专利名称：一种含有群多普利的口服固体药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于药品领域，特别是涉及一种含有群多普利的口服固体药物组合物及其制备方法。
背景技术：
高血压是指在静息状态下动脉收缩压和/或舒张压增高。高血压是一种以动脉压升高为特征，可伴有心脏、血管、脑和肾脏等器官功能性或器质性改变的全身性疾病，它有原发性高血压和继发性高血压之分。高血压发 病的原因很多，可分为遗传和环境两个方面。按照世界卫生组织(Who)建议使用的血压标准是凡正常成人收缩压应小于或等于140mmHg (18. 6kPa),舒张压小于或等于90mmHg (12kPa),亦即收缩压在141-159mmHg(18. 9-21. 2kPa)之间，舒张压在 91-94mmHg(12. 1-12. 5kPa)之间，为临界高血压。诊断高血压时，必须多次测量血压，至少有连续两次舒张压的平均值在90mmHg(12. OkPa)或以上才能确诊为高血压。仅一次血压升高者尚不能确诊，但需随访观察。高血压是最常见的心血管病，是全球范围内的重大公共卫生问题。2004年的中国居民营养与健康现状调查结果显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18. 8%，估计全国患病人数超过I. 6亿。与1991年相比，患病率上升31%，患病人数增加约7 000多万人。1998年，我国脑血管病居城市居民死亡原因的第二位，在农村居首位。全国每年死亡超过100万，存活的患者约500万 600万，其中75%以上留有不同程度的残疾，给个人、家庭和社会造成了沉重的负担。而脑卒中的主要危险因素是高血压。同时，血压升高还是多种疾病的导火索,会使冠心病、心力衰竭及肾脏疾患等疾病的发病风险增高。由于部分高血压患者并无明显的临床症状，高血压又被称为人类健康的“无形杀手”，因此提高对高血压病的认识，对早期预防、及时治疗有极其重要的意义。群多普利为血管紧张素转换酶抑制药。本身无活性，在体内转化成群多普利拉后发挥作用。其转化率相当于依那普利的2. 3 10倍。本品作用出现时间迟而维持时间长。群多普利拉具有较强的亲脂性，组织穿透力大，与血管紧张素转换酶亲和力高。适用于治疗各种程度的高血压病，有效率为60% 70%，相当于阿替洛尔或硝苯地平缓释制剂。其特点为末次给药后作用可维持48h以上，无停药后的血压反跳。I日给药I次时血压波动小。目前用作为高血压病治疗的二至三线药。本发明所述产品在稳定性好，起效快，易保存，便于运输。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种含有群多普利的口服固体药物组合物及其制备方法，它能克服目前市场已有产品的缺点，并具有效果好，安全性高、质量稳定可控、易保存，便于运输。本发明的技术方案是提供一种含有群多普利的口服固体药物组合物，其特征在于它含有的原料药成分及其重量配比为群多普利0. 1-0. 9%、填充剂15-65%、粘合剂10-40%、崩解剂5-40%、助流剂1-8%。所述的一种含有群多普利的口服固体药物组合物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现
a)组成
群多普利0. 1-0. 9%、填充剂15-65%、粘合剂10-40%、崩解剂5_40%、助流剂1_8% ；
b)将步骤a)上述配方量群多普利、填充剂、粘合剂、崩解剂，过20-100目筛； c)将步骤b)中过筛后的群多普利与填充剂用等量递增法混合均匀再与崩解剂、粘合剂混合均匀，加入粘合剂制软材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入上述配方量助流剂，混合均匀；
f)压片，即可。所述的一种含有群多普利的口服固体药物组合物，其特征是该药物的规格分别为 0. 5mg、lmg、2mg。所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、葡萄糖、无水葡萄糖、糊精中的一种或两种以上混合物。所述的崩解剂为微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、干淀粉、低取代纤维素钠中的一种或两种以上混合物。所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乙醇、水、羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上混合物。所述的助流剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油中的一种或两种以上混合物
本发明的优点是群多普利适合于各种程度的高血压症，其特点为末次给药后作用可维持48h以上，无停药后的血压反跳。I日给药I次时血压波动小。辅料配比合理，临床使用安全有效，质量稳定可控，在水中3分钟全部崩解，便于贮藏、运输、携带。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但是不作为对本发明的限制。本实施例中没有详细叙述的部分是采用现有技术，和行业标准或公知手段。实施例I
一种含有群多普利的口服固体药物组合物是采用以下步骤制成的
a)配方
群多普利0. 5g
干淀粉209. 5g
鹿糖60g
低取代羟丙基纤维素钠IOOg
硬脂酸镁20g
蒸馏水IOg
压成1000片，0. 4g/片，规格0. 5mg/片。b)将步骤a)上述重量群多普利、干淀粉、蔗糖、低取代羟丙基纤维素钠，过20-100目筛；
c)将步骤b)群多普利与干淀粉用等量递增法混合均匀，再与蔗糖、低取代羟丙基纤维素钠混合均匀，加入蒸馏水制软材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入上述重量硬脂酸镁，混合均匀；
f)压片，即可。实施例2
一种含有群多普利的口服固体药物组合物是采用以下步骤制成的 a)配方·群多普利Ig
微晶纤维素219g
羧甲基纤维素钠40g
羧甲基淀粉钠IOOg
硬脂酸镁20g
65%乙醇溶液20g
压成1000片，0. 4g/片，规格Img/片。b)将步骤a)上述重量群多普利、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠，过20-100 目筛；
c)将步骤b)群多普利与微晶纤维素用等量递增法混合均匀，再与羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入65%乙醇溶液制软材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入上述重量硬脂酸镁，混合均匀；
f)压片，即可。实施例3
一种含有群多普利的口服固体药物组合物是采用以下步骤制成的 a)配方
群多普利2g
微晶纤维素258g
交联聚维酮40g
羧甲基淀粉钠60g
硬脂酸镁20g
蒸馏水20g
压成1000片，0. 4g/片，规格Img/片。b)将步骤a)上述重量群多普利、微晶纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠，过20-100 目筛；
c)将步骤b)群多普利与微晶纤维素用等量递增法混合均匀，再与交联聚维酮、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入蒸馏水制软材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入上述重量硬脂酸镁，混合均匀；f)压片，即可。实施例4
一种含有群多普利的口服固体药物组合物是采用以下步骤制成的
a)组成
群多普利0. 1%
填充剂15%
粘合剂40%
崩解剂40%
助流剂4.9%
b)将步骤a)上述配方量群多普利、填充剂、粘合剂、崩解剂，过20-100目筛；
c)将步骤b)中过筛后的群多普利与填充剂用等量递增法混合均匀再与崩解剂、粘合剂混合均匀，加入粘合剂制软材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入上述配方量助流剂，混合均匀；
f)压片，即可。填充剂为微晶纤维素，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂为羧甲基纤维素钠，助流剂为硬脂酸镁。实施例5
一种含有群多普利的口服固体药物组合物是采用以下步骤制成的
a)组成
群多普利0. 9%
填充剂65%
粘合剂10%
崩解剂16. 1%
助流剂8%
b)将步骤a)上述配方量群多普利、填充剂、粘合剂、崩解剂，过20-100目筛；
c)将步骤b)中过筛后的群多普利与填充剂用等量递增法混合均匀再与崩解剂、粘合剂混合均匀，加入粘合剂制软材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入上述配方量助流剂，混合均匀；
f)压片，即可。填充剂为微晶纤维素，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂为干淀粉，助流剂为硬脂酸镁。实施例6
一种含有群多普利的口服固体药物组合物是采用以下步骤制成的 a)组成
群多普利0. 9%
填充剂65%
粘合剂28. 1%崩解剂5%
助流剂1%
b)将步骤a)上述配方量群多普利、填充剂、粘合剂、崩解剂，过20-100目筛；
c)将步骤b)中过筛后的群多普利与填充剂用等量递增法混合均匀再与崩解剂、粘合剂混合均匀，加入粘合剂制软材；
d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥；
e)10-60目筛整粒，加入上述配方量助流剂，混合均匀；
f)压片，即可。
填充剂为淀粉，粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂为微晶纤维素，助流剂为硬
脂酸镁。该药物的规格分别为0. 5mg、lmg、2mg。上述实施例中所述的填充剂还可以为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、葡萄糖、无水葡萄糖、糊精中的一种或两种以上混合物。所述的崩解剂还可以为微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、干淀粉、低取代纤维素钠中的一种或两种以上混合物。所述的粘合剂还可以为聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乙醇、水、羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上混合物。所述的助流剂还可以为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油中的一种或两种以上混合物
下面是本发明实施例产品的动物实验及治疗高血压临床观察
一、实施例对高血压模型动物降压作用的实验研究 I材料和方法 I. I材料
I. I. I治疗药本发明所述实施例1、2、3的产品
1.I. 2实验试剂牛黄降压丸(天津达仁堂生产)，硝苯地平胶囊(天津河北制药厂生产)。I. I. 3实验仪器CRB-3型大鼠电脑血压心率仪由上海市高血压研究所研制。I. 1.4动物自发性高血压大鼠((SHR )购自上海市高血压研究所。饲养在由中央空调系统调控的观察室内，室温25±2°C，人工照明12h/d，按性别分笼饲养，鼠笼43cmX27cmX18cm,每笼5只，自由饮水，喂以21%高蛋白块料，每日添加块料一次，换新鲜自来水一次。测压室温度为25±2°C ;肾性高血压犬(RHD)用狭窄左肾动脉的方法形成的二肾一夹(2KIC)肾性高血压犬，饲养在由中央空调系统调控的I. 5mX2. 5m的单间饲养室内，室温24±2°C，自由饮水，每天分别于上午7时和下午4时喂养常规饲料一次。测压室温度为 22±4°C。2方法与结果
2.I对SHR的降压作用
单次给药的急性降压作用SHR雌雄兼用，体重220±20g。测压前将大鼠放入37± I°C电热恒温箱内加温，IOmin后用CRB- 31型大鼠电脑血压心率仪间接测定大鼠尾动脉收缩压(SBP)及心率(HR)。正式实验前每天测压训练一次，约2周，待大鼠适应环境、血压稳定后，按体重和血压随机分成5组，每组8只，分别灌服蒸馏水，实施例2 g/kg，4g/kg(为临床预计用量的8倍和16倍)，牛黄降压丸0. 4g/kg (约为临床用量的8倍)及硝苯地平Img/kg，灌胃体积均为lml/100g。O测定给药前及给药后2，4，6，24h的收缩压和心率，采用自身前后t检验进行统计学处理，比较给药前后SBP及HP均数差异的显著性。结果表明，SHR给予实施例干粉2g/kg, 4g/kg后2h即有降压作用，6h达峰值,分别下降2. 40± I. 47，3. 73±2. 67kPa, 4h仍未恢复至给药前水平。心率在给药后有减慢趋势，但与给药前比较无显著性差异(P>0. 05)。给予牛黄降压丸0. 4g/kg后,2h降压达峰值，下降5. 07 ±4. 53kPa, 24h仍未恢复至给药前水平(P〈0. 05)，4h心率减慢与给药前比有显著性差异(P〈0. 05)。2. 2对RHD的降压作用
单次给药的急性降压作用5只经狭窄一侧肾动脉形成的肾血管型高血压犬，用听诊法测量移于皮鞘内颈总动脉的血压，用触诊法测量心率，同时记录2导联心电图。在对照组5d血压保持稳定的条件下，采用插入胃导管给药，对照组给予蒸馏水，给药组分别给予实施例干粉lg/kg，2g/kg(为临床预计用量的4倍和8倍)，阳性对照组给药牛黄降压丸0. 2g/kg(约为临床用量的4倍)。测定给药前及给药后l，2，4，8，24h的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)及心率，数据采用配对t检验进行统计学处理。结果表明，单次给犬灌服蒸馏水后血压和心率波动不大。灌服实施例干粉Ig/kg, 2g/kg出现一定程度的血压下降，4h左右血压降至最低，最大下降值分别为0.933±0. 400/0. 533政府0. 533，I. 33结果表明，对照组大鼠在实验期中血压逐步上升。给药组连续灌服实施例后，血压缓慢 下降，14d中收缩压平均下降值分别为0. 667±0. 400，273±0. 400，2. 40±0. 400 kPa，与对照组比有显著性差异，P值分别〈O. 05，0. 01，0. 001。给予牛黄降压丸0. 4g/kg后血压明显下降，14d血压平均下降值为I. 33±0. 400kPa,与对照组比有显著性差异(P〈 0.01)。硝苯地平降压作用出现较快，维持时间较短；而实施例降压作用出现较慢，维持时间较长。如以14d平均收缩压下降I. 33 kPa作为有效降压指标，SHR给予实施例干粉lg/kg，2g/kg，4g/kg后，其血压下降的有效率呈明显的量效关系，分别为62. 5%，87. 5%，100%。牛黄降压丸0. 4g/kg的有效率为75%。实施例对
SHR心率无明显影响。上述结果表明，实施例干粉每日l 4g/kg，连续给药14d，血压缓慢下降，其降压作用持久，且呈明显的量效关系。二、实施例1、2、3与其他药物治疗原发性高血压临床比较观察 I资料与方法
I.I 一般资料
选择自愿接受治疗的原发性高血压症患者180例，平均年龄年龄63岁，用药前均未服用其他降压药，3例合并糖尿病，排除冠心病、心衰、肾动脉狭窄、肝肾功能不全和脑血管意外患者。随机分为治疗组I- 8、对照组，每组20例；各组患者年龄症状构成无显著差异。具有可比性(P>0. 05)。I. 2治疗方法
治疗组基础治疗一致，对照组不服药。治疗组1-6用本发明实施例1-6药物，实施例I每次2片，实施例2-6每次I片。治疗组7用硝苯地平片(江苏制药股份有限公司)每次一片；治疗组8用替米沙坦每次一片(四川珍珠制药股份有限公司)。所有患者均于每日早晨8时左右一次性服用。I. 3临床观察
用袖带水银柱式血压计，取患者坐位测右胧动脉血压。治疗前3天测3次血压，其平均值作为治疗前基础血压，在治疗期间于每周一、三、五上午8、点测3次血压、心率，每次均测3次，取平均值为本次血压值，同时观察不良反应；在治疗前和疗程结束后，检查血糖、血月旨、肝肾功能及心电图。I. 4疗效评定标准参照卫生部规定《高血压药物临床研究指导原则》中高血压疗效判定标准。显效舒张压下降>10mmHg并降至正常，或下降20mmHg以上；有效舒张压下降未达IOmmHg,但已降至正常或下降10 19mmHg，无效血压下降未达上述标准。显效和有效合计总有效率。2 结果
权利要求
1.一种含有群多普利的口服固体药物组合物，其特征在于它含有的原料药成分及其重量配比为群多普利O. 1-0. 9%、填充剂15-65%、粘合剂10-40%、崩解剂5_40%、助流剂1-8%。
2.根据权利要求I所述的一种含有群多普利的口服固体药物组合物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现 a)组成 群多普利O. 1-0. 9%、填充剂15-65%、粘合剂10-40%、崩解剂5_40%、助流剂1_8% ； b)将步骤a)上述配方量群多普利、填充剂、粘合剂、崩解剂，过20-100目筛； c)将步骤b)中过筛后的群多普利与填充剂用等量递增法混合均匀再与崩解剂、粘合剂混合均匀，加入粘合剂制软材； d)软材10-40目筛制粒，50-60°C鼓风干燥； e)10-60目筛整粒，加入上述配方量助流剂，混合均匀； f)压片，即可。
3.根据权利要求2所述的一种含有群多普利的口服固体药物组合物，其特征是该药物的规格分别为O. 5mg、lmg、2mg。
4.根据权利要求I或2所述的一种含有群多普利的口服固体药物组合物，其特征是所述的填充剂为乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、葡萄糖、无水葡萄糖、糊精中的一种或两种以上混合物。
5.根据权利要求I或2所述的一种含有群多普利的口服固体药物组合物，其特征是所述的崩解剂为微晶纤维素、淀粉、羧甲基淀粉钠、干淀粉、低取代纤维素钠中的一种或两种以上混合物。
6.根据权利要求I或2所述的一种含有群多普利的口服固体药物组合物，其特征是所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乙醇、水、羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上混合物。
7.根据权利要求I或2所述的一种含有群多普利的口服固体药物组合物，其特征是所述的助流剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油中的一种或两种以上混合物。
全文摘要
本发明公开一种含有群多普利的口服固体药物组合物及其制备方法。该组合物含有的原料药成分及其重量配比为群多普利0.1-0.9%、填充剂15-65%、粘合剂10-40%、崩解剂5-40%、助流剂1-8%。本发明含群多普利的药物组合适用于治疗各种程度的高血压病，采用科学合理的生产工艺加工而成，本产品功能明确，质量可控，服用安全。本发明的药物组合的制备方法简单，常规设备便可制备完成。
文档编号A61K9/20GK102949362SQ20121048996
公开日2013年3月6日 申请日期2012年11月27日 优先权日2012年11月27日
发明者唐永红, 钱博 申请人:西安泰科迈医药科技有限公司