Sglt2抑制剂及其用途
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及化合物(1～25)和含有这些化合物的药用组合物的医疗用途，特别是作为SGLT2抑制剂的用途。
【专利说明】SGLT2抑制剂及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及25个化合物及含有这些化合物的，药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为2型Na+-葡萄糖协作转运蛋白(SGLT2)抑制剂的用途。
【背景技术】
[0002]糖尿病的发病率逐年升高，目前，世界上大约有2.85亿糖尿病患者，占世界人口的6.4%，预计到2030年，这一数字将达到4.38亿。糖尿病是由于人体内胰岛素抵抗及分泌缺陷而引起的以血糖升高为特征的代谢病，主要分为I型(TlDM)和II型(T2DM)。前者是由于胰岛β_细胞不能产生足够的胰岛素(胰岛素绝对缺乏)所致，多发生于青少年；后者是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗(胰岛素相对缺乏)所致，多见于中、老年人。糖尿病患者中，约有90%-95%属于T2DM，故成为药物研发的主要类型。T2DM治疗的局限性在于大多治疗药物均存在明显的不良反应，例如二甲双胍会引起明显的胃肠道反应，导致腹泻、恶心、乳酸中毒等；磺脲类药物和胰岛素会引起低血糖和体重增加；噻唑烷二酮类也会引起体重增加和水肿现象；新发现的药物如肠降血糖素类似物会引起恶心、呕吐、腹泻。另外，即使几种口服降血糖药联合应用也很难达到有效控制血糖的目的。因此，急需开发一种基于新机制的抗T2DM的药物以克服上述缺点，SGLT2抑制剂的发现正可以弥补以上的一些缺点。
[0003]肾脏在机体糖代谢方面发挥着非常重要的作用。40%的糖异生源于肾脏，其不仅参与葡萄糖的吸收与释放，还参与滤过，重吸收及排泄等过程。研究显示糖尿病患者肾葡萄糖的生成量是正常人的3倍。健康人肾脏能重吸收血浆中99%以上的葡萄糖，每天大约有ISOg血浆葡萄糖经肾脏滤过，又在近曲小管处重吸收回血浆。
[0004]在体内，细胞膜由脂质组成，极性葡萄糖分子不能自由的渗透。因此，葡萄糖要通过细胞膜需要膜内转运蛋白的帮助。在肠道和肾脏内主要存在两大类葡萄糖转运蛋白，一类是易化葡萄糖转运蛋白(gl ucose transporters, GLUTs)或SLC2A基因家族,是非能量依赖的转运体，将葡萄糖分子从高浓度向低浓度转运。GLUTs家族包含13个成员，每一个均具有底物特异性，具有不同的动力学性质及组织分布，通过异化扩散将葡萄糖从上皮细胞转运到血液。其中，GLUTl是非胰岛素依赖的葡萄糖运载体，在许多组织中表达，包括红细胞和内皮细胞，GLUT4是肌肉和脂肪组织中胰岛素介导的葡萄糖重吸收运载体。另一类是Na+-葡萄糖协同转运蛋白(sodium-dependent glucose co-transporters, SGLTs)或SLC5A基因家族，该蛋白在细胞膜Na+-K+-ATP酶泵作用下逆Na+浓度梯度主动转运N+-葡萄糖。
[0005]在健康人中，通过肾脏的99%血糖被过滤重吸收，不到1%的血糖通过尿液排出体外。这种重吸收过程主要通过SLC5A基因家族中的两个成员进行调节=SGLTl和SGLT2。SGLTl是由664个氨基酸组成，其多肤链骨架跨膜14次，形成14个α -螺旋即跨膜区。SGLTl是一种高亲和力转运因子，以钠离子与葡萄糖偶联比为2: I的比率转运葡萄糖和半乳糖，在肠、心脏、肾中表达。SGLT2是由672个氨基酸组成，通过计算和预测，其多肤链骨架也是跨膜14次，形成14个α-螺旋即跨膜区，与SGLTl具有很高的同源性，两者的氨基酸序列同一性(identity)为59%，SGLT2是一种低亲和力的转运因子，以钠离子与葡萄糖偶联比为1:1的比率转运葡萄糖，主要表达在肾脏。研究表明，在肾脏中，SGLTl分布较少，主要在近小管末端S3节段表达，完成肾滤液中10%的葡萄糖重吸收，而SGLT2主要分布在近小管SI节段，肾滤液中90%的葡萄糖重吸收是由SGLT2完成的。另外，临床研究发现SGLTl发生基因变异，可导致严重甚至致命的腹泻。相比之下，SGLT2发生基因变异，可导致每天140g的肾糖排出，而且没有明显的副作用。所以，选择性的抑制SGLT2，阻止葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖的排除，减少血糖水平，有助于血糖的正常化。因此，通过抑制SGLT活性，进而特异性地抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，已经成为寻找潜在抗糖尿病药的新靶点。
[0006]目前，许多公司都开展了针对SGLT2的抑制剂研究，对SGLT的分子生物学功能的研究文献日益增多，相关专利也不断出现。Bristl-Myers Squibb、AstraZeneca、Johnson&Johnson、Mitsubishi Tanabe Pharma、Astellas 和 Roche 等公司均开发出了自己的SGLT2抑制剂，其中Dapagliflozin已在欧洲上市，Canagliflozin也在2013年I月通过了美国FDA审批，研究SGLT2选择性抑制剂成为当前热点。
【发明内容】
[0007]本发明应用同源模建及分子动力学模拟构建了 SGLT2蛋白模型，通过分子对接研究抑制剂与SGLT2的相互作用模式，结合已建立的Docking模型以及相似性搜索，对含140万个化合物的小分子库进行虚拟筛选，依据ADME预测及经验原则，从命中化合物中选择目标化合物，经体外细胞活性筛选，获得了 25个结构新颖的SGLT2抑制剂。
[0008]本发明的目的在于，提供上述化合物或其药学上可接受盐及其药用组合物的医疗用途，尤其是在预防、延缓或治疗SGLT2参与或不参与介导的疾病，特别是治疗糖尿病中的用途。
[0009]为实现上述目的，本发`明提供具有如下所示结构的化合物或其药学上可接受的盐:
[0010]
【权利要求】
1.化合物I-化合物25(结构与编号如下)或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与SGLT2抑制剂有关的疾病的药物中的用途。
2.一种药物组合物，其中含有权利要求1所包含化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
3.权利要求1的用途，其中与SGLT2抑制剂有关的疾病是糖尿病。
4.权利要求1的用途，其中药学上可接受的盐是化合物与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯 基乙酸、杏仁酸等形成的酸加成盐。
【文档编号】A61K31/443GK103446170SQ201310373005
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年8月22日 优先权日:2013年8月22日
【发明者】徐金星, 陆涛 申请人:中国药科大学