专利名称：治疗肿瘤的注射用Cu(DDC)<sub>2</sub>蛋白纳米粒制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，特别提供一种治疗肿瘤的注射用Cu(DDC)2蛋白纳米粒制剂及其制备方法。
背景技术：
Cu (DDC)2 (Copper Diethyldithiocarbamate),中文全称为 N, N-二乙基二硫代氨基甲酸铜，由两分子DDC(N，N-二乙基二硫代氨基甲酸)和一分子铜螯合而成(结构如式I )。DDC是解酒药双硫仑(disulfiram,又名二硫化四乙基秋兰姆、戒酒硫，结构如式II)在体内经红细胞中谷胱甘肽还原酶系统还原而成的代谢产物，且双硫仑和DDC都易与铜螯合，最终形成Cu (DDC) 2。
权利要求
1.治疗肿瘤的注射用Cu(DDC)2纳米粒制剂，选用蛋白作为载体制备纳米粒，其特征在于:所述制剂是由下述组分制备而成=Cu(DDC)2、蛋白、有机溶剂和水，其体积比为(Cu(DDC)2+有机溶剂):(蛋白+水)=1:2 1:30，其中Cu(DDC)2浓度为0.0l 5mg/mL，蛋白浓度为0.05% 25% (w/v)0
2.按照权利要求1所述治疗肿瘤的注射用Cu(DDC)2纳米粒制剂，其特征在于:所述体积比为(Cu(DDC)2+有机溶剂):(蛋白+水)=1:8 1:25，其中，Cu(DDC)2浓度为0.1 2mg/mL、蛋白浓度为0.5 5%。
3.按照权利要求2所述治疗肿瘤的注射用Cu(DDC)2纳米粒制剂，其特征在于:所述体积比为(Cu (DDC)2+有机溶剂):(蛋白+水)=1:12，其中，Cu (DDC)2浓度为lmg/mL、蛋白浓度为1%。
4.按照权利要求1 3任一所述治疗肿瘤的注射用Cu(DDC)2蛋白纳米粒制剂，其特征在于:所述蛋白为人血清白蛋白、牛血清白蛋白、疏水蛋白、糖蛋白或脂蛋白。
5.按照权利要求1 3任一所述治疗肿瘤的注射用Cu(DDC)2蛋白纳米粒制剂，其特征在于:所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、乙酸乙酯、乙腈、甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、中链醇之一种或多种；水相可以加入酸碱调节剂。
6.一种如权利要求 1所述治疗肿瘤的注射用Cu (DDC) 2纳米粒制剂的制备方法，其特征在于，所述制剂采用超声法、高压均质法或微射流法制备: 采用超声法制备过程:将Cu(DDC)2溶于有机溶剂中，冰浴条件下边搅拌边加入到0.05% 25%浓度的蛋白水溶液中，超声，减压蒸发除去有机溶剂，过滤除菌，冻干，得Cu(DDC)2纳米粒； 采用高压均质法制备过程:Cu (DDC) 2溶于有机溶剂中，冰浴条件下加入到0.05% 25%浓度的蛋白水溶液中，高速剪切后，转移到高压均质机内循环，然后减压蒸发除去有机溶齐U，过滤除菌，冻干，得Cu(DDC)2纳米粒； 采用微射流法制备过程:Cu (DDC) 2溶于有机溶剂中，冰浴条件下加入到0.05% 25%浓度的蛋白水溶液中，高速剪切后，转移到微射流内循环，然后减压蒸发除去有机溶剂，过滤除菌，冻干，得Cu (DDC) 2纳米粒； 所述冰浴条件的温度为0-10°C。
7.按照权利要求6所述所述治疗肿瘤的注射用Cu(DDC)2纳米粒制剂的制备方法，其特征在于，所述超声法制备的具体过程为:将Cu(DDC)2溶于有机溶剂，搅拌下加入到蛋白双蒸水溶液中，在0-10°C冰浴条件下搅拌I 20min，在超声功率150 400W条件下超声3 30min,然后减压旋转蒸发除去有机溶剂,粒径范围在120nm 160nm,过滤除菌,得Cu(DDC)2纳米粒，冷冻真空干燥至少24小时。
8.按照权利要求6所述所述治疗肿瘤的注射用Cu(DDC) 2纳米粒制剂的制备方法，其特征在于，所述高压均质法制备的具体过程为:将Cu(DDC)2溶于有机溶剂，在0-10°C冰浴条件下边搅拌边加入到蛋白水溶液中，高速剪切3 5min，然后转移到高压均质机内，首先升压到3000 6000psi，循环I 3次，后升压至10000 35000psi，循环4 8次；减压旋转蒸发除去有机溶剂，过滤除菌得Cu(DDC)2纳米粒,粒径范围在IOOnm 120nm ;冷冻真空干燥至少24小时。
9.按照权利要求6所述所述治疗肿瘤的注射用Cu(DDC)2纳米粒制剂的制备方法，其特征在于，所述微射流法制备的具体过程为:将Cu(DDC)2溶于有机溶剂中，在0-10°C冰浴条件下加入到蛋白水溶液中，高速剪切3 5min后转移到微射流内，首先升压到3000 6000psi，循环I 2次，后升压至10000 36000psi，循环I 4次；减压蒸发除去有机溶齐U，过滤除菌得Cu(DDC)2纳米粒,粒径范围在90nm IlOnm ;冷冻真空干燥至少24小时。
10.按照权利要求6 9任一所述所述治疗肿瘤的注射用Cu(DDC)2纳米粒制剂的制备方法，其特征在于:冷冻干燥前Cu (DDC) 2纳米粒加入冻干保护剂，所述冻干保护剂为海藻糖、甘露糖、乳糖、葡萄糖、蔗糖、a-D-吡喃甘露糖、纤维二糖、麦芽糖、肌糖、棉子糖、菊糖、右旋糖醉、麦芽糖糊精、麦芽多糖、八硫酸蔗糖、肝素、2-羟丙基-β环糊精、甘油、甘露醇、肌醇、山梨醇、硫醇、聚乙二醇、侧金盏花醇、氨基酸、聚合物、吐温80、普朗尼克、布里杰、十二烷基磺酸钠、抗坏血酸之一种或 多种。
全文摘要
有较高抑瘤活性的化合物Cu(DDC)2能治疗黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等癌症，疗效广泛，并且对肿瘤细胞有一定的选择性杀伤作用。本发明涉及一种治疗肿瘤的Cu(DDC)2注射用蛋白纳米粒及其制备方法，解决了Cu(DDC)2水溶性差，不易于静脉给药的问题。本发明通过超声法、高压均质法和微射流法制备Cu(DDC)2注射用蛋白纳米粒，该Cu(DDC)2蛋白纳米粒由下述组分按比例制备而成(Cu(DDC)2+有机溶剂)(蛋白+水)=1:2～1:30，其中Cu(DDC)20.01～5mg/mL、蛋白0.05%～25%(w/v)、有机溶剂水比例1:2～1:30。选用人血清白蛋白(HSA)、牛血清白蛋白(BSA)、疏水蛋白、糖蛋白、脂蛋白等蛋白或多肽为载体和稳定剂包裹药物颗粒，生物相容性好，安全性高，提高了Cu(DDC)2抑瘤疗效，减小了不良反应。
文档编号A61P35/00GK103222961SQ201310151359
公开日2013年7月31日 申请日期2013年4月26日 优先权日2013年4月26日
发明者唐星, 吴春福, 杨静玉, 张宇, 林霞, 王艳娇, 何海冰, 胡希 申请人:沈阳药科大学