一种多功能微乳凝胶制剂及其制备工艺的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种多功能微乳凝胶制剂及其制备工艺，属于医药【技术领域】。该制剂主要由原料药（如非甾体抗炎药双氯芬酸钠、布洛芬、吲哚美辛、抗真菌药物奥硝唑、抗病毒药物更昔洛韦、激素类药物地塞米松、局麻药物利多卡因、刺激剂薄荷醇等）、阳离子聚合物和微乳（由表面活性剂，助表面活性剂，油相和水组成）组成、可以进一步包含凝胶剂或增稠剂，可用于经皮给药和局部给药，本发明制备工艺简便，稳定性好，无污染，所制得的制剂与现有乳膏剂、凝胶剂相比，采用新的作用机理，显著提高药物的单位面积累积渗透量，并且具有一定缓释作用，可以减少给药次数及给药量；不添加化学促渗剂、传统防腐剂，具有一定的自身抑菌作用，避免对皮肤的刺激，提高了用药安全性。
【专利说明】一种多功能微乳凝胶制剂及其制备工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种多功能微乳凝胶及其制备方法，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002]双氯芬酸钠、布洛芬和吲哚美辛均为非留体抗炎药。双氯芬酸钠常用于骨节炎、骨膜炎、骨骼肌炎、关节炎、痛风、风湿。布洛芬常被用来缓解关节炎，经痛，发热等症状。此外布洛芬也是一种镇痛药，特别是用于炎症引发的疼痛。吲哚美辛缓解炎性疼痛作用明显，故可用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎。虽然这三种药物通常被认为安全性较高，但口服使用也会产生一系列副作用。长期服用双氯芬酸钠可能导致腹痛，腹泻，恶心，消化不良，腹胀，呕吐，胃炎，便秘，皮疫，头晕，头痛，月经过多。过量服用布洛芬可引起恶心、消化不良、腹泻、流鼻血、头昏以及高血压，不常见的副作用包括食道溃疡、心衰竭、肾衰竭等。服用吲哚美辛不良反应有胃肠道反应(恶心、呕吐、腹痛、腹泻、溃疡，有时并引起胃出血及穿孔)。2010年的一项研究结果表明经常性地服用非留体抗炎药还会促进落发。为克服以上不良反应，将双氯芬酸钠、布洛芬和吲哚美辛等非留体抗炎药制备为外用制剂是一种切实可行的选择，此外，制成局部制剂还可使药物直接作用于患处，加快起效速度。
[0003]真菌感染可分为表浅真菌感染和深部真菌感染两类，表浅感染是由癣菌侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等体表部位造成的，发病率高，危害性较小。深部真菌感染是由念珠菌和隐球菌侵犯内脏器官及深部组织造成的，发病率低，危害性大。常用抗真菌药按照作用部位分为治疗浅表真菌感染 药物有水杨酸、灰黄霉素、制霉菌素、克念菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑等。抗深部真菌感染药物有氟康唑、伊曲康唑等。伊曲康唑是一种亲脂性三氮唑类广谱抗真菌药，对深部真菌和浅表真菌均有抗菌作用。目前市售制剂有胶囊、口服液、注射液。伊曲康唑口服生物利用度相对较低，特别在空腹服药后吸收率很低。在口服液中含有环糊精可能引起渗透性腹泻腹泻。其他副作用包括恶心，呕吐食欲不振等。
[0004]米诺地尔用于顽固性高血压、肾性高血压。该品可使毛发增生，如制成溶液外用涂抹可治疗脱发症，如斑秃及男性秃发等。目前市售制剂多数为酊剂和混悬剂，不利于药物粘附在皮肤上，作用时间短，需频繁给药，且所需药物浓度较高。米诺地尔在水中几乎不溶，市售制剂中通常含有大量乙醇和丙二醇，存在安全隐患。
[0005]局部麻醉药物分为脂类局麻药和酰胺类局麻药。属于脂类局麻药的有普鲁卡因、氯普鲁卡因、丁卡因、可卡因；酰胺类局麻药利多卡因、甲哌卡因、丁吡卡因、依替卡因、丙胺卡因、罗吡卡因。目前市售制剂主要为注射液，凝胶剂，乳膏。
[0006]抗病毒药是一类用于预防和治疗病毒感染的药物。在体外可抑制病毒复制酶，在感染细胞或动物体抑制病毒复制或繁殖，在临床上治疗病毒病有效的药物。开环核苷类抗病毒药物有阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦等，此类药物主要用于抗抱疫病毒。阿昔洛韦是第一个上市的开环核苷类抗病毒药物，系广谱抗病毒药物，现已作为抗疱疹病毒的首选药物。目前市售制剂多为凝胶剂。
[0007]糖皮质激素是由肾上腺皮质中束状带分泌的一类留体激素，主要为皮质醇，具有调节糖、脂肪、和蛋白质的生物合成和代谢的作用，还具有抑制免疫应答、抗炎、抗毒、抗休克作用。局部外用糖皮质激素是皮肤科的重要治疗手段之一，主要是利用其抗炎作用、免疫抑制作用以及抗增生作用等。现有糖皮质激素主要是人工合成的，并改变其天然结构，包括地塞米松、曲安西龙、倍他米松、莫米松、卤米松等，适应症包括神经性皮炎、慢性湿疫、肛门瘙痒、接触性皮炎、虫咬皮炎等。
[0008]微乳是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例混合，自发形成的各向同性、透明、热力学稳定的分散体系，粒径小于lOOnm。微乳透皮给药系统优于一般的乳剂，稳定且对难溶性药物的增溶作用明显，可明显提高药物在制剂中的含量，增大药物的浓度梯度，使其透皮扩散速率增加，吸收明显加快。另外，微乳的纳米结构可能对微生物的生长产生抑制作用。但是微乳作为一种液体，不利于在皮肤表面滞留，会对药物的持续作用产生不良影响。
[0009]微乳凝胶是将微乳液加人至凝胶基质(如天然高分子聚合物、纤维素衍生物、嵌段聚合物等高分子材料)中，形成的透明、均质、稳定的凝胶网状结构，网络结构中含有微乳液滴。微乳液凝胶继承了微乳能增加难溶性药物的溶解度、降低皮肤的扩散屏障、增加药物的经皮渗透量等优点。同时，由于凝胶的薪附性很好，将微乳这种透皮制剂的中间体形式制成凝胶剂，可解决大多数微乳制剂粘度太小、在皮肤上难以涂布、滞留作用时间短等问题。此外，微乳液凝胶可克服微乳因长期贮存，水分易蒸发导致表面活性剂浓度升高，皮肤刺激性强的缺点，增加制剂稳定性，减小不良反应。因此，与常规微乳相比，微乳液凝胶更适宜用作经皮给药载体。
[0010]因为微乳凝胶所具备的的优势，这种技术已经受到了关注了。目前已经有盐酸格拉斯琼微乳凝胶剂及其制备方法(CN101933902A)、一种硝酸奥昔康唑微乳凝胶制剂(CN102423293A)等相关专利，但这些专利中普遍有化学促渗剂、传统防腐剂的添加，影响了 产品质量。
[0011 ] 本发明对上述技术进行了改进，将上述非留体抗炎药，抗真菌药，局麻药，抗病毒药，生发剂，激素类药物，止痒药物制备成微乳凝胶制剂，特别是筛选出了优质配方以及制备方法，使产品不需要含有化学促渗剂和防腐剂，减少对皮肤的刺激性，降低副作用。同时在不使用化学促渗剂的前提下实现了良好的药物透皮效果，提高了产品性能。实现了药物作用效果和安全性的双保证。
【发明内容】
[0012]针对现有技术的不足，本发明提供了一种多功能微乳凝胶制剂及其制备方法，提高药物的经皮吸收速率、透皮量，并且不添加化学促渗剂、传统防腐剂，提高制剂的安全性。在本技术中微乳纳米体系与阳离子聚合物共存，共同作用，实现了显著提高药物累积渗透量的目的，是一种新的促进药物透过皮肤屏障的模式，相比透皮效果均远远优于市售制剂和自制含阳离子聚合物水凝胶，说明微乳和阳离子聚合物存在协同作用。在有凝胶存在的体系中药物释放一般都会被延缓，而本技术制得的微乳凝胶透皮效果甚至不弱于液体的微乳，同时保证了良好的皮肤粘附，并且并不是基于化学促渗剂的作用，在技术上实现了创新。此外，微乳的纳米体系不利于细菌生长，阳离子聚合物的加入进一步增强了抑菌作用，使本制剂无需添加传统的防腐剂。[0013]本发明的技术方案如下:
一种多功能微乳凝胶剂，以适宜外用药物(如非留体抗炎药双氯芬酸钠、布洛芬、吲哚美辛、抗真菌药物奥硝唑、替硝唑、酮康唑、抗病毒药物更昔洛韦、激素类药物地塞米松、局麻药物利多卡因、生发药米诺地尔、刺激剂薄荷醇)为原料药，采用阳离子聚合物，微乳(由表面活性剂、助表面活性剂、油相和水组成)及凝胶剂或增稠剂组成的微乳凝胶作为药物载体。
[0014]原料药是药剂的有效成分，包括由化学合成、植物提取或者生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等。
[0015]上述的多功能微乳凝胶制剂，优选的组分重量百分比(W/W)如下:
原料药0.5%^5%
微乳:
a,表面沽性剂5?*-Wl
b,助农而活性剂K-30*
c.um1%-10%
d.JjC20%-90%
凝 KIPjiJPi W劃0%^10%
[0016]本发明所述的原料药包括但不限于以下药物之一或组合:非留体抗炎药双氯芬酸钠、布洛芬、吲哚美辛；抗真菌药奥硝唑、替硝唑、咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、特比萘芬；局麻药普鲁卡因、丁卡因、利卡因；抗病毒药阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦；生发剂米诺地尔；激素类药物地塞米松、曲安西龙、倍他米松、莫米松、卤米松；止痒成分薄荷醇、薄荷油、冰片、樟脑；优选水溶性较差(溶解度小于10g(ml)/100ml的非甾体抗炎药作为原料药。
[0017]本发明所述的阳离子聚合物包含但并不限于下列之一或组合:聚赖氨酸、聚丙烯酰胺、壳聚糖、聚季铵盐。聚赖氨酸优选分子量为3600-4300。壳聚糖优选脱乙酰度为90%以上，分子量为10万以下。
[0018]本发明所述的所述聚季铵盐选自:瓜儿胶羟丙基三甲基氯化铵、羟丙基瓜儿胶羟丙基三甲基氯化铵、聚季铵盐-6、聚季铵盐-7、聚季铵盐-10、聚季铵盐-22、聚季铵盐-37、聚季铵盐-39、聚季铵盐-44、聚季铵盐-51、聚季铵盐-53 ；
[0019]本发明所述的微乳包含表面活性剂，助表面活性剂，油相和水，并具有但并不局限于以下特征:
a.微乳颗粒直径在O-1OOnm之间，最好在20_60nm之间。
b.表面活性剂与助表面活性剂的比例在1:1-9:1(W/W)之间，最好在3:1-9:1 (W/W)之间并且优选的其总和占微乳总量的5%-35%(W/W)。此比例会对微乳成型，颗粒直径，药物透皮效果产生影响。
c.表面活性剂和助 表面活性剂之和与油相的比例在1:9-9:1(W/W)之间，最好在1:1-9:1 (W/W)之间，优选在2:1-4:1 (W/W)之间，此比例会对药物的透皮效果产生显著性影响。d.表面活性剂，助表面活性剂和油相之和与水的比例在1:9-9:1 (W/W)之间，最好在1:9-3:7 (W/W)之间，此比例会对药物的透皮效果产生显著性影响。
[0020]本发明所述凝胶剂或增稠剂选自下列之一或组合:卡波姆、羟乙纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、膨润土、泊洛沙姆407、黄原胶、瓜尔胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素。
[0021]本发明所述所述的表面活性剂选自下列之一或组合:聚山梨酯、泊洛沙姆、聚氧乙
烯辛烷基酚醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、辛酸/葵酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇硬脂酸酯15。
[0022]本发明所述泊洛沙姆选自下列之一:泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407。
[0023]本发明所述聚山梨酯选自下列之一:聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚山梨酯85。
[0024]本发明所述助表面活性剂选自下列之一或组合:乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、正丁
醇、丁二醇、戊二醇、聚乙二醇400、甘油、聚甘油脂肪酸酯、二乙二醇单乙基醚、单辛酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯、油酸聚乙醇-6甘油酯。
[0025]本发明所述聚甘油脂肪酸酯选自下列之一:聚甘油-3双油酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-2油酸酯、聚甘油-2硬脂酸酯、聚甘油-4油酸酯、聚甘油-4硬脂酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-4五硬脂酸酯、、聚甘油-6三硬脂酸酯、聚甘油-6五硬脂酸酯、聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10五油酸酯、聚甘油-10五硬脂酸酯。
[0026]本发明所述油相选自下列之一或组合:大豆油、棕榈酸异丙酯、肉豆蘧酸异丙脂、橄榄油、蓖麻油、油酸、油酸乙酯、亚油酸乙酯、中链脂肪酸甘油三酯、月桂酸异丙酯。
[0027]本发明优选的配方如下:
双氣芬I變钠0.?_5%
壳德O, 1%^3%
聚氧乙爆氢化蓖麻_51-40*
聚甘油-3双油酸酯n「:m
酸蓄 _.....-'-SRW-10%
卡.波姆 980Tl-10%
其余为水C1
[0028]本发明所述的多功能微乳凝胶的制备方法步骤如下:
(1)将表面活性剂与助表面活性剂混合均匀，加入油相，用搅拌、震荡、超声或涡旋方式混匀，加入原料药，用搅拌、震荡、超声或涡旋方式使原料药完全溶解，加入水，得均匀透明或淡蓝色微乳液。
(2)将凝胶剂或增稠剂、阳离子聚合物加入水中，搅拌20min-720min，使其充分溶解/溶胀、分散均匀，混合，得水凝胶。(3)将(I)与(2)所得之产物相混合，并搅拌均匀，调节PH5-8即得，若本身pH在5_8范围内可不调节pH。
或
(4)将表面活性剂与助表面活性剂混合均匀，加入油相，用搅拌、震荡、超声或涡旋方式混匀，加入原料药，用搅拌、震荡、超声或涡旋方式使原料药完全溶解，加入水，得均匀透明或淡蓝色微乳液。
(5)将凝胶剂或增稠剂直接加入(I)所得微乳中，搅拌20min-720min，使其充分溶解/溶胀，分散均匀，将阳离子聚合物加入，混匀，得微乳凝胶。
(6)将(2)调节pH5-8即得，若本身pH在5-8范围内可不调节pH。
[0029]大鼠体外透皮实验表明:本发明所制备的多功能微乳凝胶经皮渗透速率明显高于市售乳胶剂及自制水凝胶剂，能显著提高原料药的透皮吸收。
[0030]本发明多功能微乳凝胶制剂制备简单，采用搅拌、超声、涡旋等方式将各组分混匀，将药物充分溶解，再加入水即可得到原料药乳液。将凝胶剂或增稠剂加入水中，搅拌，使其充分溶解/溶胀、分散均匀，调节PH5-8，得水凝胶，将水凝胶与原料药微乳混合均匀即得。所得微乳凝胶外观均匀，稳定性好。
[0031]本发明通过微乳的纳米体系与阳离子聚合物共同作用，实现制剂对革兰氏阳性菌与阴性菌的抑制作用，可以不添加传统的防腐剂。由于不添加传统的防腐剂，如尼泊金类、苯扎氯铵等，消除了防腐剂对皮肤毒性的隐患。另外，由于制剂本身具有良好的渗透效果，无需添加氮酮等化学促渗剂，进一步提高了安全性。
[0032]缓释制剂是指通过延缓药物从该剂型中的释放速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更佳的治疗效果。本发明多功能微乳凝胶制剂在应用于皮肤后，不仅透过皮肤速率快，并且将制剂从皮肤除去后仍有大量药物活性成分储存在皮肤中，作为药物储库继续透过皮肤进行释放，实现了一定缓释效果，体外透皮实验中与市售制剂相比，微乳凝胶制剂的皮肤残药量较高。
【专利附图】
【附图说明】
[0033]图1为本发明双氯芬酸钠微乳透射电镜照片。
[0034]图2为本发明中双氯芬酸钠微乳凝胶与市售乳胶剂及自制凝胶剂的大鼠体外透皮实验的药物累积透皮量对比图。
[0035]图3为本发明中双氯芬酸钠微乳凝胶对金黄色葡萄球生长的抑制作用图，对照组为无菌生理盐水。
[0036]图4为本发明中双氯芬酸钠微乳凝胶与市售乳胶剂及自制凝胶剂的大鼠体外透皮实验的皮肤残药量对比图。注:MBGa，MBGb为微乳凝胶，VOL为市售制剂。
【具体实施方式】
[0037]下面结合实施例对本发明进行详细说明，但不限于此。
[0038]实施例1双氯芬酸钠微乳凝胶制剂，组分如下:
【权利要求】
1.一种多功能微乳凝胶制剂，其特征在于包含原料药，阳离子聚合物及微乳。
2.根据权利要求1所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于其可以进一步包含凝胶剂或增稠剂。
3.根据权利要求1所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于诉述原料药的含量为0.5%-5% (w/w)。
4.根据权利要求1所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于诉述的阳离子聚合物的含量为 0.1%-3% (w/w)。
5.原料药根据权利要求1所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于所述所属原料药包含但不限于下列之一或组合:非留体抗炎药双氯芬酸钠、布洛芬、吲哚美辛；抗真菌药奥硝唑、替硝唑、咪康唑、酮康唑、伊曲康唑，特比萘芬；局麻药普鲁卡因、丁卡因、利卡因；抗病毒药阿昔洛韦、更昔洛韦、喷昔洛韦；生发剂米诺地尔；激素类药物地塞米松、曲安西龙、倍他米松、莫米松、卤米松；止痒成分薄荷醇、薄荷油、冰片、樟脑。
6.根据权利要求1所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于优选水溶性较差(溶解度小于1Og(ml)/100ml)的非甾体抗炎药作为原料药。
7.根据权利要求1所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于所述阳离子聚合物包含但并不限于下列之一或组合:聚赖氨酸、聚丙烯酰胺、壳聚糖、聚季铵盐。
8.根据权利要求1所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于所述的微乳包含表面活性剂，助表面活性剂，油相和水。
9.根据权利要求7所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于所述阳离子聚合物中的聚季铵盐选自下列之一或组合:瓜儿胶羟丙基三甲基氯化铵、羟丙基瓜儿胶羟丙基三甲基氯化铵、聚季铵盐_6、聚季铵盐-7、聚季铵盐-10、聚季铵盐-22、聚季铵盐-37、聚季铵盐-39、聚季铵盐-44、聚季铵盐-51、聚季铵盐-53。
10.根据权利要求8所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于所述的微乳中表面活性剂，助表面活性剂和油相之和与水的比例在1:9-9:1 (W/W)之间。
11.根据权利要求8所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于所述的微乳中表面活性剂和助表面活性剂之和与油相的比例在在1:1-9:1 (W/W)之间。
12.根据权利要求8所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于所述的微乳中表面活性剂与助表面活性剂的比例在1:3-9:1 (W/W)之间。
13.根据权利要求8所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于所述的微乳优选以下方案:表面活性剂与助表面活性剂的比例在2:1-6:1(W/W)之间，其总和占微乳总量的5%-35%(W/W)，表面活性剂和助表面活性剂之和与油相的比例在2:1-4:1 (W/W)之间，表面活性剂，助表面活性剂和油相之和与水的比例在3:7-1:9 (W/W)之间，微乳颗粒直径最好在20_60nmo
14.根据权利要求2所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于所述凝胶剂或增稠剂选自下列之一或组合:卡波姆、羟乙纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、膨润土、泊洛沙姆407、黄原胶、瓜尔胶、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素。
15.根据权利要求8所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于所述微乳的表面活性剂选自下列之一或组合:聚山梨酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯辛烷基酚醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、辛酸/葵酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇硬脂酸酯15。
16.根据权利要求15所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于所述表面活性剂中泊洛沙姆选自下列之一:泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407。
17.根据权利要求15所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于所述表面活性剂中聚山梨酯选自下列之一:聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、聚山梨酯85。
18.根据权利要求15所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于所述助表面活性剂中聚甘油脂肪酸酯选自下列之一:聚甘油-3双油酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-2油酸酯、聚甘油-2硬脂酸酯、聚甘油-4油酸酯、聚甘油-4硬脂酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蘧酸酯、聚甘油-4五硬脂酸酯、、聚甘油-6三硬脂酸酯、聚甘油-6五硬脂酸酯、聚甘油-6聚蓖麻醇酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆蘧酸酯、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10五油酸酯、聚甘油-10五硬脂酸酯。
19.根据权利要求8所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于所述微乳中助表面活性剂选自下列之一或组合:乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、正丁醇、丁二醇、戊二醇、聚乙二醇400、甘油、聚甘油脂肪酸酯、二乙二醇单乙基醚、单辛酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯、油酸聚乙醇-6甘油酯。
20.根据权利要求8所述的多功能微乳凝胶制剂，其特征在于所述微乳的油相选自下列之一或组合:大豆油、棕榈酸异丙酯、肉豆蘧酸异丙脂、橄榄油、蓖麻油、油酸、油酸乙酯、亚油酸乙酯、中链脂肪酸甘油三酯、月桂酸异丙酯。
21.多功能微乳凝胶制剂的制备工艺包含以下内容: 1)微乳的制备:将原料药，油相，表面活性剂，助表面活性剂，水进行混合。 2)将微乳，凝胶剂或 增稠剂，阳离子聚合物，水进行混合。
【文档编号】A61K47/32GK103655459SQ201310705525
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月19日 优先权日:2013年12月19日
【发明者】涂家生, 杨春雨 申请人:中国药科大学