专利名称：吡唑-酰腙类化合物的制备及其在抗癌治疗中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡唑-酰腙类化合物及其制备方法与抗癌治疗中的应用。
背景技术：
端粒酶是一种核蛋白逆转录酶，可以合成染色体末端的端粒，使得因每次细胞分裂而逐渐缩短的端粒长度得以补偿，进而保证染色体的完整性。其活性在成体的大多数体细胞中被抑制，而在肿瘤细胞中被重新激活，保持端粒长度，从而使得肿瘤细胞无休止的增殖。近年有关端粒酶与肿瘤关系的研究表明，在肿瘤细胞中端粒酶还参与了对肿瘤细胞的凋亡和基因组稳定的调控过程。因此，抑制肿瘤细胞中端粒酶的活性将成为肿瘤治疗的重要途径和有效手段。近年，X-射线衍射晶体学揭示了端粒酶活性部位由人类端粒酶RNA(hTR)和人类端粒酶逆转录酶(hTERT)催化亚基两个主要部分，以及许多端粒酶相关蛋白等组成，这将为端粒酶抑制剂提供重要作用靶点。研究发现，许多含吡唑结构的端粒酶抑制剂表现出显著端粒酶抑制作用。例如，VER49009通过间接抑制端粒酶与相关蛋白的结合，从而导致端粒的去帽保护与细胞凋亡。另外，文献报道，酰胺基团作为主要结构骨架存在于多种端粒酶抑制性抗癌药物中。例如，BIBR1532是至今为止最有希望的hTERT特异性抑制剂，作为端粒酶非竞争性抑制剂，特异性地阻止DNA链的延伸。再者，由于腙的衍生物的特殊结构，尤其酰腙类衍生物，其表现出显著的配位性与配位多样性。一方面，酰腙基团可以与金属离子形成配合物，从而阻止由该金属离子催化的生理反应，或者促进药物在体内的吸收、转移、分配与代谢等；另一方面，酰腙基团可能与靶蛋白或DNA形成疏水相互作用和氢键，从而抑制细胞增殖。正是基于以上多种基团的药效及其配伍研究，我们设计并合成了 20种吡唑-酰腙类衍生物(15个化合物未经报道)，并对其进行生物药效评价，推断这些新化合物可能表现出吡唑、酰胺和酰腙类化合物在抗癌作用中的协同性。我们测试了这批化合物的活性，并发现其对MCF7和B16-F10具有良好的抑制作用，且能有效抑制端粒酶活性从而阻止细胞周期，诱导细胞凋亡。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型吡唑-酰腙类化合物以及它们的制备方法与用途。本发明的技术方案如下:1.一类吡唑-酰腙类衍生物le-20e，其特征是它有如下通式:
权利要求
1.类吡唑-酰腙类衍生物le-20e，其特征是它有如下通式:
2.一种制备上述吡唑-酰腙类衍生物的方法，它由下列步骤组成:
3.权利要求2所述的吡唑-酰腙类衍生物的制备方法。
4.权利要求1所述的 吡唑-酰腙类衍生物在抗肿瘤药物治疗中的应用。
全文摘要
一类吡唑-酰腙类衍生物1e-20e，其特征是它有如下通式，结构式中R1为氟、氯、氢、甲氧基、甲基；R2为氢、甲基；R3为氯、溴、氢。本发明的吡唑-酰腙类衍生物1e-20e具有抑制端粒酶活性的作用，以及抑制MCF7和B16-F10细胞增殖的作用。因此本发明的吡唑-酰腙类衍生物可做潜在的抗肿瘤药物。本发明公开了其制法。
文档编号A61P35/00GK103086972SQ201310014840
公开日2013年5月8日 申请日期2013年1月16日 优先权日2013年1月16日
发明者朱海亮, 赵婷婷, 邢曼 申请人:南京大学