具有抗凝血作用的疎水性高分子化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供疎水性高分子化合物，其能够阻碍血小板参与的一次止血阶段和凝血因子参与的凝血血栓形成阶段这两个阶段的凝血反应，其能够在保持抗凝血活性的状态下稳固地固定在医疗器材或医疗材料的表面。本发明提供阻碍血小板附着的高分子化合物与阻碍凝血反应的化合物键合而成的疎水性高分子化合物。
【专利说明】具有抗凝血作用的疎水性高分子化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及具有抗凝血作用的疎水性高分子化合物。
【背景技术】
[0002]用于将血液凝固所需的凝血反应是多种凝血因子参与的极其复杂的反应，可以认为血小板参与的一次止血阶段和凝血酶之类的凝血因子进行参与而将纤维蛋白稳定强化的凝血血栓形成阶段是特别重要的。
[0003]凝血反应对于止住由受伤等引起的出血而言是不可或缺的，另一方面，在人工透析中，通过血液与体外循环回路等医疗器材、医疗材料的接触而使凝血反应推进时，还存在因所形成的凝血血栓而产生循环压力的上升、血管的闭塞的危险性。
[0004]作为减轻这些危险性的方法，已知有对要接受人工透析的患者预先施予作为抗凝血剂的肝素从而防止凝血的方法，但存在过量施予肝素时有副作用、给药量的管理繁杂、对于具有出血倾向的患者无法适用等多个问题。
[0005]最近，为了规避这些问题，报告有如下尝试:将包括肝素在内的具有抗凝血作用的化合物固定在血液回路等医疗器材、医疗材料的表面，用以防止治疗中的凝血(专利文献I ~9)。
[0006]现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特表2003-507082号公报 专利文献2:日本特开2001-213984号公报 专利文献3:日本特表2004-525888号公报 专利文献4:日本特开2006-291193号公报 专利文献5:国际公开第08/032758号公报 专利文献6:日本特开2009-225824号公报 专利文献7:日本特开2010-082067号公报 专利文献8:日本特开2007-181691号公报 专利文献9:日本特开2007-181692号公报。
【发明内容】
[0007]发明要解决的问题
然而，现状是:作为在血液回路等医疗器材、医疗材料的表面固定的具有抗凝血作用的化合物，尚未开发出能够阻碍血小板参与的一次止血阶段和凝血因子参与的凝血血栓形成阶段这两个阶段的凝血反应的具体化合物。另外，即使将以往的具有抗凝血作用的化合物固定在医疗器材、医疗材料的表面也难以在保持充分的抗凝血活性的状态下进行固定，即使在成功地进行固定的情况下也存在所固定的化合物在治疗中离开医疗器材、医疗材料而向血液中溶出的问题。进而，为了阻碍血小板参与的一次止血阶段和凝血因子参与的凝血血栓形成阶段这两个阶段的凝血反应而使用多个化合物时，需要控制化合物间的竞争吸附、固定化比率，其操作极其繁杂。
[0008]因而，本发明的目的在于提供疎水性高分子化合物，其能够阻碍血小板参与的一次止血阶段和凝血因子参与的凝血血栓形成阶段这两个阶段的凝血反应，其能够在保持抗凝血活性的状态下稳固地固定在医疗器材或医疗材料的表面。
[0009]用于解决问题的手段
本发明人等为了解决上述课题而进行深入研究，结果发现:将阻碍血小板附着的高分子化合物与阻碍凝血反应的化合物键合而成的疎水性高分子化合物显示显著的抗凝血作用，且能够对医疗器材、医疗材料的表面实现稳固的固定化。
[0010]即，本发明提供疎水性高分子化合物，其是阻碍血小板附着的高分子化合物与阻碍凝血反应的化合物键合而成的。
[0011]优选的是，上述阻碍血小板附着的高分子化合物是由疎水性高分子和亲水性高分子组成的共聚物，其对聚甲基丙烯酸甲酯的吸附量为0.lpg/mm2以上，更优选的是，选自乙二醇、醋酸乙烯酯、氯乙烯、苯乙烯、丙烯酸、丙烯酸盐、丙烯酸烷基酯、丙烯酸羟基烷基酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸盐、甲基丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸羟基烷基酯、丙烯酰胺、N-烷基酰胺、N，N- 二烷基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷基甲基丙烯酰胺、N，N- 二烷基甲基丙烯酰胺、丙烯腈、乙烯基吡咯烷酮、丙二醇、乙烯醇、乙烯、丙烯、乙烯亚胺、烯丙胺、乙烯胺以及硅氧烷中的单体的共聚物或者该单体的共聚物与选自聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚砜、聚醚砜、聚碳酸酯、聚苯硫醚以及聚醚醚酮中的聚合物的嵌段共聚物，进一步优选为聚醚改性有机硅。
[0012]上述阻碍凝血反应的化合物优选具有抗凝血酶活性，更优选为下述通式(I)所示的化合物，进一步优选为(2R，4R)-4-甲基-1- ((2S)-2- { [ (3RS)_3_甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基]磺酰基}氨基-5-胍基戊酰基)哌啶-2-羧酸。
[0013][化I]
【权利要求】
1.疎水性高分子化合物，其键合阻碍血小板附着的高分子化合物和阻碍凝血反应的化合物而成。
2.根据权利要求1所述的疎水性高分子化合物，其中，所述阻碍血小板附着的高分子化合物是由疎水性高分子和亲水性高分子组成的共聚物，其对聚甲基丙烯酸甲酯的吸附量为 0.lpg/mm2 以上。
3.根据权利要求2所述的疎水性高分子化合物，其中，所述共聚物是选自乙二醇、醋酸乙烯酯、氯乙烯、苯乙烯、丙烯酸、丙烯酸盐、丙烯酸烷基酯、丙烯酸羟基烷基酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸盐、甲基丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸羟基烷基酯、丙烯酰胺、N-烷基酰胺、N, N- 二烷基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷基甲基丙烯酰胺、N，N- 二烷基甲基丙烯酰胺、丙烯腈、乙烯基吡咯烷酮、丙二醇、乙烯醇、乙烯、丙烯、乙烯亚胺、烯丙胺、乙烯胺以及硅氧烷中的单体的共聚物，或者是该单体的共聚物与选自聚酯、聚酰胺、聚氨酯、聚砜、聚醚砜、聚碳酸酯、聚苯硫醚以及聚醚醚酮中的聚合物的嵌段共聚物。
4.根据权利要求2或3所述的疎水性高分子化合物，其中，所述共聚物是聚醚改性有机硅。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的疎水性高分子化合物，其中，所述阻碍凝血反应的化合物是具有抗凝血酶活性的化合物。
6.根据权利要求1飞中任一项所述的疎水性高分子化合物，其中，所述阻碍凝血反应的化合物是下述通式(I)所示的化合物， [化I]
7.根据权利要求6所述的疎水性高分子化合物，其中，通式(I)的化合物为(2R，4R)-4-甲基-1- ((2S)-2- { [ (3RS)_3_ 甲基 _1，2，3，4-四氢喹啉-8-基]磺酰基}氨基-5-胍基戊酰基)哌啶-2-羧酸。
8.医疗器材或医疗材料的表面处理剂，其含有权利要求广7中任一项所述的疎水性高分子化合物，具有抗凝血作用。
9.医疗器材或医疗材料，其利用权利要求8所述的表面处理剂进行了处理。
【文档编号】A61K47/34GK103608047SQ201280030837
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2012年6月22日 优先权日:2011年6月23日
【发明者】棚桥一裕, 坂口博一, 阪口有佳 申请人:东丽株式会社