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵；催化剂的用量为α-氯-2，4-二氟苯丙酮摩尔量的4 8%;缚酸剂为碳酸氢钾、碳酸钾或氢氧化钾；缚酸剂的用量为α-氯-2，4-二氟苯丙酮摩尔量的I 5倍；反应溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯；α-氯-2，4-二氟苯丙酮与IH-I，2，4-三唑摩尔之比为I : I 5 ;控制反应温度为25 70°C;继续反应时间为6 12h。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(3)中不同基团取代的苯酚与1，4-二溴丁烷的摩尔之比为I : I 2;反应溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或甲苯；催化剂为四丁基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、碘化钾或苄基三乙基氯化铵；催化剂的用量为1，4_ 二溴丁烷摩尔量的I 10% ;所用碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钾；碱的用量为1，4-二溴丁烷摩尔量的55 95% ;控制温度均为30 70°C ;继续反应时间为6 9h。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(4)中氢氧化钠水溶液的质量浓度为40 60% ;氢氧化钠的用量为2'，4' -二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸盐摩尔量的10 15倍；催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氢氧化铵或苄基三乙基氯化铵；催化剂的用量为W ,4! -二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸盐摩尔量的I 10% ;反应溶剂均为甲苯或二甲苯；所述的向2'，4' -二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸盐(III)中加入溶剂，控制溶剂加入质量为2' ,4f -二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸盐质量的4 6倍；2^ ,4r -二氟-2-(1Η-1，2，4-三唑-I-基)苯丙酮硝酸盐与4-(取代苯氧基)溴丁烷的摩尔之比为I : I I. 5 ;加热反应和控制温度继续反应的温度均为50 70°C ;继续反应时间为10 20h。
8.—种如权利要求I所述含有烯醚结构的三唑类化合物在制备抗真菌药物中的应用。
全文摘要
本发明提供一种含有烯醚结构的三唑类化合物及其制备方法和用途。本发明的化合物对各种真菌特别是浅表真菌具有很强的抗真菌效果，与现有临床应用的抗真菌药物相比，具有高效、毒性低、抗真菌谱较宽的优点，可用于制备新的抗真菌药物。该三唑类化合物的结构通式为其中R为F、Cl、Br。
文档编号A61P31/10GK102617494SQ20121006932
公开日2012年8月1日 申请日期2012年3月15日 优先权日2012年3月15日
发明者徐志远, 杨文革, 沈飞, 王路路, 胡永红 申请人:南京工业大学