专利名称：具抗肿瘤活性的氮取代鬼臼类衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及鬼白毒素类衍生物，尤其涉及4'-去甲基表鬼白毒素的C环4位取代后所得到的氮取代鬼白类衍生物及其制备方法，本发明还涉及所述氮取代鬼白类衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途，属于鬼白毒素类衍生物的制备及应用领域。
背景技术：
鬼臼毒素(Podophyllotoxin)和4'-去甲基表鬼臼毒素(4' -Demethylepipodophyllotoxin)是从鬼臼类植物中(例如小檗科植物桃儿七、山荷叶、八角莲等)提取得到的具有独特抗肿瘤活性的天然活性先导化合物。但是，鬼白毒素(Podophyllotoxin)或4'-去甲基表鬼白毒素均不同程度的存在着抗肿瘤活性较低等缺 陷，严重限制了它们在临床上的使用。
发明内容
本发明目的之一提供具有抗肿瘤活性的氮取代鬼白类衍生物；本发明目的之二是提供一种制备或纯化所述氮取代鬼白类衍生物的方法；本发明目的之三是将所述氮取代鬼白类衍生物应用于制备成临床用抗肿瘤药物；本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的具有抗肿瘤活性的氮取代鬼臼类衍生物，其结构式为式(V )所示
权利要求
1.具有抗肿瘤活性的氮取代鬼白类衍生物或其盐，其特征在于，其结构式为式(V)所示
2.一种制备权利要求I所述氮取代鬼白类衍生物或其盐的方法，其特征在于，包括以下步骤通过氮取代反应，将1-(3-氨基丙基)咪唑、苯并咪唑、2-噻吩甲胺或三羟甲基氨基甲烷引入到4'-去甲基表鬼白毒素的C环4位，得到氮取代鬼白类衍生物粗产物。
3.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的氮取代反应包括(1)将4'-去甲表鬼白毒素的C环4位活化；(2)将C环4位活化后的4'-去甲表鬼白毒素溶于有机溶剂中，加入1-(3-氨基丙基)咪唑、苯并咪唑、2-噻吩甲胺或三羟甲基氨基甲烷，搅拌进行氮取代反应。
4.按照权利要求3所述的方法，其特征在于4'-去甲表鬼臼毒素C环4位的活化方式是用对甲基苯环酰氯对4'-去甲表鬼白毒素C环4位进行活化；优选的，所述的活化方式包括以下步骤将4'-去甲基表鬼白毒素干燥，在氮气保护下，冰浴下边搅拌边滴加对甲基苯磺酰氯再滴加三乙胺；加料完毕后，撤去冰浴，20-25°C反应2-3小时。
5.按照权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的有机溶剂优选为乙腈；所述的搅拌为在真空条件下进行搅拌，其搅拌转速为50-800转/分钟，优选为600转/分钟；所述的氮取代反应温度为80°C ;所述的氮取代反应时间为24-48小时。
6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于在氮取代反应中，4'-去甲表鬼臼毒素与1-(3-氨基丙基)咪唑、苯并咪唑、2-噻吩甲胺或三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为I : 3。
7.按照权利要求2所述的方法，其特征在于，还包括(I)将氮取代鬼白类衍生物粗产物旋转蒸发浓缩，用乙酸乙酯提取过滤得滤渣，再用体积比为1:1的二氯甲烷甲醇复溶，真空干燥，得到待分离纯化样品； (2)将待分离纯化样品依次使用硅胶柱层析和凝胶柱层析分离，即得式(V )化合物的纯品。
8.按照权利要求7所述的方法，其特征在于所述的硅胶柱层析的分离方法包括(I)硅胶柱层析为正相硅胶柱层析，正相硅胶以低极性有机溶剂拌匀后装柱，以洗脱剂平衡；所述的洗脱剂优选是由体积比为20 1的氯仿和丙酮组成；(2)将待分离纯化的样品以洗脱液溶解，进行上样吸附，然后进行梯度洗脱，收集洗脱液，将样品挥干并重结晶。
所述的凝胶柱层析分离方法包括(I)以石油醚氯仿甲醇=5 5 I为洗脱剂，凝胶以洗脱剂浸泡，装柱，以洗脱剂平衡；(2)将经硅胶柱层析初步分离后的样品溶于以上洗脱剂中，进行上样吸附，洗脱，收集洗脱液，将样品中溶剂挥干并重结晶。
9.权利要求I所述氮取代鬼白类衍生物或其盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
10.一种抗肿瘤的药物组合物，其特征在于包括有效量的权利要求I所述的氮取代鬼臼类衍生物或其盐和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明公开了具抗肿瘤活性的氮取代鬼臼类衍生物及其制备方法和用途。本发明通过氮取代反应将1-(3-氨基丙基)咪唑、苯并咪唑、2-噻吩甲胺或三羟甲基氨基甲烷引入到4′-去甲基表鬼臼毒素活化的C环4位，得到具有良好抗肿瘤活性的式(Ⅴ)所示的氮取代鬼臼类衍生物。本发明氮取代鬼臼类衍生物可通过多途径、多靶点作用于肿瘤细胞，达到更好的抗肿瘤疗效。本发明式(Ⅴ)所示化合物的抗肿瘤活性较4′-去甲基表鬼臼毒素的抗肿瘤活性有显著提高，本发明式(Ⅴ)化合物能制备成抗肿瘤药物应用于抗肿瘤治疗。
文档编号A61P35/00GK102875564SQ201210374359
公开日2013年1月16日 申请日期2012年9月29日 优先权日2012年9月29日
发明者汤亚杰, 肖黎 申请人:湖北工业大学