专利名称：一种含替米沙坦和匹伐他汀的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于降血压和降血脂药物联合应用领域，具体涉及一种含替米沙坦和匹伐他汀的药物组合物。
背景技术：
匹伐他汀(pitavastatin)，为3_羟基_3_甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，可使甲羟戊酸合成减少，从而降低胆固醇合成的数量。匹伐他汀主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成使肝细胞内胆固醇浓度降低，促进浓度依赖的低密度脂蛋白(LDL)受体密度上调及活性增强，加速LDL的分解代谢，并能减少极低密度脂蛋白(VLDL)合成，使VLDL转化成LDL减少，从而降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL — C)水平。匹伐他汀对脂质谱具有综合性的改善作用，除了显著降低LDL-C和总胆固醇(TC)的作用，还具有降低甘油三酯(TG)和升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的作用，同时具有促使冠脉动脉粥样硬化斑块消退的作用。匹伐他汀口服后在小肠迅速吸收，空腹0.5 0.8小时即可达血药浓度峰值，在给药后第3-4天血浆浓度达到稳态。匹伐他汀吸收率80%，绝对生物利用度大于60%，半衰期为11小时。其在肝脏中的浓度最高，其次是肾、心脏组织，在血液、骨骼肌和大脑中浓度相对较低。匹伐他汀不通过CYP3A4代谢，极少部分经过CYP2C9代谢，因而该药基本不受通过这两种途径代谢的药物的影响。肝脏摄取匹伐他汀时，90%以上是经过有机阴离子转运多肽2 (Organ anion Transport Polypeptides2, 0ATP2)进行的，其在体内代谢很少，大部分通过粪便排出体外。匹伐他汀具有高效降低TC、LDL-C、TG和升高HDL-C的效应，被称为“超级他汀”，用于原发性高胆固醇血症或以胆固醇升高为主(包括LDL - C、载脂蛋白B和TG升高)的混合性血脂异常患者的治疗，也可用于升高HDL-C。替米沙坦(Telmisartan/Micardis),化学名称:4_{[2_ 正丙基 _4_ 甲基 _6-(1_ 甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基)联苯基-羧酸，是一种特异性血管紧张素II受体(ATI型)拮抗剂(ARB)，与血管紧张素II受体ATI亚型呈高亲和性结合；其与ATl受体的亲合力最高，降压效果好，且持续时间长，可有效控制血压长达24h，降压平稳，谷峰比值高，可降低血压的晨峰，减少心血管事件，副作用少且耐受性好。另外它可激活过氧化物增殖体活化受体(PPAR Y )，对糖、脂代谢产生有利作用。替米沙坦口服给药后，被迅速吸收Tmax0.5_lh，绝对生物利用度平均值约为50%。替米沙坦与食物同时摄入时，药时曲线下面积(AUC0 ―⑴)减少6%(40mg剂量)到19%(160mg剂量)。空腹和饮食状态下服用替米沙坦3小时后血浆浓度近似，AUC的轻度降低不会引起疗效降低。剂量和血浆水平无线性关系，在40mg以上剂量时出现C max与AUC轻度的不成比例增高。性别不同，血浆浓度不同，女性与男性相比C max与AUC分别高出近2 3倍。替米沙坦大部分与血浆蛋白结合(>99.5%)，主要是白蛋白与α-1酸糖蛋白。其经有机阴离子转运多肽OATPl转运至肝脏，不通过细胞色素Ρ450代谢。
据国际高血压学会最近发表的新闻公报，全球高血压或血压偏高人群已有9.72亿人，约占世界成年人口的26.4%;且随着人们生活水平的提高，高脂血症发病率也逐年上升，并且有年轻化的趋势。高血压与高血脂是动脉粥样硬化斑块形成的高危因素，而动脉粥样硬化又是心脑血管疾病发生的高危因素之一。目前，心血管疾病是全球人口死亡的主要原因之一，严重威胁着人民的身体健康。据世界卫生组织预测，至2020年，非传染性疾病将占我国死亡原因的79%，其中心血管病将占首位。因此，人们对抗高血压或抗高脂血症药物市场倍加关注。影响血压升高的因素很多，其中血管的外周阻力、动脉壁弹性、血液粘度是形成高血压的重要因素，而这三种因素与高脂血症有直接关系。高血压患者通常伴有血脂异常，高脂血症还能降低抗高血压药物的敏感性，增加临床降压治疗的难度；血脂异常又易导致高血压。由于高血压与高血脂具有一定的相关性，高血压患者通常伴有血脂异常，血脂异常又易导致高血压。高血压病合并血脂异常以高脂血症(大于200mg/dl)类型者约1/3以上，虽然高血压病和高胆固醇血症二者的性质不同但都可以引起大中型动脉发生粥样硬化斑块，导致斑块增长或者破裂出血阻塞血管，出现心血管严重并发症。两者合并存在加速了粥样斑块的发生、发展，引发严重的心血管事件。所以高血压合并高脂血症患者的治疗必须联合降压与降脂治疗，达到靶目标，以显著减少动脉粥样硬化冠心病的发生发展，降低心血管事件，保障人民健康。基于以上研究现状，单独的服用降压药不能降血脂，而单独的降血脂不能降血压，为了弥补上述不足，发明人经过大量的实验，最终得到了本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种由匹伐他汀与替米沙坦组成的药物组合物。本发明的另一目的是提供`上述组合物的应用。本发明提供的一种含匹伐他汀与替米沙坦组成的药物组合物，其含有匹伐他汀或其盐和替米沙坦或其盐。具体地，本发明提供的药物组合物，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为 1-6:5-100。优选地，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为1-4:5-80。进一步优选，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为1-4:20-80。更进一步优选，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为1-4:40-80。最优选，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为2-4:40-80上述药物组合物中:所述重量份可以是μ g、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位，也可以是其倍数，如 1/10、1/100、10 倍、100 倍等；所述匹伐他汀盐为钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐，优选为钙盐、钠盐、镁盐、铵盐，即匹伐他汀钙、匹伐他汀钠、匹伐他汀镁、匹伐他汀铵盐，进一步优选为钙盐；所述替米沙坦盐为钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐，优选为钠盐、钾盐、铵盐，即替米沙坦钠、替米沙坦钾、替米沙坦铵盐，进一步优选为钠盐、钾盐；本发明还提供了含上述药物组合物的制剂，该制剂由组合物和药学上可接受的载体组成。其中:所述制剂为颗粒剂、散剂、片剂、胶囊、咀嚼片、□崩片、□含片或软胶囊等常见剂型；所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，由碱性稳定剂和选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、助悬剂、润湿剂、色素、香精、溶剂、稳定剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种组成。所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、乳糖醇、微晶纤维素(MCC)、甘露醇、山梨醇或木糖醇，优选山梨醇、微晶纤维素、乳糖或预胶化淀粉；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或淀粉，优选交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、PEG4000、PEG6000、月桂醇硫酸钠，优选硬脂酸镁或滑石粉；所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、蔗糖、糖粉、胶浆、明胶、聚乙二醇，优选羟丙甲基纤维素(HPMC)或聚维酮；所述助溶剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、葡甲胺、L-赖氨酸、L-精氨酸，优选氢氧化钠或葡甲胺；所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、纤维素或固态聚乙二醇；
所述润湿剂选自水、乙醇、甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂；所述溶剂选自乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇或植物油，所述植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油或调和油等；所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯(吐温)等，优选十二烷基硫酸钠、吐温80 ；所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、甜菊素、安赛蜜、柠檬酸或糖精钠；所述稳定剂选自碱性稳定剂，所述碱性稳定剂碳酸氢钠、氧化镁、磷酸氢钠、磷酸氢钙、磷酸氢二甲或硅酸铝镁，优选碳酸氢钠、磷酸氢钙、硅酸铝镁。本发明中所涉及的百分号“ ％”，若未特别说明，是指重量百分比。本发明提供的含替米沙坦和匹伐他汀的药物组合物具有以下优点:1、本发明提供的组合物选用匹伐他汀和替米沙坦，不仅具有更高效的降脂、降压或降脂降压的协同作用，而且生物利用度高，半衰期长，能有效的降低血浆胆固醇含量和血压的晨峰值；最主要的 是匹伐他汀经有机阴离子转运多肽0ATP2转运入肝，不通过CYP3A4代谢，极少部分经过CYP2C9代谢，大部分经粪便排出，药物相互作用潜力低，安全性好；且替米沙坦经有机阴离子转运多肽OATPl转运入肝，不通过细胞色素P450代谢。因此，匹伐他汀和替米沙坦没有共同的有机阴离子转运多肽和代谢酶，药物相互作用少，副反应发生率低，不会产生竞争性结合代谢酶作用、使血药浓度急剧升高、产生副反应。2、替米沙坦与匹伐他汀钙联合应用除了在降压和降脂的效果上具有协同效果，同时还在肾脏保护及心血管保护方面具有明显的协同增效作用:可有效的降低血糖、降低尿蛋白，保护肾脏；同时还具有减少心肌纤维化、保护内皮细胞及抗氧化作用，也可保护心脏，减少动脉粥样硬化时间发生率和减缓动脉粥样硬化进程，从而减少心血管事件的发生，使患者从心、肾两方面获益。3、本发明复方制剂选用的匹伐他汀和替米沙坦联用后，可降低匹伐他汀或替米沙坦单药使用时产生的不良反应，如:心血管系统、代谢/内分泌系统、呼吸系统、肌肉骨骼系统、泌尿生殖系统、神经系统、肝脏、胃肠道、血液系统、皮肤反应等不良反应发生率降低。4、本发明提供的复方制剂的制备方法简单，生产成本低，且制备出的复方制剂性质稳定，便于储存。本发明根据人体夜间胆固醇合成增加和早晨血压升高的生理特性，制备出的复方制剂用于晚上入睡前服用，一天一次，能有效的降低血胆固醇浓度和控制血压的晨峰值，提高患者依从性，降低心血管事件的发生率。5、药效学研究结果显示，组合物中含匹伐他汀小于I份或替米沙坦小于5份时，降压、降脂效果达标率较低；不良反应观察结果显示，组合物中含匹伐他汀大于4份或替米沙坦大于80份时，有不良反应发生。而且组合物中药物用量太大，会导致单位剂量增加，不便于制剂研究及患者服用。6、与现有两种药物合用比较:目前降压/降脂联用药物已上市的仅有多达一，它是由钙离子拮抗剂氨氯地平和阿托伐他汀组方而成；CN201010596851.9中公布了替米沙坦和阿托伐他汀的组方；W004/062729和W006/040085中公布了将替米沙坦与辛伐他汀组成复方可有效起到降压和降脂的作用，本专利通过药效对比试验(见实施例4)发现，本发明在协同降压和降脂方面明显优于氨氯地平/阿托伐他汀钙、替米沙坦/阿托伐他汀、替米沙坦/辛伐他汀。7、与现有三种药物组成的复方比较:1)中国发明专利2008101142235公开了 “含血管紧张素II受体拮抗剂、他汀和叶酸的组合物及用途”，尽管所述的血管紧张素II受体拮抗剂提及到替米沙坦、他汀提及到匹伐他汀，但并没有做替米沙坦/匹伐他汀钙及替米沙坦/匹伐他汀钙/叶酸3药联用的实验证实其效果，因此，本专利设计了对比实验，即实验例5，对替米沙坦/匹伐他汀钙/叶酸3药与替米沙坦/匹伐他汀钙2药的药效及毒性进行比较，结果显示增加了叶酸，降压及降脂效果并没有显著提高，反而毒性增大了，因此在替米沙坦/匹伐他汀钙组合物中没有必要添加叶酸。本发明与中国专利2008101142235公开的组方比较，优势在于:用更少的药味达到了相同的治疗效果，而且减小了毒性。2)中国发明专利2008101139181公开了 “血管紧张素II受体拮抗剂、他汀类降脂药和烟酸的药物组合物以及用途”，尽管所述的血管紧张素II受体拮抗剂提及到替米沙坦、他汀类降脂药提及到匹伐他汀，但并没有做替米沙坦/匹伐他汀钙/烟酸3药联用的实验证实其效果，因此，本专利设计了对比实验，即实验例5，对替米沙坦/匹伐他汀钙/烟酸3药与替米沙坦/匹伐他汀钙2药的药效及毒性进行比较，结果显示增加了烟酸，降压及降脂效果并没有显著提高，反而毒性增大了，因此在替米沙坦/匹伐他汀钙组合物中没有必要添加烟酸。本发明与中国专利2008101139181公开的组方比较，优势在于:用更少的药味达到了相同的治疗效果，而且减小了毒性。8、综上所述，“匹伐他汀+替米沙坦”复方组合物既可实现“降压+调脂”双重功效，又可使患者从心、肾两方面获益，对提高心血管疾病患者治疗达标率、减少心血管事件发生意义重大。该复方不仅适用于高血压合并血脂异常的患者，也适用于胆固醇或LDL-C处于正常水平的中高危高血压患者。
图1:实施例1中1-1的溶出度曲线。图2:实施例4中4-2的溶出度曲线。图3:实施例5中5-8的溶出度曲线。图4:实施例6中6-3的溶出度曲线。图5:实施例8中8-4的溶出度曲线。
具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实验例1:降压和降脂实验1、实验动物:自发性高血压大鼠(SHR)，SPF级饲养，雄性，周龄11周。WHY大鼠，SPF级，雄性，周龄8周。2、实验分组取WHY雄性大鼠10只为溶媒对照组，SHR雄性大鼠90只按血压随机分为9组，具体分组及给药剂量见表1:
表1:分组、动物性 别、数量及给药剂量
权利要求
1.一种含匹伐他汀与替米沙坦组成的药物组合物，其含有匹伐他汀或其盐和替米沙坦或其盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为1-6:5-100。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为1-4:5-80。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为1-4:20-80。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为1-4:40-80。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，匹伐他汀或其盐与替米沙坦或其盐的重量比为2-4:40-80。
7.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述匹伐他汀盐为钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐，优选为钙盐、钠盐、镁盐，进一步优选为钙盐。
8.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述替米沙坦盐为钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐，优选为钠盐、钾盐、铵盐，进一步优选为钠盐、钾盐。
9.含权利要求1-8任一项所述的药物组合物的制剂，其特征在于，由药物组合物和药学上可接受的载体组成。
10.权利要求1-8任一项所述的药物组合物或权利要求9所述的制剂在制备治疗降血压和/或降血脂的药物中的 应用。
全文摘要
本发明涉及一种含匹伐他汀与替米沙坦组成的药物组合物，其含有匹伐他汀或其盐和替米沙坦或其盐。该药物组合物在治疗高血脂和高血压方面有协同效果，且优于现有技术。
文档编号A61P3/06GK103142596SQ20131005545
公开日2013年6月12日 申请日期2013年2月21日 优先权日2012年2月21日
发明者宋相容, 魏于全 申请人:四川大学