病毒聚合酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式I化合物或其盐，其中X、R2、R3、R3a、R3b、R5和R6均如本文中所定义，涉及包含它们的药物组合物，以及它们作为C型肝炎病毒NS5B聚合酶的抑制剂的用途。
【专利说明】病毒聚合酶抑制剂
[0001]本发明申请是申请日为2008年12月3日、申请号为200880121879.8、发明名称为病毒聚合酶抑制剂的专利申请的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2007年12月19日提交的美国系列申请61/015123的优先权，将其在此引入作为参考。
【技术领域】
[0004]本发明涉及用于治疗C型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、组合物和方法。具体地，本发明提供C型肝炎病毒NS5B聚合酶的新抑制剂，包含此类化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗HCV感染的方法。
[0005]发明背景
[0006]据估计全世界至少有I亿7千万人感染有C型肝炎病毒(HCV)感染。在多数病例中，急性HCV感染发展为慢性感染，且在一些受感染的个体中，慢性感染导致严重的肝病，如肝硬化与肝细胞癌。
[0007]目前，慢性C型肝炎感染的标准疗法包括组合给药聚乙二醇化的(pegylated) a干扰素和利巴韦林。然而，该疗法在许多感染的患者中并无法有效地将HCV RNA降低至不可检测的水平，并通常伴随着难以忍受的副作用如发烧和其他流感样症状、抑郁、血小板减少和溶血性贫血。此外，一些HCV-感染的患者同时存在对该治疗禁忌的症状。
[0008]因此，存在对C型肝炎病毒感染的替代疗法的需要。解决该需求的一种可能的策略就是开发有效的抗病毒剂，该病毒 剂可以使病毒或对病毒复制所必须的宿主细胞因子失活。
[0009]HCV为黄病毒科(Flaviviridae)族中的基因C型肝炎病毒属(Hepacivirus)中的包膜正链RNA病毒。该单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，且具有单一开放阅读框(ORF)，两侧为5’和3’非编码区。该HCV5’非编码区的长度为341个核苷酸，且作为用于起始加帽-无关的转译的内部核糖体进入部点的功能。该开放阅读框编码约3000个氨基酸的单一的大的多蛋白，该多蛋白被细胞和病毒蛋白酶在多处位置裂解，产生成熟结构和非结构(吧2、吧3、吧4八、吧48、吧5八和吧58)蛋白。病毒NS2/3蛋白酶在NS2-NS3接合处裂解；同时病毒NS3蛋白酶介导在NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B裂解位置处介导NS3的下游的裂解。NS3蛋白也显示核苷三磷酸酶和RNA螺旋酶活性。NS4A蛋白作为NS3蛋白酶的辅因子，并有助于NS3和其他病毒复制酶成分的膜局部化。虽然NS4B和NS5A磷蛋白亦多半为复制酶的成分，但其特异角色仍未知。NS5B蛋白为具有RNA-依赖性RNA聚合酶(RdRp)活性的HCV复制酶的延长亚单元。
[0010]开发新的且特异的抗-HCV的治疗为首要之务，且复制所必须的病毒-特异功能为药物开发的最引人注目的目标。RNA依赖性RNA聚合酶不存在于非人类哺乳动物中，且该酶似乎为病毒复制所必须的事实意味着NS5B聚合酶为抗-HCV疗法的理想靶点。最近已证明破坏NS5B活性的突变会消除黑猩猩模型中RNA的感染性(Kolykhalov，A.A.；Mihalik, K.；Feinstone, S.M.；Rice, C.M.;2000 ;J.Virol.74:2046-2051)。
[0011]W02007/087717 公开了式(A)化合物:
[0012]
【权利要求】
1.式(I)化合物或其异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体:
2.权利要求1的化合物，其具有下式:
3.权利要求1的化合物，其具有下式:
4.药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐或酯，以及一种或多种可药用载体。
5.权利要求4的药物组合物，其还包含至少一种其他抗病毒剂。
6.权利要求4-5中任一项的药物组合物在治疗已经感染或处于感染风险的哺乳动物的HCV感染中的用途。
7.权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐或酯在治疗已经感染或处于感染风险的哺乳动物的HCV感染中的用途。
8.权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐或酯在制备用于治疗已经感染或处于感染风险的哺乳动物的HCV感染的药物中的用途。
9.制品,其包括有效治疗HCV感染的组合物；以及包装材料,该包装材料包括指示该组合物可用于治疗HCV感染的标签；其中该组合物包含权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐或酯。
10.权利要求1-3中任一项的化合物或其盐或酯在抑制HIV复制中的用途。
【文档编号】A61P1/16GK103483251SQ201310357404
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2008年12月3日 优先权日:2007年12月19日
【发明者】皮埃尔.L.博利厄, 帕斯奎尔.福吉奥尼, 亚历山大.加格农, 锡德里克斯.戈德布特, 马克-安德烈.乔利, 蒙特西.里纳斯-布鲁内特, 茱莉.诺德, 马丁.波伊里尔, 琼.兰考特 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司