一种抗肿瘤药物组合物及其用途
【专利摘要】本发明公开了一种以雷公藤甲素和烷化剂的组合物为活性成分的抗实体肿瘤药物组合物，组合物中雷公藤甲素和烷化剂的组合物的重量比为1：0.001-1000，进一步优化为1：0.01-100。本发明所公开的抗肿瘤药物组合物，不仅组分明确、抗肿瘤谱广、对多种肿瘤均有显著治疗作用，而且价格低廉、副作用小，具有良好临床应用前景。
【专利说明】一种抗肿瘤药物组合物及其用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种抗肿瘤药物组合物及其用途，具体涉及包含雷公藤甲素和烷化剂的组合物及其抗实体肿瘤的用途，属于药物【技术领域】。
【背景技术】
[0002]肿瘤是威胁人类健康的常见疾病之一，仅次于心血管疾病，关于肿瘤的研究已取得较大进展，已发展了多种治疗肿瘤的各种放疗、化疗等方法，但各种药物及疗法均存在局限性，很难达到根治的效果，且易出现耐药性和副作用。肿瘤死亡率仍居于各种疾病之首。具数据显示，2006年我国有300万人死于癌症，而且肿瘤发病率仍处于上升趋势，并有年轻化趋势。据资料统计在不到20年的时间里，我国肿瘤发病率上升了 69%，死亡率上升了29.4%。近年来我国每年新增肿瘤患者160万-170万人，总数在450万人左右。其发病率和死亡率均呈现上升趋势。国家卫生部发布的《2009年中国卫生统计提要》显示，2008年部分市县前十位疾病死亡专率中，恶性肿瘤居于首位，已成为危害人类健康的头号杀手。因此，研究新的有效的肿瘤治疗药物仍是目前肿瘤治疗的主要方向。 [0003]对实体瘤一般采用手术切除的方法，但是手术切除对患者的损伤较大，并且很难保证切除干净，肿瘤组织出现浸润粘连后，边界不清，切除难度更高，而某些脑组织实体瘤切除风险很高。放疗在肿瘤治疗中也是常用方法之一，但是，其对人体损伤较为严重，往往造成患者体制下降，预后不良，对于部分患者很难承受化疗的副作用，并且放疗效果也并不理想，且费用问题也是制约其应用的原因之一。因此对肿瘤的药物治疗仍是最普遍使用的方法。尽管已存在许多抗肿瘤药物，而且有更多的化合物已被发现具有抗肿瘤作用，如二氯乙酸盐和色甘酸钠。但是，大多数抗肿瘤药物由于缺乏理想的选择性，在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常组织细胞也具有抑制或损伤作用，因而具有较多的副作用，如蒽环类抗癌抗生素阿霉素的心脏毒性、顺钼加环磷酰胺化疗方案所致骨髓毒性的作用、顺钼治疗卵巢癌或睾丸癌所诱导的神经毒性及其肾毒性等。因此，如何在保持和提高抗肿瘤药物疗效的同时，减小其毒性作用是抗肿瘤药物研发的重点。
[0004]烷化剂是临床上较常用的一类抗肿瘤药物，是能将小的烃基转移到其它分子上的化学物质。烷化剂的共同特点是有一个或多个高度活跃的烷化基团，在体内能和细胞的蛋白质和核酸相结合，使蛋白质和核酸失去正常的生理活性，从而伤害细胞，抑制癌细胞分裂。烷化剂为细胞周期非特异性药物，一般对M期和Gl期细胞杀伤作用较强。小剂量时可抑制细胞由S期进入M期。G2期细胞较不敏感，增大剂量时可杀伤各期的增殖细胞和非增殖细胞，具有广谱抗癌作用。因烷化剂对细胞有直接毒性作用，故被称为细胞毒类药物。其生物效应与放射线照射作用相似，故又称为“拟放射线药物”。分裂旺盛的肿瘤细胞对烷化剂特别敏感，但该类药物的缺点是选择性差，对骨髓、胃肠道上皮和生殖系统等生长旺盛的正常细胞有较大的毒性，对体液或细胞免疫功能的抑制也较明显，所以在临床应用方面受到一定的限制。临床上常用的烷化类抗肿瘤药有:环磷酰胺、氮芥、异环磷酰胺、甲酰溶肉瘤素、磷酰胺氮芥双甘氨酸乙酯、苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派、马利兰、甲氧芳芥、甲氧氮芥、抗瘤氨酸、抗瘤新芥、硝卡芒芥、嘧啶苯芥、甲尿嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、甘露醇氮芥、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、福莫司汀、邻丙氨酸硝卡芥、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷等，其中以氮芥、环磷酰胺、噻替哌、环已亚硝脲、马利兰、氮烯米胺、甲基苄肼更为常用。
[0005]雷公藤甲素又称雷公藤内酯、雷公藤内酯醇，是从卫矛科植物雷公藤的根、叶、花及果实中提取的一种环氧二萜内酯化合物，与雷公藤碱、雷公藤次碱、雷公藤晋碱、雷公藤春碱、雷公藤增碱和雷公藤明碱等生物碱构成了雷公藤提取物的主要活性成分。
[0006]雷公藤甲素(TIP)是从雷公藤植物中分离出的活性较高的环氧化二萜内酯化合物，是雷公藤的主要有效成分之一，具有很强的抗感染、免疫抑制、抗肿瘤等多种药理作用。临床上常用于治疗关节炎、自身免疫性紊乱、肿瘤、器官移植、肾病、哮喘等疾病的治疗。但雷公藤甲素难溶于水，生物利用度低，在一定程度上限制了其作为新药的应用。目前在抗肿瘤临床药物方面，尚无以雷公藤甲素和烷化剂类抗肿瘤药为活性成分的抗肿瘤药物组合物用于肿瘤治疗的临床报道。
【发明内容】
[0007]本发明为了解决现有肿瘤治疗药物在临床应用中的缺点，特别是目前大多数肿瘤治疗药物存在副作用大，治疗成本高的缺陷，提供一种药效时间长，价格低廉，副作用更小的药物组合物。
[0008]为了实现本发明的目的，发明人通过一系列科学的处方设计提供了一种含有的如下活性成分的治疗肿瘤的药物组合物:雷公藤甲素、烷化剂类抗肿瘤药物。
[0009]其中烷化类抗肿 瘤药物为环磷酰胺、氮芥、异环磷酰胺、甲酰溶肉瘤素、磷酰胺氮芥双甘氨酸乙酯、苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基苄肼、氮烯咪胺、司莫司汀、尼莫司汀、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派、马利兰、甲氧芳芥、甲氧氮芥、抗瘤氨酸、抗瘤新芥、硝卡芒芥、嘧啶苯芥、甲尿嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、甘露醇氮芥、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、福莫司汀、邻丙氨酸硝卡芥、阿糖胞苷、环己亚硝脲中的一种。进一步优选为氮芥、环磷酰胺、塞替派、洛莫司汀、马利兰、氮烯咪胺、甲基苄肼中的一种。
[0010]上述药物组合物中雷公藤甲素与烷化剂类抗肿瘤药物的重量比为1:0.001-1000，进一步优选为 I:0.01-100。
[0011]上述药物组合物在制备成肿瘤治疗药物时，还可以含有药学上可接受的载体。如本文所用术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体:它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’ S PharmaceuticalScience (Mack Pub.c0., N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在药物组合物中药学上可接受的载体可包括液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如崩解剂、润湿剂、乳化剂、PH缓冲物质等。
[0012]以上所述抗肿瘤药物组合物为口服制剂或注射剂。其中所述口服制剂为片剂、胶囊剂、缓释片剂或口服微乳制剂；所述注射剂为注射微乳制剂。
[0013]本发明的另一目的是公开该药物组合物在制备治疗抗实体肿瘤药物中的用途。以下通过具体实验例来说明药物组合物的抗肿瘤用途。[0014]实验一、包含雷公藤甲素和烷化剂抗肿瘤药物的组合物对S180荷瘤小鼠肿瘤生长的抑制作用
1、造模:选取雄性SPF级KM小鼠为实验对象，体重为18-22g，12小时光照/12小时黑暗，自由摄取饲料和水。除正常组外，取接种7天的S180腹水小鼠，无菌条件下抽取腹水，用生理盐水调整细胞浓度至5 X 106/ml。将S180细胞悬液以0.2ml/只接种在小鼠右前肢腋部皮下。
[0015]2、动物分组及给药
接种24小时后，将小鼠分别随机分为10组，每组10只，分别给予下述治疗药物:
对照组生理盐水:10 mg/kg ；
雷公藤甲素单药组:10 mg/kg ；
氮芥单药组:0.lmg/kg ；
环磷酰胺单药组:10mg/kg ；
塞替派单药组:100mg/kg ；
环己亚硝脲单药组:lmg/kg ；
雷公藤甲素氮芥复方组:5mg/kg雷公藤甲素+0.05mg/kg氮芥；
雷公藤甲素环磷酰胺复方组:5mg/kg雷公藤甲素+5mg/kg环磷酰胺；
雷公藤甲素塞替派复方组:5mg/kg雷公藤甲素+50mg/kg塞替派；
雷公藤甲素环己亚硝脲复方组:5mg/kg雷公藤甲素+0.5mg/kg环己亚硝脲。
[0016]上述各药物均为腹腔注射给药，每天I次，连续10天。末次给药24小时后，处死小鼠，剥取瘤块称重，计算每组平均值，计算抑瘤率。
[0017]抑瘤率=(对照组瘤重-给药组瘤重)/对照组瘤重X 100%
表1雷公藤甲素与烷化剂类抗肿瘤药物对腹水瘤S180体内抑制实验
【权利要求】
1.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于含有如下活性成分:雷公藤甲素、烷化剂类抗肿瘤药物。
2.如权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于:所述的烷化剂类抗肿瘤药物为环磷酰胺、氮芥、异环磷酰胺、甲酰溶肉瘤素、磷酰胺氮芥双甘氨酸乙酯、苯丙氨酸氮芥、卡莫司汀、洛莫司汀、甲基苄肼、氮烯咪胺、司莫司汀、尼莫司汀、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、塞替派、马利兰、甲氧芳芥、甲氧氮芥、抗瘤氨酸、抗瘤新芥、硝卡芒芥、嘧啶苯芥、甲尿嘧啶氮芥、尿嘧啶氮芥、甘露醇氮芥、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、福莫司汀、邻丙氨酸硝卡芥、阿糖胞苷、环己亚硝脲中的一种。
3.如权利要求2所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于:所述烷化剂类抗肿瘤药物为氮芥、环磷酰胺、塞替派、洛莫司汀、马利兰、氮烯咪胺、甲基苄肼中的一种。
4.如权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于:所述药物组合物中雷公藤甲素与烷化剂类抗肿瘤药物的重量比为1:0.001-1000。
5.如权利要求4所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于:所述药物组合物中雷公藤甲素与烷化剂类抗肿瘤药物的重量比为1:0.01-100。
6.如权利要求1所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于:所述药物组合物为口服制剂或注射制剂。
7.如权利要求6所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于:所述口服制剂为片剂、胶囊剂、缓释片剂或口服微乳制剂。
8.如权利要求6所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于:所述注射制剂为注射微乳制剂。`
9.权利要求1-8任一所述抗肿瘤药物组合物，在制备治疗抗肿瘤的药物中的用途。
10.如权利要求9所述抗肿瘤药物组合物的用途，其特征在于:所述的肿瘤为白血病。
【文档编号】A61P35/00GK103656646SQ201310710170
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年12月22日 优先权日:2013年12月22日
【发明者】刘学键 申请人:王雪雁