稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途
【专利摘要】本发明涉及一类如下通式I表示的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其制备方法，包含该化合物的药物组合物及其作为核糖多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂在制备预防和/或治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶相关疾病的药物中的用途。
【专利说明】稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物学领域，具体涉及一类稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其药物组合物，其制备方法及其在预防和/或治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)相关疾病中的用途。【背景技术】
[0002]1、PARP的结构亚型和生物活性
[0003]PARP包括众多的家族成员。其中PARP-1是最早发现的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的细胞核酶，后来陆续分离出了 PARP-2、PARP-3、PARP-4 (VPARP)、PARP_5a(tankyrasel)、PARP_5b (tankyrase2)、PARP-7 (TiPARP)和 sPARP-1 等亚型。目前根据PARP-1的催化域的结构已确认了 18种具有潜在PARP活性的结构亚型，其中PARP-1的结构比较完整，包括三个主要的结构域:N端的DNA结合域(DBD)，自身修饰域(AMD)和C端的催化域。DBD中含有两个锌指结构和DNA链断裂敏感元件(NLS)，通过NLS接收DNA链断裂的信号，锌指结构就能与受损DNA部位结合并进行修复。在PARP家族中，PARP-2与PARP-1的同源性程度最高，具有69%的同源性。
[0004]2、PARP 与疾病
[0005]研究较为广泛的PARP-1的生物学功能包括:I)修复DNA和维持基因组稳定性。2)调节转录水平，调控有关蛋白的表达。3)影响复制和分化，参与维持端粒长度。4)调控细胞死亡及清除机体内部受损细胞。因此，通过抑制PARP-1的活性可抑制PARP-1介导的DNA修复机制，提高放疗和化疗对肿瘤细胞DNA的损伤，因而对肿瘤有治疗作用。
[0006]虽然PARP具有DNA修复功能，但是当DNA的损伤过度难以被修复时，PARP被过度激活，倾向于一种“自杀机制”而大量消耗底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和ATP，使细胞能量耗竭，导致细胞坏死，最终引起器官组织的损伤，这是脑损伤以及神经退行性疾病的发病机制之一。并且PARP抑制剂在脑缺血性损伤、休克、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的动物模型中显示出确实有效。因此，PARP抑制剂对于各种缺血性疾病和神经退行性疾病有治疗作用。
[0007]3、PARP 抑制剂
[0008]Armin等以PARP的底物NAD+为模板进行研究发现PARP-1的催化活性部位可以大致分为供给和接受两个域。接受域与聚腺苷二磷酸核糖链的ADP部位结合。供给域与NAD+结合，此部位还可以分成三个亚结合域，分别为烟酰胺-核糖结合部位(NI site)、磷酸结合部位(PH site)和腺苷-核糖结合部位(AD site)。大部分的PARP抑制剂都是与PARP的NI site相互作用，竞争性抑制NAD+的，因此与烟酰胺的结构具有相似性，如阿斯利康制药公司开发的AZD2281 (olaparib/KU-59436)就是一种口服PARP小分子抑制剂，在与顺钼、卡钼、紫杉醇等药物联用治疗卵巢癌、乳腺癌和实体瘤的研究中显示了良好的开发前景，目前正处于II期临床阶段。
[0009]
【权利要求】
1.一类如下通式I表示的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，
2.根据权利要求1所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中， A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环、取代或未取代的C6-C8芳环、取代或未取代的含有1-3个选自N、0和S原子的4-6元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、0和S原子的5-7元杂芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氣基； X为氢、卤素、羟基或者氰基； m和η各自独立地为O、I和2中的任一整数，条件是m+n=2 ； G、D和E各自独立地为CH2或NH，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代:未取代或卤代苯基取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烃基，C6-C8芳基，含有1-3个选自N、0和S原子的4-6元杂环基，含有1-3个选自N、0和S原子的5_7元杂芳基，未取代或C1-C4烷基取代的5-8元桥环基，-C(=0)-R, -C(=0)0-R, _C(=0)NH_R或者 _S (=0) 2-r ； 其中，R为氢，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6链烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、0和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C6烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C4烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C4烷基取代的哌嗪基。
3.根据权利要求2所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中， A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C6-C8芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基； X为氢、卤素、羟基或者氰基； m和η各自独立地为O、I和2中的任一整数，条件是m+n=2 ； G、D和E各自独立地为CH2或NH，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代:未取代或卤代苯基取代的C1-C4烷基，未取代或C1-C2烷基取代的5-8元桥环基，-C (=0) -R, -C (=0) 0-R, -C (=0) NH-R 或者-S (=0) 2-R ； 其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4链烯基，取代或未取代的C2-C4炔基，取代或未取代的C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、0和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C4烷氧基烷基、乙酰氨基·、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C2烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C2烷基取代的哌嗪基。
4.根据权利要求1所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，通式I表示的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物为如下通式Π、ΙΙΙ或IV表示的苯并哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，
5.根据权利要求4所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中， X为氢、卤素、羟基或者氰基； G、D和E各自独立地为CH2或NH，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代:未取代或卤代苯基取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烃基，C6-C8芳基，含有1-3个选自N、0和S原子的4-6元杂环基，含有1-3个选自N、0和S原子的5_7元杂芳基，未取代或C1-C4烷基取代的5-8元桥环基，-C(=0)-R, -C(=0)0-R, _C(=0)NH_R或者 _S (=0) 2-r ；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6链烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、0和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C6烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C4烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C4烷基取代的哌嗪基。
6.根据权利要求4所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中， X为氢、卤素、羟基或者氰基； G、D和E中至少一个为NH，其余为CH2，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代:未取代或卤代苯基取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，含有1_3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基，未取代或C1-C4烷基取代的5-8元桥环基，-C(=0)-R，-C(=0)0-R, -C (=0) NH-R 或者-S (=0) 2-R ； 其中，R为氢，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6链烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、0和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C6烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C4烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C4烷基取代的哌嗪基。
7.根据权利要求4所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中， X为氢、卤素、羟基或者氰基； G、D和E中至少一个为NH，其余为CH2，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代:未取代或卤代苯基取代的C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，含有1_3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基，未取代或C1-C2烷基取代的5-8元桥环基，-C(=0)-R，-C(=0)0-R, -C (=0) NH-R 或者-S (=0) 2-R ； 其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4链烯基，取代或未取代的C2-C4炔基，取代或未取代的C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、0和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C4烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C2烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C2烷基取代的哌嗪基。
8.根据权利要求4所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，X为氢、卤素、羟基或者氰基； G、D和E中的一个为NH，其余为CH2，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代:未取代或氟代苯基取代的C1-C4烷基，未取代或C1-C2烷基取代的5-8元桥环基，-C (=0) -R, -C (=0) 0-R, -C (=0) NH-R 或者-S (=0) 2-R ； 其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、0和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、0和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C4烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C2烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C2烷基取代的哌嗪基。
9.根据权利要求4所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中， X为卤素； G、D和E中的一个为NH，其余为CH2，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代:未取代或对氟苯基取代的C1-C4烷基，8-甲基-8-氮杂双环[3，3，1]辛烷-3-基，-C (=0) -R, -C (=0) O-R，-C (=0) NH-R 或者-S (=0) 2-R ； 其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的环丙基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的四氢吡咯基，取代或未取代的哌啶基，或者取代或未取代的哌嗪基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、甲氧基乙基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或甲基取代的哌啶基和未取代或甲基取代的哌嗪基。
10.根据权利要求4所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，所述稠环哒嗪酮类化合物为下列化合物之一: 化合物结构
11.一种制备权利要求1所述的稠环哒嗪酮类化合物的方法，所述方法包括如下步骤: 将原料S(Ieq)和胺
12.权利要求1-10中任一项所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物作为核糖多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂在制备预防和/或治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶相关疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述与核糖多聚ADP-核糖聚合酶相关疾病为缺血性的疾病、神经退行性疾病或癌症。
14.一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
【文档编号】A61K31/502GK103570722SQ201210251601
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月19日 优先权日:2012年7月19日
【发明者】张翱, 缪泽鸿, 叶娜, 宦霞娟, 宋子兰, 陈川惠子, 陈奕, 丁健 申请人:中国科学院上海药物研究所