一种治疗乳癖的药物组合物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：一种治疗乳癖的药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗乳癖的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
乳癖主要指乳腺囊性增生病，西医学认为是一种既非炎症、又非肿瘤的疾病，而是以乳腺纤维组织及上皮增生伴囊肿形成的一种乳腺结构紊乱的疾病，故国外学者称之为纤维囊性乳腺病。乳癖的临床表现是以乳房疼痛和乳房肿块为主要临床特征。为了便于中西医之间对本病在病名含义上的统一，1995年国家中医药管理局制订的《中医病证诊断疗效标准》，规范了本病的病名及含义，将西医乳腺增生病与中医乳癖的病名相统一。目前中医对本病的成因主要有以下几种观点①天癸的量与质发生变化，或天癸 之调节失衡，是乳癖的重要病机。②肝郁气滞是本病的主要病理环节。③痰瘀凝结是本病的发病机制。④阳明胃热是本病主要原因，由于阳明胃热，气滞火郁，煎熬津液成痰，气滞则血瘀，痰瘀交结不散。⑤肝郁气滞，脾失健运，肝脾两伤，痰瘀互结，凝滞于乳络是乳癖的病机。⑥情志内伤，肝郁气滞，肝肾亏损，冲经失调是病之本，痰瘀互结阻于乳络是病之标，标本之间又可互为因果。中医药治疗乳癖的临床报道中，以行气活血、散结止痛之法组方治疗乳癖者较为多见。如柴瓜消结汤，药物组成柴胡、香附、郁金、瓜萎、通草、昆布、薤白、三棱、莪术、猫爪草、海藻、白花蛇舌草，临床运用收治160例患者，单纯增生76例，囊性增生20例，腺性增生24例，混合性增生40例。经治疗有效46例，有效率55. 6% ;治愈89例，治愈率84. 4%。又如乳癖汤，药物组成柴胡、杭芍药、当归、茯苓、白术、甘草、生姜、薄荷、昆布、海藻、夏枯草、牡蛎、鹿角霜、半夏，临床运用治疗乳癖时，总有效率达96. 7%。然而，目前常见的组方中，常包含了久用存在安全隐患之品(如川楝子、青木香、山慈菇、猫爪草、金果榄、川乌、天南星、八角莲、重楼、乳香、没药)，或资源受限的药材(如鼠妇虫、鹿含草、冬虫夏草、黑蚂蚁、鹿角(霜)、皂角刺)，部分药物其作用峻猛，或有副作用而令患者有畏惧心理，因此实际用于乳癖治疗的药品较少，这与如此庞大的乳癖患者群体的需求极不相称。鉴于目前存在的上述缺陷，急需一种无需资源稀缺药材，且能够安全、有效地治疗乳癖的中药新组方。

发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗乳癖的药物组合物及其制备方法和用途。本发明提供了一种治疗乳腺增生的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂白芍400-700份、瓜萎皮250-400份、莪术250-400份、香附250-400份、青皮250-400份、当归350-550份、全蝎80-140份、鳖甲350-550份、昆布250-400份、半枝莲400-700份、夏枯草350-550份、茯苓350-550份。
进一步地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂白芍500-600份、瓜萎皮300-350份、莪术300-350份、香附300-350份、青皮300-350份、当归400-500份、全蝎100-120份、鳖甲400-500份、昆布300-350份、半枝莲500-600份、夏枯草400-500份、茯苓400-500份。进一步优选地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂白芍556份、瓜萎皮333份、莪术333份、香附333份、青皮333份、当归444份、全蝎111份、鳖甲444份、昆布333份、半枝莲556份、夏枯草444份、茯苓444份。、
其中，所述鳖甲为醋制鳖甲。其中，所述制剂为颗粒剂、片剂、胶囊剂、散剂或丸剂。进一步地,所述颗粒剂中，每Ig颗粒剂含苟药苷不得少于5mg。本发明还提供了上述的药物组合物的制备方法，它包括如下操作步骤(I)按配比称取原料药；(2)取当归、莪术、香附、青皮，经水蒸气蒸馏法提取，所得芳香水经环糊精包合后，干燥、粉碎，所得包合物备用；将经水蒸气蒸馏法提取的水提液与药渣分离，分别收集水提液、药渣，备用；(3)取步骤(2)收集的药渣，与瓜萎皮、全蝎、鳖甲、昆布、茯苓混合后加水提取，所得提取液再与步骤(2)收集的水提液合并，减压浓缩至清膏，离心后，得水提清膏，备用；(4)取白芍、夏枯草、半枝莲，加60-80%V/V乙醇提取，合并提取液，回收乙醇后，浓缩，得醇提清膏，再与步骤(3)制备的水提清膏合并，喷雾干燥，所得干粉与步骤(2)制备的包合物混匀，再加入药学上常用的辅料或辅助性成分制剂，即得。进一步地，步骤(2)中所述包合物的具体制备方法如下取当归、莪术、香附、青皮，加10-14倍量水，水蒸气蒸馏法提取3-5小时，收集芳香水并重蒸馏至药材重量的30-35%v/w,再加入芳香水7-8%w/v的β -环糊精，经胶体磨研磨包合后，冷藏、干燥、粉碎后，即得包合物；步骤(3)中，加药材干重10-14倍量的水，浸泡20-40分钟，提取3次，每次40-60分钟；减压浓缩至60°C时相对密度为I. 03^1. 05的清膏；步骤(4)中，加药材干重10-14倍量的60-80%V/V乙醇，提取3次，每次90-120分钟；醇提清膏的相对密度在60°C时为1.03 1.05 ;喷雾干燥参数为进风温度为18(T200°C、出风温度为 9(Tl00°C。进一步优选地，步骤(2)中，水蒸气蒸馏法提取4小时，收集芳香水并重蒸馏至药材重量的32%v/w,加入芳香水7. 5%w/V的β -环糊精，胶体磨研磨包合30min ；步骤(3)中，加水浸泡20分钟，提取3次，每次45分钟；步骤(4)中，加70%V/V乙醇，提取3次，每次90分钟。本发明还提供了上述的药物组合物在制备抗炎、镇痛、抗血栓、预防乳腺癌或治疗乳腺增生的药物中的用途。进一步地，所述乳腺增生为乳腺囊性增生。本发明还提供了上述药物组合物在制备活血化瘀的药物中的用途。发明人在对乳癖的长期临床研究中发现，肝郁气滞是本病发展和形成的最基本因素。本病主要多发于女子，女子以肝为先天，肝主疏泄，调节情志，肝宜调达，而忌怫郁。如肝郁气滞，疏泄失司，则天癸失其调节；肝木横逆克土，胃失和降，脾失健运，水谷运化失常，或郁而化火，煎熬津液成痰；或水谷精微不能正常输布而变生痰浊，兼之气滞则血瘀，痰瘀互结，凝积成块阻于乳络而成乳癖，肝郁气滞，久则致虚，肝肾亏损而致冲经失调，从而形成本虚标实之证。因此，在治疗上，应紧紧抓住肝郁气滞这一基本病机，以行气疏肝为治疗大法，兼以消痰化瘀散结，调经止痛，并注意顾护脾胃，调理冲任，从而标本兼治而以治标为主，攻补同施而以攻邪为要，做到治标而顾本，攻邪不伤正，才能收到良好的临床疗效。本发明药物组合物的有益效果主要体现在如下几个方面①本方主治乳癖中的囊性增生，其发生、发展和形成过程中，肝郁气滞、冲任失调是关键病因，瘀痰互结、阳明郁热是基本病理，结块有形、肿胀疼痛是主要临床表现。方中香附，性平、味辛而微有甘苦，主入肝经，功能疏肝解郁，调经止痛。白芍性微寒，味甘而微苦酸，亦主要归肝经之药，功能养血敛阴，柔肝止痛，并兼通利血脉之性。此二药，既能针对肝郁不舒、冲任不足的主要病因病机，又可兼顾血瘀作痛、月经不调诸多症状，标本同治，且辛香之香附与养血敛阴之白芍同用，于阴血不伤，故共为君药。 青皮辛苦、微温，主入肝胃二经。以疏肝行气，消积散结为主要功效，且可消痰；本品与香附同用，可助其疏肝行气之力，其与活血、消痰之品同用，可增强消散瘀血与痰结之功。当归性温而味甘、辛，主入肝与冲任，既可补血，又可活血止痛，有补血不留瘀，化瘀不伤血的优势，为古今临床用以补血与调经止痛之要药；方中其与白芍等品配伍，共同补营血、滋阴精，益冲任，补而不滞；其与莪术诸药配伍，助其活血、补气、止痛之效，且破血而不伤正。莪术性平味辛，破血行气，散结止痛。其作用虽较峻猛，历来被视为破血之品，但与白芍、当归、鳖甲、茯苓等养血、益阴、健脾药同用，则于气血不伤。鳖甲性微寒而味甘咸，善入肝肾二经，以滋阴退热，平肝潜阳，软坚散结。以上四药，共助君药疏肝气，养阴血，调冲任，并活血化瘀，软散癖块，且滋养阴血而不凝滞，活血散结而不耗伤，两全扶正攻邪之效，作为臣药。瓜萎皮性味苦寒，主入肺、胃，兼归肝经；为清热化痰，利气散结常用之品，不仅用于主治热痰阻于肺窍之咳喘，亦多用以治疗痰热凝结之乳病及痈肿等。因山甲出于保护动物，故本方以具与鳖甲、全蝎配伍，亦善通络散结以治乳癖。昆布性凉寒咸，归肝胃二经；功能消痰软坚，利水退肿，本方只要用以消痰散结。夏枯草辛、苦性寒，主入肝经，长于清肝火，散郁结，乳癖之病，多系肝胃郁热，化火灼津为痰，痰热结于乳房而成，本品善清肝胃之火，消散郁结，故用之有效。半枝莲辛苦性平，为近年从民间发掘出的清热解毒，活血止痛之药，主要用于疮痈肿毒，虫蛇咬伤、癌症肿瘤，月经不调及乳腺增生等病证；本方用以协助清解肝胃郁火，并增强活血散结之功。全蝎辛温，功能息风止痉，攻毒散结，通络止痛，本方中则主要取其通络、散结、止痛，协助诸消痰、活血之品，利于乳癖消散。以上五药，主要针对乳癖痰结成块及兼有肝胃郁热的病因病理，共为佐药。茯苓性平儿味甘、淡，主归脾胃，功能利湿，健脾，为主治脾虚气弱诸证的常用辅助之物。本品益气补虚，调理冲任，又助瓜萎、昆布实脾运湿，祛痰散结，作为使药。全方养肝肾，益气血，调冲任以培元固本，又疏肝解郁，活血化瘀，消痰散结，通络止痛，且兼清阳明胃经之热，能全面切中乳癖冲任失调、肝气不舒、痰瘀互结并兼郁热的病因病机；又直接针对结块肿胀疼痛的局部症状，散结止痛，标本兼顾，因症同求，故组方合理，用之有效而安全。
②用药安全乳癖患者需较长时间服药，本方所用药物，无药性峻猛的弊端，既消散癖块，又不伤正气，确保临床用药安全有效；与现上市品种相比，未用川楝子、青木香、山慈菇、猫爪草、金果榄、川乌、天南星、八角莲、重楼、乳香、没药等久用存在安全隐患之品；③无资源限制方中药物，均是种植或养殖之品，未用资源受限的鼠妇虫、鹿含草、冬虫夏草、黑蚂蚁、鹿角(霜)、皂角刺等，有利于资源保护和可持续利用；并且，与现有乳癖药品的处方组成相比较，本发明组方中鳖甲、全蝎、昆布、莪术、半枝莲等，为其他药品未用或少用之品。综上，本发明药物组合物，具有良好的抗炎、镇痛、活血化瘀功效，不仅能够有效改善乳腺增生的病理症状，还能抑制乳腺癌癌前病变，为临床治疗乳腺增生、预防乳腺癌提供了新的用药选择；该药物组合物既有临床疗效确切、稳定的优点，又无药性峻猛的弊端，既消散癖块，又不伤正气，确保临床用药安全、有效，且组方中未用资源受限药材，有利于资源保护和可持续利用。


图I本发明药物组合物对实验性乳腺增生大鼠模型乳腺组织病理形态学的影响(HEX 100)，其中，A空白对照组、B模型对照组、C大剂量组(42g原生药/kg)、D中剂量组(21g原生药/kg)、E小剂量组(10. 5g原生药/kg)、F乳癖消组；图2用免疫组化SP法测乳腺增生大鼠ER、PR表达；其中，A乳腺组织ER表达阳性，核棕黄色为表达阳性乳腺组织PR表达阳性,核红色为表达阳性；图3本发明药物组合物对兔乳腺增生实验给药后兔乳头观察；A空白组兔乳头、B模型组兔乳头(乳头增大红肿)、C本发明药物组合物21g原生药/kg ；图4本发明药物组合物对实验性乳腺增生兔乳腺组织形态影响；A空白组图乳腺腺泡(HE X 100 )、B空白组兔乳腺导管(HE X 40 )、C模型组图乳腺腺泡(HE X 100 )、D模型组兔乳腺导管(HEX40)、E青香大剂量组图乳腺腺泡(HEX 100)、F青香大剂量组兔乳腺导管(HEX40)；图5本发明药物组合物对DMBA致大鼠乳腺癌前病变实验乳腺组织病理形态影响(HEX 100)，其中，A大鼠正常乳腺组织、B大鼠乳腺增生、C大鼠乳腺非典型增生、D大鼠乳腺癌。
具体实施例方式实施例I本发明药物组合物的制备处方白苟556g、瓜萎皮333g、莪术333g、香附333g、青皮333g、当归444g、全蝎lllg、鳘甲(醋制)444g、昆布333g、半枝莲556g、夏枯草444g、获茶444g 共制成IOOOg颗粒。制法以上十二味，当归、莪术、香附、青皮加10倍量水，加热提取挥发油4小时，收集芳香水重蒸馏为462ml，加入β -环糊精34. 67g，用胶体磨研磨包合30min，研磨液置冰箱中冷藏过夜，离心，抽滤，40°C干燥粉碎后备用；提取挥发油后的药液另器收集备用；药渣与瓜萎皮、全蝎、鳖甲、昆布、茯苓加10倍量的水，浸泡20分钟，提取3次，每次45分钟，滤过，药液与提取挥发油后的药液合并，减压浓缩(温度80°C、真空度-O. 08^-0. IMpa)至相对密度I. 03 I. 05 (600C )的清膏，10000r/min的转速离心后备用；白芍、夏枯草、半枝莲加10倍量的70%乙醇，提取3次，每次90分钟，滤过，滤液减压(温度80°C、真空度-O. 08^-0. IMpa)回收乙醇，然后再在此条件下浓缩至相对密度1.03 1.05 (60°C)的清膏，与水提液浓缩后的清膏合并，喷雾干燥(进风温度为18(T200°C、出风温度为9(T10(TC)，收集干粉，与β-环糊精包合的挥发油混匀，再加入适量β -环糊精调整重量至lOOOg，在相对湿度低于67%，温度18 22°C的条件下干法制粒(主压力4. 5 5. 5Mpa,侧压力0. 25Mpa),过筛,收集一至五号筛的颗粒，分装，即得。本方以行气疏肝，调理冲任的香附、青皮疏肝解郁；以当归、白芍、鳖甲调补冲任，共用针对病因；以莪术、瓜萎皮、昆布及当归活血化瘀，消痰散结；以夏枯草、半枝莲清解郁热；辅以全蝎通络，助其化瘀之力；茯苓健脾除湿，助其充养气血，并防生痰；以八白芍、当归、香附、莪术、全蝎止痛。全方能全面针对本病的基本病机、病理和症状，有的放矢、标本兼顾，因症同求故有准确的适应性。
实施例2本发明药物组合物的制备按如下配方称取取原料药白芍700g、瓜萎皮250g、莪术250g、香附400g、青皮250g、当归350g、全蝎80g、鳖甲350g、昆布250g、半枝莲400g、夏枯草350g、获茶350g ；按照实施例I方法制备成颗粒剂后，加入适当崩解剂，压片，即得本发明药物组合物片剂。实施例3本发明药物组合物的制备按如下配方称取取原料药白芍500g、瓜萎皮350g、莪术350g、香附350g、青皮350g、当归500g、全蝎120g、鳖甲500g、昆布350g、半枝莲600g、夏枯草500g、获茶500g ；按照实施例I方法收集喷雾干燥所得干粉后，与环糊精包合的挥发油混匀，力口入适量的微晶纤维素，混匀后，装胶囊，即得本发明药物组合物胶囊剂。实施例4本发明药物组合物中芍药苷的含量测定白芍为方中君药，其指标成分为芍药苷。为了进一步规范本发明药物组合物的质量标准，对其中的芍药苷含量进行了测定。对照品芍药苷(批号110736-200630，供含量测定用)对照品由中国药品生物制品检定所提供；供试品溶液的制备取本发明药物组合物(实施例I制备得到)约0. 5g，精密称定，置50ml容量瓶中，加入甲醇约45ml，超声处理30分钟，取出，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，离心，即得。色谱条件色谱柱Shim_packVP-0DS 柱(4. 6mmX 150mm, 5 μ m);保护柱Agilent ZORBAXSB-C18 (4. 6mmX12. 5mm, 5 μ m);流动相:乙腈 _0. 1% 磷酸(16 84);柱温 30°C ;检测波长230nmo经测定，三批样品中芍药苷的含量分别为7. 543mg/g、7. 353mg/g、7. 625mg/g，考虑到药材含量上的差异，本标准暂定本品每Ig颗粒剂中含芍药苷，不得少于5mg/g。实施例5本发明药物组合物的提取工艺研究I当归、莪术、香附、青皮挥发油提取工艺的确定挥发油为上述药物中的与本处方功能主治有关的有效成分，因此，对挥发油的提取进行考察。I. I挥发油提取的工艺研究I. I. I吸水率的考察
称取上述药材三份，每份39g，加10倍量水浸泡至透心、滤过，测得吸水率，结果见表I。表I吸水率测定结果
试验_药材重(g) 吸水后共重(g) 吸水率(％) 平均吸水_ C )
13976.36195.79
239 74.S5 191.92 191.4_3__39__72.73__L 86.49__由上表可见，药材吸水率较高，为避免长时间加热过程中药材糊化或粘壁，保证提取顺利进行，提取时应额外加入2倍量水以补足药材的吸水量。I. I. 2考察浸泡时间对挥发油收量的影响称取上述药材三份，每份195g，加10倍量水浸泡O小时、2小时和过夜O 12小时)，分别提取8小时，计算挥发油收量，结果见表2。表2浸泡时间考察结果
浸泡时间(h)_O_2h_》12h_
挥发油收iW (ml)_(m_(λ88_088_可见，浸泡时间对挥发油收量影响甚微，因此采用不浸泡直接提取挥发油。I. I. 3考察加水量对挥发油收量的影响称取药材三份，每份195g，加不同倍量水，分别提取8小时，计算挥发油收量，结果见表3。表3加水量考察结果臟(倍)8910 =
挥发油收M (ml.)_088_0J8_0.89结果可见，加水量对挥发油收量影响不明显。但考虑提取挥发油后的药液含水溶性有效成分，故应适当提高加水量利于水溶性有效成分的溶出。所以，选用10倍量水提取挥发油。I. I. 4考察提取时间对挥发油收量的影响称取药材三份，各195g，加10倍量水，分别提取，计算不同时间挥发油收量、累积收率，结果见表4。表4提取时间考察结果
权利要求
1.一种治疗乳癖的药物组合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂 白芍400-700份、瓜萎皮250-400份、莪术250-400份、香附250-400份、青皮250-400份、当归350-550份、全蝎80-140份、鳖甲350-550份、昆布250-400份、半枝莲400-700份、夏枯草350-550份、茯苓350-550份。
2.根据权利要求I所述的药物组合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂 白芍500-600份、瓜萎皮300-350份、莪术300-350份、香附300-350份、青皮300-350份、当归400-500份、全蝎100-120份、鳖甲400-500份、昆布300-350份、半枝莲500-600份、夏枯草400-500份、茯苓400-500份。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂 白芍556份、瓜萎皮333份、莪术333份、香附333份、青皮333份、当归444份、全蝎111份、鳖甲444份、昆布333份、半枝莲556份、夏枯草444份、茯苓444份。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述鳖甲为醋制鳖甲。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述制剂为颗粒剂、片齐U、胶囊剂、散剂或丸剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述颗粒剂中，每Ig颗粒剂含芍药苷不得少于5mg。
7.权利要求1-3任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于它包括如下操作步骤 (1)按配比称取原料药； (2)取当归、莪术、香附、青皮，经水蒸气蒸馏法提取，所得芳香水经β-环糊精包合后，干燥、粉碎，所得包合物备用；将经水蒸气蒸馏法提取的水提液与药渣分离，分别收集水提液、药渣，备用； (3)取步骤(2)收集的药渣，与瓜萎皮、全蝎、鳖甲、昆布、茯苓混合后加水提取，所得提取液再与步骤(2)收集的水提液合并，减压浓缩至清膏，离心后，得水提清膏，备用； (4)取白芍、夏枯草、半枝莲，加60-80%V/V乙醇提取，合并提取液，回收乙醇后，浓缩，得醇提清膏，再与步骤(3)制备的水提清膏合并，喷雾干燥，所得干粉与步骤(2)制备的包合物混匀，再加入药学上常用的辅料或辅助性成分制剂，即得。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于 步骤(2)中所述包合物的具体制备方法如下取当归、莪术、香附、青皮，加10-14倍量水，水蒸气蒸馏法提取3-5小时，收集芳香水并重蒸馏至药材重量的30-35%v/w，再加入芳香水7-8%w/v的β -环糊精，经胶体磨研磨包合后，冷藏、干燥、粉碎后，即得包合物； 步骤(3)中，加药材干重10-14倍量的水，浸泡20-40分钟，提取3次，每次40-60分钟；减压浓缩至60°C时相对密度为I. 03^1. 05的清膏； 步骤(4)中，加药材干重10-14倍量的60-80%V/V乙醇，提取3次，每次90-120分钟；醇提清膏的相对密度在60°C时为I. 03^1. 05 ;喷雾干燥参数为进风温度为18(T200°C、出风温度为9(Tl00°C。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于 步骤(2)中，水蒸气蒸馏法提取4小时，收集芳香水并重蒸馏至药材重量的32%v/w，力口入芳香水7. 5%w/V的β -环糊精，胶体磨研磨包合30min ； 步骤(3)中，加水浸泡20分钟，提取3次，每次45分钟； 步骤(4)中，加70%V/V乙醇，提取3次，每次90分钟。
10.权利要求1-6任意一项所述的药物组合物在制备抗炎、镇痛、抗血栓、预防乳腺癌或治疗乳腺增生的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于所述乳腺增生为乳腺囊性增生。
12.权利要求1-6任意一项所述的药物组合物在制备活血化瘀的药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种治疗乳癖的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂白芍400-700份、瓜蒌皮250-400份、莪术250-400份、香附250-400份、青皮250-400份、当归350-550份、全蝎80-140份、鳖甲350-550份、昆布250-400份、半枝莲400-700份、夏枯草350-550份、茯苓350-550份。本发明药物组合物，具有良好的抗炎、镇痛、活血化瘀功效，不仅能够有效改善乳腺增生的病理症状，还能抑制乳腺癌癌前病变，为临床治疗乳腺增生、预防乳腺癌提供了新的用药选择。
文档编号A61K35/64GK102716424SQ20121020947
公开日2012年10月10日 申请日期2012年6月25日 优先权日2012年6月25日
发明者严素芳, 冯建安, 张嵩, 李希, 欧亚龙, 谢守德, 陈东辉 申请人:四川省中医药科学院中医研究所