专利名称：Lupane三萜系衍生物及其药学用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新型的Iupane三萜系衍生物及其药学用途，具体涉及一种如式(IT(III)所示的Iupane三萜系衍生物及其药学用途，以及包含有效剂量的该衍生物或其药学上可接受盐的药物组合物、联合制剂及其药学用途，特别是它们在用于制备治疗病毒感染如HIV感染和艾滋病药物中的应用。
背景技术：
目前还没有一种有效的疫苗或切实可行的治疗手段来预防和治愈HIV/艾滋病，现行的方法是长期服用抗逆转录病毒药物抑制病毒的复制来延长人的生存时间。虽然目前研究者们已经研制出了许多治疗艾滋病的药物，并通过联合使用核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂和/或蛋白裂解酶抑制剂来有效对抗HIV病毒。这些抑制剂通常以HIV病毒生命周期的不同阶段为目标来发挥抗HIV病毒作用，但同时也产生很多副作用。其中，最严重的是多重耐药病毒株的产生。即使近年来又推出了如融合、进入、整合酶( 抑制剂)这样的新疗法，但是又有新的体外和体内耐药的病毒株产生的报道。因此，非常需要一种具有新作用机制的药物，以帮助解决目前治疗上越来越多耐药病毒株的问题。 HIV-1的成熟是HIV生命周期中非常关键的一步，它是将非感染性的HIV病毒体转化成成熟的、具有感染性的HIV病毒体的过渡阶段，因此它是一种极好的发展抗HIV病毒药物的靶点。据文献报道，Iupane三萜系化合物的一些衍生化合物具有抗HIV活性，它们是通过和HIV蛋白裂解酶的底物(Gag)结合来阻断HIV蛋白裂解酶将p25 (CA-SPI)蛋白裂解成功能性的P24 (CA)而导致P25 (CA-SPI)的积累，最终形成非感染性的HIV病毒体，防止了下一轮HIV病毒感染从而产生抗HIV病毒的活性。具有这些药理活性的Iupane三萜系化合物被称为HIV病毒成熟抑制剂(MI)，它们代表了一种对抗HIV病毒新的作用机制，可能对目前疗法耐药的HIV病人提供一种新治疗方法，但目前市场上还没有被批准以这一作用机制的药物。Bevirimat(PA-457)是一种新的试验性的HIV病毒成熟抑制剂药物，它可阻断p25(CA-SPI)蛋白转化成功能性的P24(CA)。据报道，Bevirimat可减少患者中HIV病毒包括ART-耐药性和野生型的HIV病毒载量，并且和其他所有种类抗HIV病毒药物都有协同作用，但带有Gag多态性(Gag polymorphisms)的Q369, V370或T371患者对于该药物具有耐药性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种新型的Iupane三萜系衍生物及其药学用途，特别是该衍生物作为HIV病毒成熟抑制剂(HIV maturation inhibitor)方面的药学用途；尤其是它们在用于制备治疗HIV和AIDS药物方面中的应用。
本发明第一方面目的，在于提供一种如下式(I )所示的化合物或其药学上可接受的盐:
权利要求
1.如下式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选如下式(II)所示:
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选地: R1独立地为
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选如下式(III)所示: 其中=R1独立地为H，
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选地: R1独立地为
6.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选地: R1独立地为
7.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选地: R1独立地为
8.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，优选地:R1独立地为 X独立地为亚甲基或羰基；L独立地为结合键，或-CH2-;Y独立地为结合键；Z2为O，Z3, Z4分别独立地为N ;或Z3为O，Z2, Z4分别独立地为N ；ArJilJ立地为(R5)n-苯基-;R5独立地为Cl ；n=l o
9.权利要求1 8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自于以下化合物:
10.一种药物组合物，包含有效剂量的权利要求1 9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、辅料、赋形剂或稀释剂。
11.包含有效剂量的权利要求1 9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备预防或治疗HIV-1感染药物中的应用。
12.—种用于抗HIV-1治疗的联合制剂，包含有效剂量的权利要求1 9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其与至少另一种治疗药物联用。
13.根据权利要求12所述的联合制剂，其特征在于，所述的另一种治疗药物选自:核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂，蛋白裂解酶抑制剂，融合抑制剂，进入抑制剂，和/或整合酶抑制剂。
全文摘要
本发明涉及一种Lupane三萜系衍生物及其药学用途，具体涉及一种如式(I)~(III)所示的Lupane三萜系衍生物，以及包含有效剂量的该三萜系衍生物或其药学上可接受盐的药物组合物、联合制剂，以及它们在用于制备抗HIV-1和艾滋病药物中的应用。
文档编号A61P31/18GK103242413SQ201310014849
公开日2013年8月14日 申请日期2013年1月15日 优先权日2012年2月8日
发明者陆峰 申请人:陆峰, 冯巧娣