专利名称：一种1,3-噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明药物化学领域，具体涉及一种1，3-噻唑衍生物，尤其涉及2位被取代的1，3-噻唑衍生物及其合成方法。
背景技术：
1，3-噻唑衍生物在有机合成领域中具有多种用途，是常见的合成中间体。其中，2-酰胺基噻唑化合物具有抗菌、抗癌抗肿瘤的活性，同时可以作为蛋白质激酶抑制剂，在医药领域也被用做趋化因子受体、抗腺苷受体的对抗药，也具有麻醉作用。如下所述，已经报道了 2-酰胺基噻唑化合物具有抗菌、抗癌抗肿瘤的用途。“Ureas of5-Ami nopyrazole and2_Aminothiazole Inhibit Growth ofGram-Positive Bacteria.Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，4463，，记载了 2_酸胺基噻唑可以抑制格兰阴性菌的生长。“Synthesis and Antimicrobial Activity of2_AminothiazoleDerivatives.1JPSR2010, 1，67”、“Microwave Mediated Cyclocondensationof2-aminothiazoIe intoβ—lactam Derivatives:Virtual Screening and InVitro Antimicrobial Activity with Various Microorganisms.1nt.J.ChemTechRes.2010，2，956” 及 “Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Novel2_AminoThiazole Derivatives.J.Chem.Pharm.Res.2010，2，691”都记载了 2_酸胺基噻唑具有抗菌活性。“Discovery of2_Aminothiazole Derivatives as Anti tumor Agents.Bull.KoreanChem.Soc.2010，31，1463” 及“Substituted Thiazoles V1.Synthesis and AntitumorActivity of New2-Acetamido-and2or3-Propanamido-Thiazole Analogs.Eur.J.Med.Chem.2012，54，615”记载了 2-酰胺基噻唑具有抗癌抗肿瘤活性。“N-(Cycl0alkylamin0)acyl-2-aminothiazole Inhibitors ofCyclin-Dependent Kinase2.N-[5-[[[5-(1, 1-DimethyIethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinecarboxamide(BMS-387032), a Highly Efficacious and SelectiveAnti tumor Agent.J.Med.Chem.2004，47，1719”记载了 2-酉先胺基噻唑可作为同周期素依赖性激酶抑制剂。“Discovery and SAR of2_Aminothiazole Inhibitors ofCyclin-Dependent Kinase5/p25as a Potential Treatment for Alzheimer’ s Disease.Bioorg.Med.Chem.2004，14，5521，，及 “Structure-Based Drug Design to the Discoveryof New2-Aminothiazole CDK2Inhibitors.J.Mol.Graph.Model.2006，24，341，，记载了2-酰胺基噻唑可以作为细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂。“Design，Synthesis, andCytoprotective Effect of2_Aminothiazole Analogues as Potent Poly (ADP-Ribose)Polymerase-1 Inhibitors.J.Med.Chem.2009，52，718” 记载了 2_ 酉先胺基嚷唑可作为多聚腺苷憐酸核糖聚合酶-1 抑制剂。“2-Aminothiazole Derivative as a New Class ofTrkA Kinase Inhibitor.Bull.Korean Chem.Soc.2011，32，2893” 记载了 2_ 酉先胺基噻唑可作为神经生长因子受体激酶抑制剂。“Discovery and Optimization of a Seriesof 2-Aminothiazole-0xazoles as Potent Phosphoinositide3-KinaseγInhibitors.Bioorg.Med.Chem.Lett.2012，22，7534”记载了 2-酰胺基噻唑可作为磷酸酰肌醇3激酶抑制剂° “Screening of Thiourea Derivatives and Carbony1-2-AminothiazoIeDerivatives for Potential CCR4Antagonists Using Capillary ZoneElectrophoresis.J.Chromatogr.B2011, 879, 75”记载了 2-酸胺基可作为趋化因子 C_C_ 基兀受体 4 对抗药。“Design and Synthesis of2_Aminothiazole Based AntimicrobialsTargeting MRSA.Bioorg.Med.Chem.Lett.2012, 22，7719”记载了 2-酰胺基噻唑可作为抗腺苷受体Al及毒蕈碱样受体Ml、M2对抗药乙酰胆碱酯酶抑制剂。“Validated QuantitativeStructure - Activity Relationship Analysis of a Series of2_Aminothiazole Basedp56Lck Inhibitors.Analytica Chimica Acta2009, 631，29” 记载了核心结构为 2-酸胺基喔唑可作为酿氛酸蛋白质激酶的抑制剂。“Synthesis and Local AnaestheticActivities of2-Aminothiazole/Thiadiazole Analogues of Lidocaine.Med.Chem.Res.2012, 21，1544”记载了 2-酰胺基噻唑具有麻醉活性。但是，目前文献提供的2-酰胺基-1，3-噻唑衍生物的合成方法操作繁琐，取代基基团的种类受到限制。
发明内容
本发明提供一种1，3-噻唑衍生物，尤其是2位被取代的噻唑衍生物。更具体地，提供一种2位被酰胺基取代的1，3-噻唑衍生物。本发明还提供一种2位被取代的1，3-噻唑衍生物的合成方法，尤其是2-酰胺基噻唑的合成方法。该合成方法从便宜易得的一般化工原料合成2-酰胺基噻唑，效率高，成本低，与已有的方法相比，具有较大的优势。本发明的技术方案如下:一种通式(I)表示的化合物，
权利要求
1.一种通式(I)表示的化合物，
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于， X为S，Y为N， R0位于噻唑环的5位，R1位于噻唑环的4位，-N(R3)C(O)R2位于噻唑环的4位， R1为取代或非取代的CV12烃基、取代或非取代的Ch2烷氧基、取代或非取代的C2_12烷氧基羰基、取代或非取代的C6_12芳基、非取代的C3_7杂环基、在杂环上被取代的C3_7杂环基， R2> R3相同或不同，表示取代或非取代的Ch2烃基、取代或非取代的CV12烷氧基、取代或非取代的C6_12芳基、非取代的C3_7杂环基、在杂环上被取代的C3_7杂环基， R0为氢、CV12烃基、CV12烷氧基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，具有式(IV)所示的结构:
4.一种权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于，包括下列步骤: a)将式(I)所示的化合物与烃基金属化合物反应，再加入硫单质； b)将式(II)所示的酰氯与式(III)所示的碳二亚胺反应； c)将步骤b)的反应混合物加至步骤a)的反应混合物中，再提高反应温度；
5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤a)在醚类溶剂一中反应；步骤b)在醚类溶剂二中反应；所述醚类溶剂一和醚类溶剂二相同或不同，它们各自独立地选自烷基醚、芳醚或环醚、石油醚或它们的混合物。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述步骤a)的反应温度在所述醚类溶剂一的凝固点和0°C之间；所述步骤b)的反应温度在25°C和所述醚类溶剂二的沸点之间；所述步骤a)加入硫单质继续反应后，自然升温至室温；所述步骤c)中将反应温度升至60-100。。。
7.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述烃基金属化合物是含锂烃基化合物。
8.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述碳二亚胺、酰氯、式(I)化合物、烃基金属化合物、硫单质的摩尔比为I =1-1.2:1-1.2:1-1.2:0.125-0.15。
9.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，还包括对步骤c)的反应混合物进行后处理，所述后处理包括反应液浓缩，浓缩过程采用常压蒸馏、减压蒸馏、或用旋转蒸发仪蒸发，所述后处理还包括通过色谱柱分离纯化产物，洗脱剂是体积比为1:1的石油醚和二氯甲烷混合溶剂。
10.权利要求1-3任一项所述化合物在制备抗菌药物或抗肿瘤药物或具麻醉作用的药物中的应用以及其在有机合成中用作合成中间体的应用。
全文摘要
本发明提供一种1,3-噻唑衍生物及其合成方法，利用碳二亚胺、酰氯、端炔化合物与单质硫制备2-酰胺基噻唑衍生物，产率较高，合成方法科学合理，从而提供了一条合成具有多种取代基的2-酰胺基噻唑衍生物的通用方法。该方法原料易得，适用范围广，分离产率高，实验设备及操作简单易行，便于进一步开发应用。
文档编号A61P35/00GK103232406SQ201310150729
公开日2013年8月7日 申请日期2013年4月26日 优先权日2013年4月26日
发明者张文雄, 王杨, 迟樾, 席振峰 申请人:北京大学