专利名称：噻唑烷二酮类衍生物及其制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物治疗学领域，具体涉及具有预防和治疗糖尿病等代谢综合症作用的新化合物，更具体涉及新的一系列噻唑烷ニ酮类衍生物及其制备和用途。
背景技术：
随着人们的生活水平不断提高，在营养过剩、静止性活动增加及工作压カ过大的交叉影响下，糖尿病的发生率在快速攀升。2010年全球糖尿病人群已发展到2. 85亿人，我国糖尿病人群已超过9千2百万，另有近I亿5千万人口存在空腹血糖异常和/或糖耐量受损的糖尿病早期表现，这两项数据均居世界第一 [Chen L, Magliano DJ, ZimmetPZ.The worldwide epidemiology of type 2diabetes meilitus—present ana futureperspectives. Nat. Rev. Endocrinol. 8, 228-236 (2012)]。据 IMS 统计，2009 年全球糖尿病市场规模突破300亿，达到304. 06亿美元；2010年达到349亿美元，增长12. 32。由于受全 球经济下滑的影响，到2015年间全球糖尿病费用年増长率虽降至4-7%，，但治疗糖尿病药物总支出让将达到450亿美元，高居所有医疗疾病领域病种支出第二名。噻唑烷ニ酮类(TZDs)胰岛素增敏剂是治疗II型糖尿病等代谢综合症的ー类新药。该类药物激活体内PPARy受体，从而改善II型糖尿病患者的胰岛素抵抗、达到治疗高糖血症的目的，与此同时，这ー类药物在降血压、调节脂质代谢、抑制炎症反应、抗动脉粥样硬化以及对肾脏的保护等方面也显示了作用。最先开发成功的噻唑烷ニ酮类药物是环格列酮、恩格列酮和曲格列酮。在药效较低、严重不良反应及肝毒性的影响下，这些药物逐渐被淘汰或撤市。目前临床使用的胰岛素增敏剂有日本武田的吡格列酮，葛兰素史克的马来酸罗格列酮。这两个品种目前在我国抗糖尿病药物中占据了 4. 52%的市场份额，虽说所占比例小，但是年增长率却很高，增长趋势和发展潜カ巨大。5- {4- [2- (N-甲基-N- (2_吡啶基)-氨基)-こ氧基]-苄基} _2，4_噻唑烷ニ酮，即罗格列酮，属于噻唑烷ニ酮类具有胰岛素增敏作用的降糖药，它能通过与过氧化物酶增殖体激活受体 Y (Peroxisome Proliferator Activated Receptor y , PPAR y )结合而发挥作用，以达到增加组织胰岛素敏感性的作用[Camejo G. PPAR agonists in the treatment ofinsulin resistance and associated arterial disease[J]. Int J CIin Pract SuppI,2003,3(134) :36]。临床及临床前实验表明，其药理作用表现有第一，罗格列酮能够改善骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗；第二，早期干预能稳定的控制血糖，并防止其发生反弹；第三，罗格列酮治疗后，血胰岛素水平和血浆游离脂肪酸(FFA)水平下降，提示罗格列酮对胰岛P细胞有保护作用[Finegood D T. ThePPAP y agonist rosigiitazone decreases net loss of pancreatic 3—cell mass inZucker diabetic fatty rats[J] Diabetes,1999,48Suppll :A237]。罗格列酮既可单用也可与ニ甲双狐[Fonseca V,Biswas N, Salzman A. Once-dailyrosiglitaone in combination with metform in effectively reduces hyperglycemiain patients with type 2diabetes [J]. Diabetes, 1999,48Suppl I :A100]、横服类[GomisR. Low-dose rosiglitazone provides additional glycemic control when combinedwith sulfonylureas in type 2diabetes[J] Diabetes, 1999,48SuppIl :A63]等抗糖尿病药物合用，是新型ロ服治疗糖尿病药物。在临床上具有广泛的应用，需求日益扩大，市场广阔，已经成为ロ服抗糖尿病药物的主力军。但由于罗格列酮激动活性较强，作用广泛，因此也存在较多潜在的副作用首先，罗格列酮有导致水肿、体重增加等副作用[Malinowski J M,Bolesta S. Rosiglitazone inthe treatment of type 2diabetes me丄丄itus critical review[J]. Clin Tner,2000,22(10) :1151-1168];其次，罗格列酮有增加充血性心カ衰竭的发生率，有的研究结果甚至与既往认为该类药物对心血管并发症有保护作用的观点相矛盾[Nissen S E, WolskiK. Efect of rosiglitazone on the risk of myocar—dial mfaretion and aeath fromcardiovascular causes [J]. N Engl J Med, 2007，356 (24) :2457-2471];第三，罗格列丽存在严重的致骨质疏松副作用。对糖尿病患者特别是老年女性患者的长期对比试验得出结论，应用两年或以上的患者发生髋骨和非脊椎骨骨质疏松性骨折的风险均増加了两到三倍[Meier C, Kraenzlin ME, Bodmer M, et ai. Use of thiazolidinediones and fracturerisk[J]Arch Intern Med2008 168:820-825]。 正因为这些副作用，严重限制了本品的长期应用。使这类激动剂作为糖尿病ー线用药受到新的质疑，有心血管并发症或老年女性的糖尿病患者使用该类药物的正确性以及药物本身的安全性问题也成为药物研究者和开发者、药品监管部门、广大的用药人群共同关注的问题。作为ー类能广泛激活基因转录的核受体药物，如何平衡它的利与弊也成为研究焦点。因此，进一歩开发更安全、有效的PPARy配体药物就显得必要。为此,现已有研究者提出选择性PPARy调节剂(selective PPAR y modulator,SPPARM)理论[Mukherjee R, Hoener P A, Jow L, et al. A selective peroxisomeprolnerator-activated receptor-gamma(PPARgamma)modulator blocks aaipocytediferentiation but stimulates glucose uptake in 3T3-L1 adipocytes[J]. MolEndocrinol, 2000,14(9) : 1425-1433]，选择性PPAR Y调节剂同样能够增加机体对胰岛素的敏感性，但副作用相对较少。进而，筛选新的具有选择性PPAR Y调节剂性能的化合物，找到ー个平衡利与弊的最佳结合点，是发现副作用少同时有效的PPARY配体药物的关键。基于此，依据上述理论，设计并合成新的具有选择性PPAR y调节剂性能的化合物，增强胰岛素敏感性且又尽量減少副作用，从而更好地控制和治疗糖尿病等代谢综合症。因此，对选择性PPARy调节剂的研究是糖尿病药物研究的ー个重要发展方向。改善该类药物疗效，減少副作用，找到疗效与副作用的最佳结合点，以此来解决该类药物的不良反应。并且进一步优化该类药物理化性能，借此达到理想的治疗效果，成为本发明的首要目的。脂联素(Adiponectin)是ー种由成熟的脂肪细胞分泌的蛋白，具有抗糖尿病、抗炎、抗动脉粥样硬化等作用。脂联素还具有増加胰岛素敏感性作用，能够改善肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病的胰岛素抵抗症状，是PPARY激动剂发挥治疗作用的关键靶分ナ[Okamoto {, Kihara b, Funahashi T, et al. Aaiponectm a key adipocytokme inmetabolic syndrome [J]. Clin Sci (Lond) 2006 ; 110 :267-278]。脂肪酸绑定蛋白(aP2)也是PPAR Y的靶基因，它在脂肪酸代谢过程中发挥重要作用，是脂肪细胞分化、脂质过度沉积的主要标志物。经典的PPARy激动剂罗格列酮在改善胰岛素敏感性的同时，可明显增强aP2基因的表达,增加体内脂肪沉积,从而引起水肿和体重增加等不良反应[Kavita B, BorJH, Jang HC, et al. N-Acetyl Farnesyi Cysteine is a novel class of PPAR yligandwith partial and full agonist activity in vitro and in vivo [J]. J Biol Chem2011 ；286(48) :41626-35]。研究表明，启动胰岛素增敏所需要的PPAR Y激活程度远低于诱发脂质沉积和体重増加所需要的PPARy激活程度，这就为通过改变PPAR y激活程度在保持该类配体治疗作用的同时，最大程度的降低其毒副作用提供了理论上的可能。本专利选择了脂联素和8 2这两个？ ム1 ￥靶基因分别作为候选化合物提高药效和降低副作用的观察指标
发明内容
本发明的目的是利用罗格列酮噻唑烷ニ酮环上氮原子的活性氢，通过化学修饰使其连接上一系列小分子取代基，从而改变该药物的亲脂性或者亲水性，以此得到系列活性保持，副作用相对减少的衍生物，因而能够克服该类药物的缺点，开发出具有选择性PPAR Y调节剂性能的新药物。本发明涉及ー种通式为
权利要求
1.一系列分子内含有5- {4-[2- (N-甲基N- (2-吡啶基)-氨基)-こ氧基]-苄基}-2，4-噻唑烷ニ酮的衍生物，其特征在于该衍生物具有下列通式
2.根据权利要求I所述含有5-{4- [2- (N-甲基-N- (2-吡啶基)-氨基)-こ氧基]-苄基}-2，4-噻唑烷ニ酮的衍生物，其特征在于:A具体可以是CH2OR1 (R1 = H，CH3, CH2CH3,CH2CH2CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3, PO3H2 等)CH2COOR2 (R2 = H，CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2,C (CH3) 3 等)，CH2C0NHCH2CH20H, CH2CONHCH2CH2Ar, CH2CONHCH2Ar, CH2Ar ；At-
3.根据权利要求I及2所述含有5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)-こ氧基]-苄基} _2，4-噻唑烷ニ酮的衍生物，其特征在于A具体可以是CH2COOC(CH3) 3等。
4.根据权利要求1、2及3所述含有5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)-乙氧基]-苄基}-2，4-噻唑烷ニ酮的衍生物，其特征在于可与作为药用的无机酸；或可与作为药用的有机酸成盐。
5.根据权利要求I或2所述含有5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)-こ氧基]-苄基}-2，4-噻唑烷ニ酮的衍生物，其特征在于可与作为药用的无机碱；或可与作为药用的有机碱成盐。
6.根据权利要求I、2、3、4及5所述含有5-{4- [2- (N-甲基-N- (2-吡啶基)-氨基)-こ氧基]-苄基}-2，4-噻唑烷ニ酮衍生物的合成方法，其特征在于该方法是通过罗格列酮钠(I)在有机溶剂中与带卤素的小分子物质发生亲核取代反应，反应温度为常温至回流温度。然后在相应溶剂中冷却，结晶，得到衍生物(II)。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所说的有机溶剂为甲醇，こ醇，こ臆，甲苯，丙酮，DMF, DMS0，环己烷等。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所说的带卤素的小分子物质中卤原子为氯或溴。
9.将权利要求I、2、3、4及5所述的含有5-{4- [2- (N-甲基-N- (2-吡啶基)-氨基)-乙氧基]-苄基}-2，4_噻唑烷ニ酮的衍生物(II)制备用于预防和/或治疗高血糖等代谢综合症药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一系列分子内含有5-{4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)-氨基)-乙氧基]-苄基}-2，4-噻唑烷二酮的醇，酯，醚，酰胺和酸等衍生物(II)及其制备方法。本发明以罗格列酮钠(I)为原料获得的系列衍生物(II)。该类衍生物具有通式(II)，其中A为含碳及氮，氧，硫原子组合而成的醇，酯，醚，酰胺和酸等。本发明涉及的噻唑烷二酮衍生物具有降血糖，降血脂等治疗糖尿病及代谢综合症的作用，在临床上具有广泛应用。
文档编号A61K31/4439GK102863436SQ20121020245
公开日2013年1月9日 申请日期2012年6月19日 优先权日2012年6月19日
发明者胡湘南, 肖晓秋, 刘志国, 冯悦, 陈英杰, 明月, 陶铸, 李继斌, 王安民, 邓瑜 申请人:重庆医科大学