专利名称：一种恩替卡韦固体分散体、药物组合物及其制备方法和药物应用的制作方法
技术领域：
本发明属于制药技术领域，具体涉及ー种恩替卡韦的固体分散体及该固体分散体的制备方法和药物应用。
背景技术：
恩替卡韦(Entecavir)是ー种鸟嘌呤核苷类似物，化学名称为2_氨 基-9-[(I S，3R, 4S) -4-羟基-3-羟甲基_2_亚甲基环戊基]-1，9- ニ氢-6H-嘌呤-6-酮，分子式C12H15N5O3,分子量277. 3。主要用于治疗成人伴有病毒复制活跃和血清转氨酶持续增高，或肝组织学为活动性病变的慢性こ肝感染。美国专利US5206244公开了恩替卡韦和其治疗こ肝病毒的用途。W098/09964和W004/052310公开了恩替卡韦的改进合成方法。恩替卡韦药物的使用量较小，一般成人ロ服
0.5mg或Img即可达到良好的作用效果，而这类小规格制剂对产品的含量均匀度要求较高，并且恩替卡韦药物只有快速而高效的溶于或分散于水中才能在胃肠道中被良好吸收，否则对它的吸收和生物利用有很大障碍。中国专利CNlOl 181224B公开了ー种恩替卡韦的固体分散体、其药物组合物的制备方法及应用技术，以泊洛沙姆为固体分散体的载体；CN10122422A、CN102008447A公开了聚こニ醇或/和泊洛沙姆为载体组合而成固体分散体，以提高恩替卡韦在水中的溶解度，但上述技术所制备的固体分散体溶解度、溶出速率及稳定性仍不能达到药物最大化吸收及利用的要求，并且所用溶液为有机溶剂在エ业化生产制备时会产生有机溶剂残留，影响恩替卡韦药品的质量和安全性。本发明公开ー种恩替卡韦固体分散体、药物组合物及其制备方法和药物应用技术，可以有效解决恩替卡韦小规格制剂对药物含量均匀度要求高、性质稳定的问题，并且其具备水溶性好、溶出速率快、无有机溶剂残留、生产成本低エ艺简单的特点，特别适合エ业
化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供ー种恩替卡韦固体分散体、药物组合物及其制备方法和药物应用技木。本发明中，恩替卡韦固体分散体含有恩替卡韦和乳糖，其中恩替卡韦和乳糖的质量配比为I 10-500。优选恩替卡韦和乳糖的质量配比为I : 50-250。更为优选恩替卡韦和乳糖的质量配比为I : 100-200。本发明所述恩替卡韦包括但不限于恩替卡韦及其溶剂化合物、水合物、各种晶型、非晶型和恩替卡韦的可药用盐。进ー步的，本发明所述的恩替卡韦固体分散体中还含有添加剤，所述添加剂为选自聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟こ基纤维素、淀粉、糊精、微晶纤维素、交联聚维酮、滑石粉、ニ氧化硅中的ー种或ー种以上的组合。所述的恩替卡韦和乳糖及其他添加剂的质量配比为I : 10-500 10-120。优选配比为I : 50-250 20-100。更优选的配比为I 100-200 50-90。本发明的另ー个目的，是提供一种恩替卡韦固体分散体的制备方法，包括将恩替卡韦和乳糖溶解或分散于溶剂中，加热搅拌混合均匀后，除去溶剂并干燥、冷却、粉碎再过目筛而得到固体分散体。 所述溶剂为水；所述加热温度为60-100°C ;所述除去溶剂并干燥的方法为冷冻干燥、真空干燥、减压干燥、喷雾干燥、加热烘干、流化床制粒干燥方法中的ー种或几种；所述冷却温度为25°C以下；所述目筛为80目。优选除去溶剂并干燥的方法为喷雾干燥。进ー步的，所述的制备方法是将恩替卡韦和乳糖及其他添加剂溶解或分散于溶剂中，加热搅拌混合均匀后，除去溶剂并干燥、冷却、粉碎再过目筛而得到固体分散体。本发明所述的恩替卡韦固体分散体作为活性成分用于治疗时，可以直接给予患者单纯的恩替卡韦固体分散体，如将恩替卡韦固体分散体以散剂的形式或直接灌装空胶囊给予患者ロ服。为保证药剂品质和药物剂型的多祥性，也可将含有恩替卡韦的固体分散体和常规的可药用辅料以药物组合物的剂型给予患者服用，其中在固体分散体和药用辅料制备的药物制剂中，固体分散体重量占制剂重量的比例为0. 1%-1. 5%。本发明所述的固体分散体中，恩替卡韦含量为0. Img 10mg。本发明所述的药物辅料是指进行制剂生产时所需要添加的填充剂、粘合剂、崩解齐U、润滑剂、着色剂、调味剂、pH调节剂等，这些药物辅料的添加属于本领域技术人员的常规技术手段，加入量属于不影响本发明的效果的范围。所述填充剂包括乳糖、淀粉、微晶纤维素、糊精、预胶化淀粉等；所述粘合剂包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、こ基纤维素、淀粉浆、聚こニ醇、聚维酮等；所述述崩解剂包括低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲淀粉钠、泡腾崩解剂等；所述润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、ニ氧化硅、微粉硅胶、聚こニ醇类等；所述着色剂包括甜菜红、紫胶红、越桔红、木薯叶粉、柠檬黄素等；所述调味剂包括麦芽糖醇、甜菊素、果糖、桔子香精等、所述PH调节剂包括磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸纳、醋酸盐缓冲液、氢氧化钠、稀盐酸、碳酸钠等；另外还可包括其他常规的、恰当的添加剤。本发明所述药物组合物为含有药物活性成分和药用辅料成分的半成品、制剂、制剂组合物等。通常可以生产的制剂剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等。固体制剂还可以通过涂覆膜包衣，以掩盖药物相关的味道或进ー步提高产品稳定性。本发明所述的恩替卡韦固体分散体，是恩替卡韦高度分散在乳糖或乳糖及其他添加剂中的固体粉末，恩替卡韦分子的聚集或晶态形式发生改变，使得恩替卡韦水溶性得到显著改善。恩替卡韦和乳糖或乳糖及其他添加剂的固体分散体可以看作ー种具有药理活性的成分，由于恩替卡韦在临床应用的制剂中含量很低，本发明所述的固体分散体可以增大含恩替卡韦的物量级别，利于制剂生产过程大批量エ业化生产，用这种固体分散体来制备药物制剂显得十分简便、并易于保证药物制剂的品质，并且固体分散体的溶出速率高、稳定性好。
具体实施例方式为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进ー步的说明。实施例I.恩替卡 韦与乳糖(I 500)的固体分散体及制备将Ig恩替卡韦与500g乳糖溶于IOOOml水中，边搅拌边加热至70°C，混合均匀后为澄清透明溶液，经冷冻干燥24小时除去水分，然后烘干、冷却至20°C粉碎，过80目筛后，得到产品即为恩替卡韦和乳糖固体分散体。片剂的制备将上述制备的固体分散体与下述药物辅料按比率混合，制备片剂
实施例I中的恩替卡韦与乳糖的固体分散体(1:500) SOlg 预胶化淀粉50g
甜菊素20 g
羧甲基纤维素钠IOg
滑石粉5.5g按照片剂常规制备エ艺，压制成片，每片含恩替卡韦5mg。实施例2.恩替卡韦与乳糖(I 100)的固体分散体及制备将Ig恩替卡韦与IOOg乳糖溶于IOOOml水中，边搅拌边加热至80°C，混合均匀后为澄清透明溶液，经喷雾干燥除去水分，然后烘干、冷却至10°C粉碎，过80目筛后，得到产品即为恩替卡韦和乳糖固体分散体。颗粒剂的制备将上述制备的固体分散体与下述药物辅料按比率混合，制备颗粒剂
实施例2中的恩替卡韦与乳糖的固体分散体(1:100) 303g 微晶纤维素70g
聚维酮50g
羧甲淀粉钠IOg
硬脂酸镁％按照颗粒剂常规制备エ艺，制备颗粒、干燥、整粒既得。实施例3.恩替卡韦与乳糖(I 250)的固体分散体及制备将Ig恩替卡韦与250g乳糖溶于IOOOml水中，边搅拌边加热至85°C，混合均匀后为澄清透明溶液，经喷雾干燥除去水分，然后烘干、冷却至22°C粉碎，过80目筛后，得到产品即为恩替卡韦和乳糖固体分散体。胶囊的制备将上述制备的固体分散体与下述药物辅料按比率混合，制备胶囊
实施例3中的恩替卡韦与乳糖的固体分散体(I 250) 502g
糊精50g
淀粉20 g
甜菊素20 g
交联聚维酮IOg
微粉硅胶IOg 按照胶囊常规制备エ艺，压制成片，每个胶囊含恩替卡韦lmg。实施例4.恩替卡韦和乳糖及微晶纤维素(I 150 20)的固体分散体及制备将Ig恩替卡韦、150g乳糖、20g微晶纤维素溶于IOOOml水中，边搅拌边加热至92°C，混合均匀后，经减压干燥除去水分，然后烘干、冷却至25°C粉碎，过80目筛后，得到产品即为恩替卡韦和乳糖及微晶纤维素固体分散体。片剂的制备将上述制备的固体分散体与下述药物辅料按比率混合，制备片剂
实施例4中的恩替卡韦和乳糖及微晶纤维素的固体分散体(I : 150 : 20) 513g
淀粉楽30g
麦芽糖醇10 g
羧甲淀粉钠50 g
滑石粉IOg按照片剂常规制备エ艺，压制成片，姆片含恩替卡,5mg。实施例5.恩替卡韦和乳糖及羟甲基纤维素(I 50 120)的固体分散体及制备将Ig恩替卡韦、50g乳糖、120g微晶纤维素溶于IOOOml水中，边搅拌边加热至85°C，混合均匀后，经真空干燥除去水分，然后烘干、冷却至18°C粉碎，过80目筛后，得到产品即为恩替卡韦和乳糖及羟甲基纤维素固体分散体。片剂的制备将上述制备的固体分散体与下述药物辅料按比率混合，制备片剂
实施例5中的恩替卡韦和乳糖及羟甲基纤维素(I : 50 : 120)的固体分散体341g 预胶化淀粉70g
甜菊素5 g
羧甲淀粉钠50 g
硬脂酸镁IOg按照片剂常规制备エ艺，压制成片，每片含恩替卡韦4mg。实施例6.恩替卡韦和乳糖及羟丙基纤维素、淀粉(I 50 10 20)的固体分散体及制备将Ig恩替卡韦、50g乳糖、羟丙基纤维素10g、淀粉20g溶于IOOOml水中，边搅拌边加热至78°C，混合均匀后，经喷雾干燥除去水分，然后烘干、冷却至15°C粉碎，过80目筛后，得到产品即为恩替卡韦和乳糖及羟丙基纤维素、淀粉固体分散体。颗粒剂的制备将上述制备的固体分散体与下述药物辅料按比率混合，制备颗粒剂
实施例6中的恩替卡韦和乳糖及羟丙基纤锥素、淀粉固体分散体(I : 50 : 10 : 20) 243g微晶纤维素30g
竣甲淀粉钠10 g
滑石粉Sg按照颗粒剂常规制备エ艺，制备颗粒、干燥、整粒既得。实施例7.恩替卡韦和乳糖及交联聚维酮(I 150 50)的固体分散体及制备
将Ig恩替卡韦、150g乳糖、交联聚维酮50g溶于IOOOml水中，边搅拌边加热至900C，混合均匀后，经喷雾干燥除去水分，然后烘干、冷却至22°C粉碎，过80目筛后，得到产品即为恩替卡韦和乳糖及交联聚维酮固体分散体。胶囊的制备将上述制备的固体分散体与下述药物辅料按比率混合，制备胶囊
实施例7中的恩替卡韦和乳糖及交联聚维酮(I : 150 : 50)的固体分散体 402” 糊精50g
甜菊素20 g
微粉硅胶IOg按照胶囊常规制备エ艺，压制成片，每个胶囊含恩替卡韦lmg。实施例8.恩替卡韦和乳糖及聚维酮(I 10 100)的固体分散体及制备将Ig恩替卡韦、IOg乳糖、聚维酮IOOg溶于IOOOml水中，边搅拌边加热至80°C，混合均匀后，经喷雾干燥除去水分，然后烘干、冷却至18°C粉碎，过80目筛后，得到产品即为恩替卡韦和乳糖及聚维酮固体分散体。胶囊的制备将上述制备的固体分散体与下述药物辅料按比率混合，制备胶囊
实施例8中的恩替卡韦和乳糖及聚维酮(I : 10 : 100)的固体分散体 333g 微晶纤维素50g
麦芽糖醇10 g
微粉硅胶IOg按照胶囊常规制备エ艺，压制成片，每个胶囊含恩替卡韦10mg。
实施例9.固体分散体溶出度測定按照实施例2-6的方法，制备恩替卡韦固体分散体，作为测定组a。以聚こニ醇或泊洛沙姆为载体的固体分散体为对照组b (按照专利CN102008447A实施例1-5的方法制备)。溶出度含量检测方法取恩替卡韦固体分散体，按照溶出度检测方法(中国药典2005年版二部附录XC第三法)，以磷酸盐缓冲液(pH6. 8) 250ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经25分钟时，取溶液IOml过滤，取续滤液作为供试品溶液；另取恩替卡韦对照品约20mg，精密称定，置IOOml量瓶中加甲醇10ml，超声溶解，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置IOOml量瓶中加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。以HPLC測定，检测波长255nm测定恩替卡韦固体分散体中恩替卡韦在25min时的溶出度，每个实施例测3组数据，求出溶出度的平均值，測定结果见表I。表I :溶出度测定结果
权利要求
1.ー种恩替卡韦固体分散体，其特征在于含有恩替卡韦和乳糖，其中恩替卡韦和乳糖的质量配比为110-500。
2.如权利要求I所述恩替卡韦固体分散体，其特征在于恩替卡韦和乳糖的质量配比为I 50-250。
3.如权利要求I所述恩替卡韦固体分散体，其特征在于恩替卡韦和乳糖的质量配比为I 100-200。
4.ー种恩替卡韦固体分散体,其特征在于含有恩替卡韦、乳糖及其他添加剂,所述添加剂为选自聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟こ基纤维素、淀粉、糊精、微晶纤维素、交联聚维酮、滑石粉、ニ氧化硅中的ー种或ー种以上的组合。
5.如权利要求4所述恩替卡韦固体分散体，其特征在于恩替卡韦和乳糖及其他添加剂的质量配比为I : 10-500 10-120。
6.如权利要求4所述ー种恩替卡韦固体分散体，其特征在于恩替卡韦和乳糖及其他添加剂的质量配比为I 50-250 20-100。
7.一种制备如权利要求I的固体分散体的方法，它包括 将恩替卡韦和乳糖溶解或分散于溶剂中，加热搅拌混合均匀后，除去溶剂并干燥、冷却、粉碎再过目筛而得到固体分散体，其特征在于所述溶剂为水；所述加热温度为60-100°C ;所述除去溶剂并干燥的方法为冷冻干燥、真空干燥、减压干燥、喷雾干燥、加热烘干、流化床制粒干燥方法中的ー种或几种；所述冷却温度为25°C以下；所述目筛为80目。
8.一种制备如权利要求4的固体分散体的方法，它包括 将恩替卡韦和乳糖及其他添加剂溶解或分散于溶剂中，加热搅拌混合均匀后，除去溶剂并干燥、冷却、粉碎再过目筛而得到固体分散体，其特征在于所述溶剂为水；所述加热温度为60-100°C ;所述除去溶剂并干燥的方法为冷冻干燥、真空干燥、减压干燥、喷雾干燥、カロ热烘干、流化床制粒干燥方法中的ー种或几种；所述冷却温度为25°C以下；所述目筛为80目。
9.如权利要求7或8所述制备固体分散体的方法，其特征在于所述除去溶剂并干燥的方法为喷雾干燥。
10.一种含恩替卡韦固体分散体的药物组合物，其特征在于含如权利要求I或4中的固体分散体和药用辅料，所述的恩替卡韦含量为0. lmg 10mg。
全文摘要
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种恩替卡韦的固体分散体及该固体分散体的制备方法和药物应用。本发明公开了一种恩替卡韦固体分散体包括恩替卡韦和乳糖或乳糖及其他添加剂，其中恩替卡韦和乳糖的或乳糖及其他添加剂质量配比为1︰10-500或1︰100-200︰50-90及药物组合物的应用。本发明技术能有效解决恩替卡韦小规格制剂对药物含量均匀度要求高、性质稳定的问题，并且其具备水溶性好、溶出速率快、无有机溶剂残留、生产成本低工艺简单的特点，特别适合工业化生产。
文档编号A61K47/26GK102727444SQ20121022804
公开日2012年10月17日 申请日期2012年7月4日 优先权日2012年7月4日
发明者吴洪升, 周丽丽, 周维娜, 毛姝君, 袁建栋 申请人:信泰制药(苏州)有限公司