一种氟苯尼考纳米乳剂及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物学和制药学领域，涉及含氟苯尼考纳米乳剂及其制备方法。本发明所述的氟苯尼考纳米乳剂，具有以下突出优点：乳剂粒径小于220nm，在生产中可以通过滤膜除菌方式灭菌，降低生产成本，增强产品市场竞争力；不以N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等毒性较大的有机溶液为溶剂，安全性高；产品稳定，具有很好的水溶性；在体内具有长效缓释效果，减少用量，降低其在生物体内的残留，从而提高了疗效。
【专利说明】一种氟苯尼考纳米乳剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物学和制药学领域，涉及含氟苯尼考纳米乳剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]抗菌药物在控制和治疗一些传染病上虽然起到了至关重要的作用，但是由于抗菌药物的滥用使细菌的耐药性不断的增加，降低了抗菌药物的药效，尤其在食用禽兽领域的滥用，给人民身体健康带来重大隐患。
[0003]氟苯尼考(氟甲砜霉素，florfenicol)为人工合成的甲砜霉素单氟衍生物，美国先灵-葆雅公司研制成功的第三代氯霉素类广谱抗生素，动物专用。由于氯霉素芳香环上的对位硝基能引起动物的再生障碍性贫血和免疫抑制等不良作用，故在食品动物生产中已被禁止使用。氟苯尼考则是用-CH3SO4基团取代了氯霉素的-NO2基团，改变了其化学结构，从而消除了动物的再生障碍性贫血等不良反应。氟苯尼考抗菌活性明显优于氯霉素和甲砜霉素，对胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、支气管败血波氏杆菌、链球菌、副猪嗜血杆菌、沙门菌、大肠埃希菌等革兰阳性和阴性细菌及支原体均有强大的杀伤力。氟苯尼考具有抗菌谱广、吸收良好、体内分布广泛、无潜在的致再生障碍性贫血和免疫抑制作用、安全性高等诸多优点，目前已在亚洲、欧洲、美洲等20多个国家和地区上市，1999年我国也批准该药临床用于鱼、牛、猪、鸡等动物的细菌性疾病，在兽医临床上应用非常广泛，但该药几乎不溶于水，美国先灵-葆雅公司为增加氟苯尼考的溶解性，加入了大量的N-甲基吡咯烷酮(N-甲基吡咯烷酮对大鼠的半致死量为3.8ml/kg)作为增溶剂，为动物健康及食品安全造成威胁。
[0004]通过制备氟苯尼考环糊精包合物，氟苯尼考固体分散体，以及利用低聚糖制备可溶粉能在不同程度上提高氟苯尼考的水溶性，但这类产品仅应用于口服给药。将其制成纳米乳不仅可以解决其水溶性较差的弊端，还可以提高生物利用度，减少用量，降低其在生物体内的残留，从而提高了疗效。专利CN102106815A、CN101152169A、CN102188422A制备了含有氟苯尼考的溶液，但仍使用了` N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等毒性较大的溶剂。有机溶液的存在，增加了对药物对动物的刺激性，同时也为食品安全带来重大隐患。郭宽通过高压均质法制备出了氟苯尼考混悬注射剂，但粒径在1.83微米，按照兽药GMP要求，注射剂需在无菌环境下生产，粒径过大无法通过0.22微米滤膜方式除菌，另一方面氟苯尼考对热敏感，这就限制了氟苯尼考混悬注射液只能在全程无菌条件下生产，加大了生产成本负担(郭宽，金前跃，江善祥等，《上海畜牧兽医通讯》，2009年第5期:7-9)
【发明内容】
[0005]为了克服上述问题，本发明的目的是提供一种稳定的氟苯尼考纳米乳剂，该制剂的显著特征是不含N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等毒性较大的溶剂，并且所得乳剂粒径小于220nm，在生产中可以通过滤膜除菌方式灭菌，降低生产成本，增强产品市场竞争力。[0006]本发明所采用的技术方案为:
[0007]—种氟苯尼考纳米乳剂，其特征在于:按重量百分比该纳米乳剂含有下列组分:
[0008]氟苯尼考0.5-15%
[0009]水1-10%
[0010]磷脂1-20%
[0011]亲水亲油平衡值为12 < HLB < 16的非离子表面活性剂5-40%
[0012]注射植物油10-60%
[0013]甘油20-60%
[0014]将上述组分充分混合并通过高压均质机，最终得到外观呈透明或半透明的纳米乳剂，其中纳米乳剂粒径小于220nm ;优选地，纳米乳剂粒径小于IOOnm ;更优选地，纳米乳剂粒径小于50nm。
[0015]根据本发明的任一项所述的氟苯尼考纳米乳剂，其中，氟苯尼考占纳米乳剂重量百分比优选为1-10% ;更优选的为2-5%。
[0016]根据本发明的任一项所述的氟苯尼考纳米乳剂，其中，所述磷脂选自大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的一种或两种混合物。
[0017]优选地，所述磷脂占纳米乳剂重量百分比为2.5-15% ;更优选地为5-10%。
`[0018]根据本发明的任一项所述的氟苯尼考纳米乳剂，其中，所述亲水亲油平衡值为12
<HLB < 16 的非离子表面活性剂选自 Crcmophor EL、Cremophor RH40、Solutol HS 15、Labrsoal、Tween 80中的一种或几种。
[0019]优选地，所述亲水亲油平衡值为12 < HLB < 16的非离子表面活性剂选自为Cremophor EL>Cremophor RH40、Solutol HS 15 中的一种或几种；更优地为Cremophor EL、Solutol HS 15—种或两种混合物。
[0020]优选地，所述亲水亲油平衡值为12 < HLB < 16的非离子表面活性剂占纳米乳剂重量百分比为5-30% ;更优选地为10-25%。
[0021]根据本发明的任一项所述的氟苯尼考纳米乳剂，其中，注射植物油选自大豆油、中链脂肪酸脂、红花油、花生油中的一种或几种；优选地为大豆油或中链脂肪酸酯。
[0022]优选地，所述注射植物油占纳米乳剂重量百分比为10-40%;更优选地为15-30%。
[0023]根据本发明的任一项所述的氟苯尼考纳米乳剂，其中，中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯或中链脂肪酸丙二醇酯。
[0024]根据本发明的任一项所述的氟苯尼考纳米乳剂的制备方法，包括如下步骤:
[0025]I)将占纳米乳剂重量百分比为0.5-15%的氟苯尼考、1-20%的磷脂、10-60%的注射植物油，及10-15%甲醇在20~50°C搅拌均匀至透明状，通过减压蒸馏法去除甲醇，得到氟苯尼考油溶液；
[0026]2)将占纳米乳剂重量百分比为1-10%的水、5-40%的亲水亲油平衡值为12 <HLB
<16的非离子表面活性剂，以及20-60%的甘油加入步骤I)所得产物中，并在30~50°C条件下搅拌，得到氟苯尼考初乳体系；
[0027]3)将步骤2)所得产物在300~1000bar压力条件下通过高压均质机均质5~15次，得到氟苯尼考纳米乳剂。
[0028]所述氟苯尼纳米乳剂，在兽药领域，以注射形式给药。[0029]本发明所述的氟苯尼考纳米乳剂，具有以下突出优点:乳剂粒径小于220nm，在生产中可以通过滤膜除菌方式灭菌，降低生产成本，增强产品市场竞争力；不以N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等毒性较大的有机溶液为溶剂，安全性高:产品稳定，具有很好的水溶性；在体内具有长效缓释效果，减少用量，降低其在生物体内的残留，从而提高了疗效。
【具体实施方式】
[0030]下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0031]实施例1
[0032]称取15g的氟苯尼考，20g的磷脂，25g的大豆油，15g的甲醇在50°C搅拌均匀至透明状，通过减压蒸馏法2h去除甲醇，得到氟苯尼考油溶液；然后在50°C条件下，边搅拌，边加入5g水，5g Cremophor EL,30g甘油，在50°C、2000rpm转速下搅拌30min,得到氟苯尼考初乳体系后，在300bar压力下，通过高压均质机循环15次，得到氟苯尼考纳米乳剂。
[0033]实施例2
[0034]称取0.5g的氟苯尼考，Ig的大豆磷脂，IOg的中链脂肪酸甘油酯，IOg的甲醇在20°C搅拌均匀至透明状，通过减压蒸馏法2h去除甲醇，得到氟苯尼考油溶液，然后在50°C条件下，边搅拌，边加入Ig水，27.5g Labrasol, 60g甘油，在30°C、1000rpm转速下搅拌30min,得到氟苯尼考初乳体系后，在700bar压力下，通过高压均质机循环5次，得到氟苯尼考纳米乳剂。
[0035]实施例3
[0036]称取Ig的氟苯尼考，5g的大豆磷脂，60g的花生油，12g的甲醇在30°C搅拌均匀至透明状，通过减压蒸馏法2h去除甲醇，得到氟苯尼考油溶液；然后在50°C条件下，边搅拌，边加入2g水，12gSolutol HS15，20g甘油，在30°C、1000rpm转速下搅拌30min，得到氟苯尼考初乳体系后，在1000bar压力下，通过高压均质机循环5次，得到氟苯尼考纳米乳剂。
[0037]实施例4
[0038]称取2g的氟苯尼考，2.5g的大豆磷脂，25g的中链脂肪酸丙二醇酯，15g的甲醇在30°C搅拌均匀至透明状，通过减压蒸馏法3h去除甲醇，得到氟苯尼考油溶液；然后在40°C条件下，边搅拌，边加入IOg水，40g Solutol HS15，20.5g甘油，在30°C、1000rpm转速下搅拌30min，得到氟苯尼考初乳体系后，在1000bar压力下，通过高压均质机循环5次，得到氟苯尼考纳米乳剂。
[0039]实施例5
[0040]称取5g的氟苯尼考，IOg的大豆磷脂，15g的大豆油，15g的甲醇在50°C搅拌均匀至透明状，通过减压蒸馏法3h去除甲醇，得到氟苯尼考油溶液；然后在40°C条件下，边搅拌，边加入3g水，25g Solutol HS15，42g甘油，在30°C、1500rpm转速下搅拌30min,得到氟苯尼考初乳体系后，在SOObar压力下，通过高压均质机循环7次，得到氟苯尼考纳米乳剂。
[0041]实施例6[0042]称取3g的氟苯尼考，7g的大豆磷脂，30g的大豆油，IOg的甲醇在50°C搅拌均匀至透明状，通过减压蒸馏法2h去除甲醇，得到氟苯尼考油溶液；然后在40°C条件下，边搅拌，边加入Ig水，15g CremophorEL, 44g甘油,在30°C、1200rpm转速下搅拌60min,得到氟苯尼考初乳体系后，在SOObar压力下，通过高压均质机循环7次，得到氟苯尼考纳米乳剂。
[0043]实施例7
[0044]粒径测定:
[0045]本发明提供的产品,采用Maivern Zetasizer 3000HSA粒度分析仪检测粒径,测定前，样品用Millipore超纯水稀释30倍。其粒径结果见表1。
[0046]表1氟苯尼考纳米乳剂粒径
[0047]
【权利要求】
1.一种氟苯尼考纳米乳剂，其特征在于:按重量百分比该纳米乳剂含有下列组分: 氟苯尼考0.5-15% 水 1-10% 磷酯1-20% 亲水亲油平衡值为12 < HLB < 16的非离子表面活性剂5-40% 注射植物油10-60% 甘油20-60%
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考纳米乳剂，其中，所述磷脂选自大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂中的一种或两种混合物。
3.根据权利要求1所述的氟苯尼考纳米乳剂，其中，所述亲水亲油平衡值为12< HLB<16 的非离子表面活性剂选自 Cremophor EL>Cremophor RH40、Solutol HS 15、Labrsoal、Tween 80中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的氟苯尼考纳米乳剂，其中，注射植物油选自大豆油、中链脂肪酸酯、红花油、花生油中的一种或几种；优选地为大豆油或中链脂肪酸酯。
5.根据权利要求1 所述的氟苯尼考纳米乳剂，其中，氟苯尼考占纳米乳剂重量百分比优选为1-10% ;更优选的为2-5%。
6.根据权利要求1所述的氟苯尼考纳米乳剂，其中，所述磷脂占纳米乳剂重量百分比为2.5-15% ;更优选地为5-10%。
7.根据权利要求1所述的氟苯尼考纳米乳剂，其中，所述亲水亲油平衡值为12< HLB<16的非离子表面活性剂选自为Cremophor EL、Cremophor RH40、Solutol HS 15中的一种或几种；更优地为Crcmophor EL、Solutol HS 15 一种或两种混合物。
8.根据权利要求1所述的氟苯尼考纳米乳剂，其中，所述亲水亲油平衡值为12< HLB<16的非离子表面活性剂占纳米乳剂重量百分比为5-30% ;更优选地为10-25%。
9.根据权利要求1所述的氟苯尼考纳米乳剂，其中，所述注射植物油占纳米乳剂重量百分比为10-40% ;更优选地为15-30%。
10.根据权利要求4所述的氟苯尼考纳米乳剂，其中，中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯或中链脂肪酸丙二醇酯。
11.根据权利要求1所述的氟苯尼考纳米乳剂，其制备方法包括如下步骤: 1)将占纳米乳剂重量百分比为0.5-15%的氟苯尼考、1-20%的磷脂、10-60%的注射植物油，及10-15%甲醇在20~50°C搅拌均匀至透明状，通过减压蒸馏法去除甲醇，得到氟苯尼考油溶液； 2)将占纳米乳剂重量百分比为1-10%的水、5-40%的亲水亲油平衡值为12< HLB<16的非离子表面活性剂，以及20-60%的甘油加入步骤I)所得产物中，并在30~50°C条件下搅拌，得到氟苯尼考初乳体系； 3)将步骤2)所得产物在300~1000bar压力条件下通过高压均质机均质5~15次，得到氟苯尼考纳米乳剂。
【文档编号】A61K47/44GK103800288SQ201210452256
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2012年11月13日 优先权日:2012年11月13日
【发明者】熊满艳, 闫林林 申请人:天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司