专利名称：Cddo乙基酯的多晶型物及其用途的制作方法
技术领域：
本申请涉及二職系 化合物，乙基2_氰基_3，12-二氧代齐墩果烧-1,9(11)双烯-28-酯(CDD0乙基酯)的多晶型形态，及利用它们的至少一种多晶型形态治疗各种疾病状态，一般是与炎症有关的疾病状态的方法。
背景技术：
三萜系化合物是通过植物 里角鲨烯的环化反应进行生物合成。虽然三萜系化合物是候选的药物化合物，但是这些天然生成的分子表现出相对较弱的生物活性。因此，化学家们已尝试合成效力提高的类似化合物(Honda等人，1997和1998)。据报道，一些合成的类似化合物抑制了由IFN-Y或LPS刺激的巨噬细胞中细胞因子可诱导的一氧化氮合酶(iNOS)和环氧酶-2 (C0X-2)的重新形成(Suh等人，1998 ；Honda等人，2002)。其中，2-氰基-3，12-二氧代齐墩果烷-1,9 (11)双烯-28-酯(CDDO)显示出抗炎性和抗增殖的活性(Honda等人，1998和2000)。如所述的，三萜系化合物作为iNOS活性的抑制物，特别是对NO的产生的抑制作用的研究，显示了 CDDO和CDDO甲基酯的高效力(IC5(l〈lnM水平)。参见Honda等人(2000)。无论怎样，相信它们的治疗潜能还没有完全被利用，迄今为止⑶DO乙基酯则更少。为了认识如式I所示的CDDO乙基酯的治疗潜能，本发明人研究了该化合物的多晶型形态。因此，发明人揭示了 CDDO乙基酯的三种晶型形态，这三种晶型形态具有一些有利的性质(例如，较好的药物代谢动力学性能和较高的系统暴露)，这使它们成为理想的候选新药。
发明内容
一方面，本发明提供式I所示的化合物的多晶型物，和/或它的水合物或溶剂化物。
权利要求
1.一种式I所示的化合物的多晶型物
2.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是玻璃态固体形态，它的Tg是大约52° C±10° C。
3.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是晶体形态I，它的X-射线粉末衍射图在衍射角2 Θ为大约10.3°，14.1°和14.6°处具有特征峰。
4.根据权利要求3所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是晶体形态I，它的X-射线粉末衍射图具有特征峰，表示晶面间距为8.6A，6.3A和6.1A。
5.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是晶体形态I，它的X-射线粉末衍射图在衍射角2 Θ为大约10.3°，14.1° ,14.6° ,15.8° ,16.6°和19.6°处具有特征峰。
6.根据权利要求5所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是晶体形态I，它的X-射线粉末衍射图具有特征峰，表示晶面间距为8.6A，6.3A，6.1Α 5.6A,5.3A和4.5 A。
7.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是晶体形态I，它的X-射线粉末衍射图在衍射角2 Θ为大约10.3°，14.1° ,14.6° ,15.7°，和16.6°处具有特征峰。
8.根据权利要求7所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的X-射线粉末衍射图中，在衍射角2 Θ为 大约9.3°和19.6°处具有额外的特征峰。
9.根据权利要求3-8之一所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的熔点是174-177。 Co
10.根据权利要求2-8之一所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的纯度>85%。
11.根据权利要求10所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的纯度>95%。
12.根据权利要求11所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物的纯度>99%。
13.根据权利要求1所述的多晶型物，其特征在于，所述多晶型物是晶体形态II，它的X-射线粉末衍射图在衍射角2 Θ为大约10.4° ,12.1°和13.4°处具有特征峰。
14.根据权利要求13所述的多晶型物，其特征在于，所述晶体形态II的X-射线粉末衍射图在衍射角2 Θ为大约15.4°，17.8。和18.8。处具有额外的特征峰。
15.根据权利要求13所述的多晶型物，其特征在于，所述晶体形态II的X-射线粉末衍射图具有特征峰，表示晶面间距为8.5A，7.3A和6.6A。
16.根据权利要求15所述的多晶型物，其特征在于，所述晶体形态II的X-射线粉末衍射图具有额外的特征峰，表示晶面间距为5.7人，5.0A和4.7A。
17.根据权利要求13-16之一所述的多晶型物，其特征在于，所述晶体形态II的熔点是209-212。 Co
18.根据权利要求13-17之一所述的多晶型物，其特征在于，所述晶体形态II的纯度彡 85%。
19.根据权利要求18所述的多晶型物，其特征在于，所述晶体形态II的纯度>95%。
20.根据权利要求19所述的多晶型物，其特征在于，所述晶体形态II的纯度>99%。
21.一种制备式I所示化合物的多晶型物的方法，该方法包括下述步骤:将过量化合物加到溶剂中浆化，所述溶剂是CH2Cl2,乙酸乙酯，乙腈，乙醇，甲醇，庚烷或其混合物，至少经过24小时，回收生成的晶体多晶型或玻璃态固体形态。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述式I所示化合物的多晶型物是晶体形态I或形态II。
23.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述式I所示化合物于室温或50°C的条件下，在混合溶剂中浆化。
24.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述式I所示化合物在溶剂中浆化至少48小时。
25.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述溶剂是CH2Cl2,乙酸乙酯，乙腈，乙醇，甲醇，庚烷，乙醇/庚烷混合物，乙酸乙酯/庚烷混合物，或其混合物。
26.根据 权利要求22所述的方法，其特征在于，所述乙醇/庚烷混合物含有乙醇和庚烧，乙醇和庚烷的比例是1:10 (重量比或体积比)。
27.一种制备式I所示化合物的多晶型物的方法，该方法包括下述步骤:将所述化合物在室温条件下溶于乙醇和庚烷的混合溶剂，化合物自然沉淀形成晶体多晶型，回收生成的晶体多晶型。
28.一种制备式I所示化合物的玻璃态固体形态的方法，该方法包括下述步骤:将所述化合物在室温或50° C条件下溶于溶剂二氯甲烷，之后通过蒸发溶剂来获得玻璃态固体形态。
29.—种药物组合物，其特征在于，该组合物含有治疗有效量的权利要求1-20之一所述的多晶型物，和药物可接受的赋形剂，辅料或载体。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物进一步包括附加的活性成份。
31.根据权利要求29所述的药物组合物，其特征在于，所述多晶型物是式I所示化合物的晶体形态I或形态II。
32.根据权利要求29-31之一所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物通过口服方式给药。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物以药片或胶囊形式使用。
34.根据权利要求29-33之一所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括1-99重量％的多晶型物。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括1-70重量％的多晶型物。
36.根据权利要求35所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括10-30重量％的多晶型物。
37.根据权利要求1-20之一所述多晶型物的用途，用于制备用来抑制巨噬细胞内由IFN- Y诱导的NO的生成的药物。
38.根据权利要求1-20之一所述的多晶型物的用途，用于制备用来治疗癌症，或者伴有炎症的病情的药物。
39.根据权利要求38所述的多晶型物的用途，其特征在于，所述伴有炎症的病情是狼疮，或风湿性关节炎，克罗恩氏病或溃疡性的大肠炎，心血管疾病，糖尿病，或糖尿病的并发症。
40.根据权利要求39所述的多晶型物的用途，其特征在于，所述糖尿病的并发症是肥胖，高血压，动脉粥样硬化，冠心病，中风，外周血管疾病，肾病，神经病，肌坏死，视网膜病，代谢综合症(X染色体脆性综合症)，或上述症状的组合。
41.一种调节个体内巨噬细胞内一氧化氮的产生的方法，包括向需要的个体施用权利要求1-20之一所述的多晶型物。
42.一种治疗个体的癌症，或者伴有炎症的病情的方法，包括向需要的个体施用权利要求1-20之一所述的多晶型物。
43.根据权利要求42所述的方法，其特征在于，所述伴有炎症的病情是狼疮，或风湿性关节炎，克罗恩氏病或溃疡性的大肠炎，心血管疾病，糖尿病，或糖尿病的并发症。
44.根据权利要求43所述的方法，其特征在于，所述糖尿病的并发症是肥胖，高血压，动脉粥样硬化，冠心病，中风，外周血管疾病，肾病，神经病，肌坏死，视网膜病，代谢综合症(X染色体脆性综合症)，或上述症状的组合。
45.一种制备式I所示化合`物的方法，包括如下图所示的步骤:
全文摘要
本发明涉及式I所示的化合物(即，乙基2-氰基-3,12-二氧代齐墩果烷-1,9(11)双烯-28-酯(CDDO乙基酯))的多晶型形态，和使用它们治疗各种疾病如癌症和伴有炎症的病情的方法。式I
文档编号A61P3/00GK103108882SQ201280001986
公开日2013年5月15日 申请日期2012年12月6日 优先权日2012年9月28日
发明者张晓红, 律嵩, 孙文东, 刘锎扬, 韩春磊 申请人:北京志健金瑞生物医药科技有限公司, 王志健, 张晓红