专利名称：丙型肝炎病毒的大环抑制剂的制作方法
丙型肝炎病毒的大环抑制剂本申请是申请日为2006年7月28日，申请号为200680026950. 5 (国际申请号为PCT/EP2006/064820)，发明名称为“丙型肝炎病毒的大环抑制剂”的发明专利申请的分案申请。本发明涉及对丙型肝炎病毒(HCV)的复制具有抑制活性的大环化合物，它还涉及含有这些化合物作为活性成分的组合物以及制备这些化合物和组合物的方法。丙型肝炎病毒是全世界慢性肝炎疾病的主要原因，它变成相当多的医学研究的焦点。HCV是在肝炎病毒属中黄病毒科病毒的成员，与黄病毒属密切相关,其包括许多包含在人类疾病中的病毒，例如登革热病毒和黄热病病毒，并与动物瘟病毒家族相关，包括牛病毒性痢疾病毒(BVDV)。HCV是正义、单链RNA病毒，有约9600个碱基对的基因组。该基因组包括采用RNA ニ级结构的5’和3’未翻译区域和编码约3，010-3，030个氨基酸的单ー多蛋白的中心开放阅读框架。多蛋白编码通过同时由宿主和病毒蛋白酶传递的orchestrated系列的共翻译和翻译后内切蛋白酶解断裂的由前体多蛋白质产生的10个基因产物。病毒结构蛋白质包括核心核壳蛋白和两个包膜糖蛋白El和E2。非结构(NS)蛋白质编码某些基本病毒酶功能(解螺旋酶、聚合酶、蛋白酶)以及未知功能的蛋白质。这些病毒基因组的复制由非结构蛋白质5b(NS5B)的RNA依赖的RNA聚合酶传递。除聚合酶外，均在双功能NS3蛋白质中编码的病毒解螺旋酶和蛋白酶功能已显示对HCVRNA的复制是必需的。除NS3丝氨酸蛋白酶外，HCV还编码在NS2区域中的金属蛋白酶。在最初的急性感染后，许多感染的个体由于HCV优先在肝细胞中复制，但没有直接细胞病变而发展为慢性肝炎。尤其是缺乏有力的T淋巴细胞响应和对病毒突变的高倾向显示促进慢性感染的高比率。慢性肝炎可进展为肝纤维化，导致硬化，晩期肝疾病和HCC (肝细胞癌)，使其变成肝移植的主要原因。存在6种主要H CV基因型，超过50种亚型，按地理学不同分布。HCVl型是欧洲和美国的主要基因型，HCV的广泛基因异质性有重要的诊断和临床暗示，也许可解释在疫苗开发和对治疗缺乏响应方面的困难。HCV的传染可通过与感染的血液或血液产品接触，例如在输血或静脉药物使用后发生。用于血液筛选的诊断试验的引入导致输血后HCV感染的下降趋势，然而在缓慢发展为晚期肝病的情况下，现有的感染将在数十年期间持续呈现严重的医学和经济负担。目前的HCV治疗基于聚こニ醇化(pegylated)干扰素a (IFN-a )与三唑核苷的联合，该联合治疗在超过40%的I型基因病毒感染的患者和超过80%的2和3型基因感染的患者中产生持续病毒逻辑响应。除对I型HCV有限的效カ以外，联合治疗有明显的副作用，在许多患者中难以忍受。主要副作用包括流感类症状、血液学异常和神经精神病症状。，因此，人们需要更有效、方便和更好忍受的治疗。近年来，两种肽模拟的HCV蛋白酶抑制剂已作为临床候选药引起关注，即在W000/59929中公开的BILN-2061和在W003/87092中公开的VX-950。许多类似的HCV蛋白酶抑制剂已在学术和专利文献中公开。显然的是，持续给药BILN-2061或VX-950选择HCV突变体，它们耐受各自的药物，即所谓的药物逃避突变体。这些药物逃避突变体在HCV蛋白酶基因组中有特有的突变，特别是D 168V、D 168A和/或A156S。因此，需要带有不同耐药类型的附加药物，以提供失败的患者治疗选择，使用多种药物的联合治疗在将来很可能是规范，甚至用于第一线治疗。使用HIV药物的实验，特别是HIV蛋白酶抑制剂，进ー步强调了非最理想的药物代谢动力学和复杂的药物剂量制度将迅速导致无意的顺应性失败。这随后意味着HIV剂量在各自药物的24小时波谷浓度(最小血浆浓度)在一天的大部分时间低于IC9tl或ED9tl限度。可以认为至少为IC50，实际上为IC90或ED90的24小时波谷含量对缓慢降低药物逃避突变的进程是必需的。达到必需的药物动力学和药物代谢从而允许有这样的波谷含量提供了对药物设计的迫切挑战。现有技术HCV蛋白酶抑制剂的强肽模拟性质及多肽键合造成对有效剂量制度的药物动力学负担。需要这样的HCV抑制剂，它可克服现有HCV治疗的缺点，例如副作用、有限的效カ、耐药性的出现和顺应性失败。本发明涉及HCV抑制剂，它在ー种或多种下述药理学相关的性质，例如效力、降低的细胞毒性、改善的药物动力学、改善的耐药性曲线、可接受的剂量和丸药负担等方面是杰出的。此外，本发明的化合物具有相对低的分子量，易于由商业可获得的原料或通过已知合成方法容易获得的原料合成。W005/010029公开了氮 杂肽大环丙型肝炎病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、含有上述化合物用于向患有HCV感染的患者给药的药物组合物和在患者中治疗HCV感染的方法，包括给药含有所述化合物的药物组合物。本发明涉及可以由式⑴表示的HCV复制的抑制剂
权利要求
1.具有如下式的化合物
2.权利要求1的化合物，其中化合物具有式(1-c)或(1-d)
3.权利要求1的化合物，其中R5是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氟、氯或溴；和R6是甲氧基。
4.权利要求1的化合物，其中 (8)#是-( 7，其中 R7 是H; (b) R1是-NHS ( = 0)2R8，其中R8是环丙基；或#是-NHS( = 0)2R8，其中R8是被甲基取代的环丙基。
5.权利要求1的化合物，其中R3是H或甲基。
6.权利要求1的化合物，其中R6是甲氧基。
7.权利要求1的化合物，其中化合物是
8.制备以下化合物的方法，
9.权利要求1的化合物，其中化合物是
10.权利要求1的化合物，其中化合物是
11.权利要求1的化合物，其中化合物是
12.权利要求1-11的任何之一的化合物,其不是盐。
13.联合，其含有(a)权利要求1-12的任何之一定义的化合物或其可药用的盐；和(b)利托那韦或其可药用的盐。
14.联合，其含有 (a)权利要求1-12的任何之一定义的化合物或其可药用的盐；和 (b)(聚乙二醇化)干扰素-α。
15.药物组合物，其含有载体和作为活性成分的抗病毒有效量的权利要求1-12的任何之一的化合物或权利要求13-14的任何之一的联合。
16.用作药物的权利要求1-12的任何之一的化合物或权利要求13-14的任何之一的联
17.权利要求1-12的任何之一的化合物或权利要求13-14的任何之一的联合用于生产抑制HCV复制的药物的用途。
18.制备权利要求1-12的任何之一的化合物的方法，其中所述方法包括 (a)通过在C7和C8之间形成双键，尤其是如以下反应方案所示通过烯烃歧化反应，同时伴随着环化成大环，制备其中C7和C8之间的键是双键的式(I)化合物，它是式(1-1)化
全文摘要
本发明涉及丙型肝炎病毒的大环抑制剂。具有式(I)的HCV复制抑制剂和其N-氧化物、盐或立体异构体；含有式(I)的药物组合物和制备化合物(I)的方法。还提供了式(I)化合物的HCV抑制剂与利托那伟的生物可利用联合。
文档编号A61P31/14GK103030636SQ201210389139
公开日2013年4月10日 申请日期2006年7月28日 优先权日2005年7月29日
发明者P.J-M.B.拉博伊森, H.A.德科克, 胡丽丽, S.M.H.文德维尔, A.塔里, D.L.N.G.苏勒劳克斯, K.A.西门, K.M.尼尔森, B.B.萨穆尔森, A.A.K.罗森奎斯特, V.伊瓦诺夫, M.佩尔克曼, A.K.G.L.贝尔弗拉格, P-O.M.约翰森 申请人:泰博特克药品有限公司, 美迪维尔公司