一种木脂素类化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种木脂素类化合物，具有神经保护作用和防治阿尔茨海默症的作用。该化合物可以从金山五味子或其他植物中提取分离纯化获得或通过化学合成得到。经实验表明，该化合物对双氧水、氯化钴和β-淀粉样蛋白所诱导的SH-SY5Y神经细胞损伤均具有不同程度的保护作用，可用于制备神经保护剂和防治阿尔茨海默症方面的药物。
【专利说明】一种木脂素类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及木脂素类化合物，并涉及对神经细胞具有保护作用和对阿尔茨海默症具有防治作用的药物。
【背景技术】
[0002]阿尔茨海默症(Alzheimer’ s Disease，AD)是一种常见的神经退行性疾病，主要发生于老年人。随着社会人口的老龄化，该病的患病率呈急剧上升趋势，目前全世界已有超过2500万人罹患此症。中国现有AD患者约800万人，每年在治疗及家庭护理等方面的花费超过200亿人民币，且患病人数和治疗费用还将随着老年人口的逐年增多而增长。寻找和发现新型抗AD药物已成为全球研究的热点。
[0003]AD受累的神经元包括大脑皮层，海马以及前脑胆碱能神经元。在病理上，病人的认知功能降低伴随着神经元的死亡以及神经突触的减少，神经元肿胀，和含有Tau蛋白的神经纤维缠结。除这些细胞病理改变外，AD的典型病理改变还有细胞外淀粉样变的形成，通常淀粉样变周围包围着变性的神经纤维，并且在淀粉样变周围有激活的神经胶质细胞和星形胶质细胞，目前倾向认为淀粉样变是AD的形成原因。
[0004]淀粉样变的主要成分是含有39-43个氨基酸的短肽-A β ( β -amyloid)。A β产生的关键前体物质是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP),该蛋白有两种酶解加工途径，分别是“Αβ产生途径”和“非Αβ产生途径”。在“Αβ产生途径”中，APP首先由β分泌酶(β-scretase，BACEI)剪切生成可溶性的胞外片段β-APPs和留在质膜上的C99，C99进一步通过Y-分泌酶的作用，产生40-42个氨基酸组成的Aβ和APP胞内结构域(APP intracellular domain, AICD)。其中由42个氨基酸构成的Αβ肽(Αβ 42)最容易聚合，形成寡聚体，对神经元和突触有较大毒性。A β 42继而纤维化甚至斑块化，构成老年斑的核心成分。在“非Αβ产生途径`”中，APP由α分泌酶(a-scretase，TACE)切断产生可溶性APP片段(sAPPa)和膜上片段C83。C83在Y分泌酶的作用下，生成P3和Al⑶，此途径并无A β产生。
[0005]正常情况下，Αβ的产生和降解是平衡的，Αβ主要通过“非Αβ产生途径”降解为sAPPa等对神经细胞具有保护作用的因子。而在AD发生的病理情况下，APP代谢失衡，通过“Αβ产生途径”生成大量Αβ，进一步聚集成为老年斑。由于Αβ在AD的发病进程中起着至关重要的作用，因此减少Αβ的产生或加快其清除已成为AD治疗新策略。
[0006]天然药物具有多靶点、多环节、多方式的作用机制，能够改善AD患者的症状，调理脑功能，在AD治疗和预防中，起到越来越重要的作用。许多具有抗痴呆、抗炎症、抗氧化作用的天然药物都具有治疗AD的潜力，且天然药物多经过长期临床使用，其疗效已被肯定，使用安全性较高。如人参皂苷、远志皂苷、姜黄素、白藜芦醇等已被证实具有不同程度的抗AD活性。基于天然植物药基础上的新型抗AD药物的研究和开发正显示出巨大的应用前景。
【发明内容】
[0007]本发明的任务是提供一种木脂素类化合物，使其具有保护神经细胞和防治疗阿尔茨海默症的作用。
[0008]本发明的又一个任务是提供这种化合物的制备方法。
[0009]本发明的另一个任务是提供以本发明提供的化合物为活性成分制备的药物组合物和药物制剂。
[0010]实现本发明的技术方案是:
[0011]本发明提供的木脂素类化合物具有以下式(I)所示结构，
[0012]
【权利要求】
1.具有以下式(I)结构的化合物，
2.权利要求1所述的化合物在制备用于保护神经细胞的药物中的应用。
3.权利要求1所述的化合物在制备用于预防和治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
4.权利要求1所述的化合物的制备方法，包括以下步骤: 步骤一:将金山五味子Schisandra glaucescens Diels.的干燥藤莖粉碎，用10% -100%丙酮或10% -100%含I至4个碳原子的低级醇中的I种或I种以上的醇作溶剂渗滤提取，提取液减压浓缩得浸膏； 步骤二:将所得浸膏均匀分散于水中，依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，得到各部位萃取物； 步骤三:将乙酸乙酯部位经反复色谱柱层析得到权利要求1所述的化合物。
5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤三所述的将乙酸乙酯部位经反复色谱柱层析得到权利要求1所述化合物的具体方法是:取乙酸乙酯部位进行硅胶柱层析粗分，以氯仿:丙酮的混合溶剂按体积比1: 0，19: 1，9: 1，4: 1，1.5: 1，1: 1.5，1: 4，O: I依次洗脱、洗脱液经薄层层析检测后，按薄层板上的色谱行为合并洗脱液，得若干部位；将混合溶剂氯仿:丙酮1: 0-19: I洗脱下的部位进行硅胶中压柱层析分离纯化，以石油醚:丙酮的混合溶剂按体积比10: 0,9: 1,4: 1,2: I依次洗脱，洗脱液经薄层层析板检测后，合并混合溶剂石油醚:丙酮2: I洗脱下的无色油状液体，将上述无色油状液体进行反相半制备高效液相柱层析分离、以甲醇水的体积比在6: 4至9: I之间的混合溶剂作为洗脱剂，利用UV检测并收集洗脱液，在保留时间为10.5分钟时得到的无色油状液体为R1 = R2 = CH3, R3+R4 = CH2对应的式(I)化合物(金山五味子素A);继续洗脱在保留时间为12.6分钟时得到的无色油状液体为RJR2 = CH2, R3 = R4 = CH3对应的式⑴化合物(金山五味子素B)。
6.一种组合物，含有权利要求1所述的化合物。
7.—种药物制剂，含有有效量的权利要求1所述的化合物及药学上可以接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂是片剂、粉剂、粒剂、胶囊、悬浮剂或糖浆。
【文档编号】A61P25/00GK103772372SQ201210416957
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年10月27日 优先权日:2012年10月27日
【发明者】阮汉利, 余恒毅 申请人:华中科技大学