专利名称：羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新颖的羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用，具体涉及取代的芳酮衍生物与苯氧芳酸及其衍生物所构成的羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
心脑血管疾病是当前危害人类生命和健康最严重的病症，是中老年人的常见病和多发病。在许多国家是发病率和死亡率的首位。动脉粥样硬化是许多心脑血管疾病的基础，大量的实验和临床资料证明动脉粥样硬化和血脂代谢的异常密切相关。因此，调血脂药物成为当前新药研究的重要领域。通过前瞻性、随即和对照的临床研究，已经证明一些他汀类药物可以减少动脉粥样硬化和冠心病的发生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的发生率。而且进一步证明降至药物的治疗可以减少粥样硬化斑块内脂质的含量。加固纤维脂而稳定斑块，减少斑块破裂而引发的心肌梗死和脑梗死等等严重事件。此外，调血脂药还可恢复受损血管内皮细胞的功能，加强纤溶性和防止血栓形成，并且延缓人的动脉粥样硬化的进展和消退已形成的斑块。因此，积极使用调血脂药物治疗是减轻动脉粥样硬化和减少冠心病的发生的重要措施。目前临床和常用的调节血脂的药物品种较多，例如HMG - CoA还原酶抑制剂类，苯氧芳酸类，离子交换树脂或胆酸螯合剂，烟酸类以及其他调血脂类药物。其中他汀类药物(即HMG - CoA还原酶抑制剂类)尤为引人注意。 他汀类药物是胆固醇合成酶的抑制剂。HMG - CoA在HMG - CoA还原酶的作用下转变为甲氧龙酸，他汀类药为化学结构的开放酸部分与HMG - CoA相似，它可竞争性抑制甲氧龙酸的形成，从而降低了胆固醇的合成，因而可以降低血液中胆固醇和低密度脂蛋白(LDL-C)水平，进一步的临床研究证明，冠心病患者即使血清中胆固醇和低密度脂蛋白的水平不很高或正常，他汀类药物同样可以预防动脉粥样硬化斑块的发生、发展和减少冠心病的严重临床事件。但是他汀类药物长期服用除了有上腹不适等消化系统症状外，相当部分病人会产生肝功能损害，转氨酶升高，肌肉疼痛，肌酸激酶升高。苯氧芳酸(称纤维酸类或贝特类)降脂药，这类药物主要适用于三酰甘油脂量的升高类型的高血脂病人，家族型或原发性高TG血症，家族型混合型高血脂血症和糖尿病型血脂紊乱等。主要通过过氧化物酶体增殖激活受体(PPARs)的激活剂而发挥作用。苯氧芳酸类药物通过激活PPAR，降低APOCIII在富含TG脂蛋白代谢和影响致动脉粥样硬化LDL颗粒形成中起重要作用，LPL作为LDL受体相关蛋白影响血浆中VLDL和LDL代谢。苯氧芳酸类药物一般耐受性良好，有些患者有些轻度的胃肠道反应，但是该类药物一般对血中胆固醇和低密度脂蛋白水平影响不大。而他汀类药物主要是降低血中胆固醇和低密度脂蛋白。有人试图将两种类型的药物联合应用，结果在一部分患者中出现横纹肌溶解综合症的严重副作用。对羟基苯乙酮经研究证明有降低血中胆固醇、低密度脂蛋白的作用，并且有促进胆汁分泌，降低胆汁中胆固醇的含量，增加胆汁酸的含量，因而有防治胆石症的效果。因此，客观上存在继续开发效果好、副作用小的新型降脂药的需要。专利CN200910201157. X公开了一组苯氧芳酸类化合物和对羟基苯乙酮及其衍生物所构成的一些酯类化合物，其具有较好的降血脂作用及其促进胆汁排放防治胆石症的作用。含有多取代芳酮衍生物就是以对羟基苯乙酮为母核化合物设计的一些类似物。
发明内容
本发明目的就是提供一类新型的毒性较低的含有芳酮的羧酸衍生物类衍生物。本发明将取代的芳酮衍生物和苯氧芳酸及其衍生物以酯键或酰胺键或醚键的形式连接而在体内可以发挥调血脂和/或防治胆石症作用。它不仅可以降低高脂模型动物血中甘油三酯的水平，而且还具有良好的降低胆固醇和低密度脂蛋白的作用，本发明所提供化合物的效果不低于、甚至超过对羟基苯乙酮及其衍生物或者苯氧芳酸的在同等剂量下的效果，而且在金黄地鼠致石模型上，有防治胆结石的效果。尤其重要的是，本发明提供的化合物的毒性较低。本发明采取的技术方案如下如下式I所示化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.如下式I所示化合物或其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于=RpR5选自氢、齒素、C1-C3的烷基和C3-C6的环烷基。
3.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于=R2选自氢、未被取代或任选被取代的甲酰基、未被取代或任选被取代的甲基，取代基包括C1-C3的烷基，带C1-C4的酰基的C1-C3的烷基、带C5-Cltl的芳基的C1-C3的烷基X5-Cltl的芳基和甲酰基。
4.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R3、R4选自H、未被取代或任选被取代的C1-C3的烷基、C3-C6的环烷基。
5.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R6选自氢、卤素、羟基、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C3-C6的环烷基、带C5-C10的芳基的C1-C6 的烷基、C5-C6的芳基、含有1-3个独立地选自N、0或者S的杂原子的3-10元的杂环基、含有1-3个独立地选自N、O或者S的杂原子的5-10元的杂芳基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6的环烷基、取代的甲酰基或
6.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于M为0-6 的任意整数。
7.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于N为0-6 的任意整数。
8.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Q为O或1。
9.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Z为氧或氮。
10.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的卤素为氯或溴。
11.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于结构式为下式中的 al_a7、bl_b3、cl_c3、dl_d4、el_e6、fI 中的任意一个
12.
13.如权利要求1-11任意所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于: 所述的药学上可接受的盐可采用常规分离方法提纯。
14.一种药物组合物，由药学上的活性物质和药物辅料组成，其中药学上的活性物质为权利要求1-12任意所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1-13任意所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备调血脂药中的应用。
16.权利要求1-13任意所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备防胆石症药物中的应用。
17.权利要求1-13任意所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐在制备调血脂并防胆石症作用药物中的应用。
18.如权利要求1-11任意所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 该方法包括下述步骤I)式II所表示的酸和卤化试剂反应，制得酰卤IV
19.如权利要求17所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述的齒化试剂包括二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、二溴亚砜和三溴化磷。
20.如权利要求17所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于在缩合反应中加无机碱或有机碱，增加反应速度。
21.如权利要求19所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于无机碱是指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，有机碱是指三乙胺或吡啶。
22.如权利要求1-11任意所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法， 该方法是将II所表示的酸和III所表示的化合物在缩合剂和溶剂存在下直接缩合得到
23.如权利要求21所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述的缩合剂为N，N’ -羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺。
24.如权利要求21所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于反应中加入催化剂N，N- 二甲氨基吡啶。基、取代的C3-Cltl的环烷基、取代的甲酰基或
全文摘要
本发明公开了一种取代的芳酮衍生物与苯氧芳酸及其衍生物所构成的羧酸类化合物。本发明的化合物在药理学研究中效果好，能同时降低血中胆固醇，低密度脂蛋白和甘油三酯，在药效上是有明显优势的。现有对羟基苯乙酮或苯氧芳酸类化合物不具有同时减低这三种成分的能力，对羟基苯乙酮对甘油三酯几乎没有作用，而苯氧芳酸类化合物则对血中胆固醇和低密度脂蛋白作用不明显。本发明化合物在80mg/kg剂量时，其降低胆固醇和低密度脂蛋白的水平与对羟基苯乙酮150mg/kg相似。
文档编号A61K31/222GK103044250SQ201310027709
公开日2013年4月17日 申请日期2013年1月24日 优先权日2013年1月24日
发明者于振鹏, 魏宝康, 王国平, 刘石, 侯建 申请人:上海现代制药股份有限公司, 上海现代制药海门有限公司