一种阿立哌唑微乳制剂及制备方法
【专利摘要】本发明属于药物制剂【技术领域】，提供了一种阿立哌唑微乳制剂及其制备方法。由阿立哌唑、乳化剂、助乳化剂、油相和水相在内的各成分组成。该微乳制剂与其他剂型相比，载药系统稳定，具有靶向性，溶解度提高，生物利用度较高，掩盖药物不良口感，口服顺应性良好。
【专利说明】—种阿立哌唑微乳制剂及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物制剂【技术领域】，具体涉及抗精神病类药物阿立哌唑的微乳制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]阿立哌唑(Aripiprazole),7- {4_[4_ (2, 3_ 二氯苯基)_1_ 哌嗪基]丁氧基}_3，4- 二氢喹啉酮，是一种多巴胺能神经递质拮抗剂，与多巴胺D2、D3、5-HT1a和5-HT2A受体有很高的亲和力，属于第三代非典型抗精神病类药物，对精神分裂症和急性双相性躁狂症均有显著疗效。阿立哌唑主要有普通片剂、口腔崩解片、注射剂、口服溶液剂等剂型，其中的上市剂型以口服固体制剂为主。阿立哌唑属于水难溶性药物，具有多晶型。现有口服制剂生物利用度一般，尤其是口服片剂在粉碎压片后，可能会导致阿立哌唑晶型的改变，对阿立哌唑的溶解性和生物利用度影响较大。由于患者群体的特殊性，合适的给药途径和药物顺应性也是至关重要的。以上问题给患者和医护人员都带来临床用药的很多不便，克服阿立哌唑的水难溶性、生物利用度一般和服用顺应性是目前亟待解决的问题。
[0003]针对这些问题，我们考虑制备一种新型的给药剂型一微乳。微乳(micix)emulsion, ME)是由水相、油相、乳化机、助乳化剂按适当比例自发形成的透明或者半透明、低粘度、各项同性且热力学及动力学均非常稳定的载药系统。微乳的粒径通常为10 — IOOnm的胶体分散体系，从结构上可分为油/水(0/W)、水/油(W/0)及双连续性。微乳制剂与其他剂型相比，载药系统更稳定，可以提高药物穿过血-脑脊液屏障的能力，具有一定的靶向性；能够提高难溶性药物在水中的溶解度；有效提高药物的生物利用度；减少毒副作用和降低药物的刺激性；与甜味剂和香精配合使用更能掩盖药物不良口感，改善服用的顺应性，同时适合儿童和老人服用，使医生在为患者提供药物时具有更加灵活的选择。
【发明内容】
`[0004]本发明目的是克服现有技术存在的不足，提供一种阿立哌唑给药新剂型一阿立哌唑微乳及其制备方法。
[0005]阿立哌唑微乳口服给药，可使药物在体内有一定的缓释作用，有利于药物的吸收和生物利用度的提高；提高阿立哌唑在水溶液中的溶解度和稳定性；提高阿立哌唑穿过血-脑脊液屏障的能力，具有更强的靶向性。
[0006]一种阿立哌唑微乳以阿立哌唑为有效成分，包括乳化剂、助乳化剂、油相和水相在内的各成分组成。所述油相选自精制玉米油，大豆油，橄榄油，单亚油酸甘油酯，乙酸乙酯，油酸，肉豆蘧酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，中碳链三苷酯的一种或几种的混合物；所述的乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油类，聚氧乙烯氢化蓖麻油，脂肪酸聚氧乙烯酯，卵磷脂类，大豆磷月旨、泊洛沙姆的一种或几种的混合物；所述的助乳化剂选自吐温类，1，3-丙二醇，甘油、异丙醇、聚乙二醇-400其中的一种或几种的混合物；所述阿立哌唑微乳中阿立哌唑的浓度为
0.5-2.0mg/ml，其中油相的质量分数为5% — 50%，乳化剂的质量分数为5% — 90%，助乳化剂的质量分数为5% — 90%。
[0007]本发明所述的乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油类，卵磷脂类，大豆磷脂类，泊洛沙姆类的一种或几种的混合物；所述的聚氧乙烯蓖麻油类乳化剂包括聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物；所述的卵磷脂类包括卵磷脂-70，卵磷脂-80，卵磷脂-90等。本发明优选的的乳化剂选自聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氢化蓖麻油，卵磷脂-80。
[0008]本发明所述的助乳化剂选自选自吐温类，聚乙二醇-400，丙二醇，乙醇，异丙醇、甘油其中的一种或几种的混合物。本发明优选的助乳化剂选自下列几种的混合物:聚乙二醇-400、丙二醇、甘油，优选的其中两种助乳化剂与水的比例为3—12: 0.5-8: 8 —12。
[0009]本发明所述的微乳组分还可包括pH调节剂。pH调节剂选自磷酸盐、硼酸、醋酸、乳酸、枸橼酸盐、枸橼酸、醋酸、酒石酸、氢氧化钠其中的一种或几种的混合物。微乳溶液PH范围在 2.4-4.7。
[0010]本发明所述的阿立哌唑微乳，在水以及pH范围在2.4-4.7的溶液选择时，若当乳化剂、助乳化剂、油相混合后pH范围在2.4-4.7时，可选择加水定容；若没有，则选择加入PH调节剂使微乳的pH范围在2.4 — 4.7。
[0011]本发明所述的微乳组分还可以包括防腐剂，防腐剂与阿立哌唑原料药的投料比为0-0.05: 1-5 ;所述的防腐剂选自尼泊金酯类、山梨酸、山梨酸盐、苯甲酸、苯甲酸盐其中的一种或几种的混合物。本发明所述的尼泊金酯类选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯；本发明优选的防腐剂选自下列一种或几种的混合物:尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、苯甲酸、苯甲酸盐。防腐剂的加入对微乳的形成影响不大。
[0012] 本发明所述的阿立哌唑微乳组分还可以包括甜味剂。所述的甜味剂选自甜菊素、三氯蔗糖、蔗糖、果糖、麦芽糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇、和甘露醇或糖精钠其中的一种或几种混合物，更优选的甜味剂选自下列一种或几种的混合物:甜菊素、三氯蔗糖、蔗糖、果糖。
[0013]本发明所述的阿立哌唑微乳组分还可以包括香精。所述的香精为香橙、甜橙、草莓、桃、黑加仑、樱桃、白柠檬、薄荷、蓝莓、什锦其中的一种或几种的混合物，更优选的香精选自味甜橙、薄荷、白柠檬、樱桃其中的一种或几种的混合物。
[0014]本发明所述阿立哌唑微乳的制备方法可为:油相为(I )相，去离子水、乳化剂、助乳化剂、PH调节剂为(II)相。将阿立哌唑溶解于(I )相中，常温连续搅拌下，以lml/min的速度将(I )相逐滴加入到(II)相中，混合均匀后继续在上述溶液中加入防腐剂、甜味剂、香精，制备得到阿立哌唑微乳。
[0015]本发明所述阿立哌唑微乳的制备方法可为:油相、乳化剂为(I )相，去离子水、助乳化剂、PH调节剂为(II)相。将阿立哌唑溶解于(I )相中，常温连续搅拌下，以lml/min的速度将(I )相逐滴加入到(II)相中，混合均匀后继续在上述溶液中加入防腐剂、甜味剂、香精，制备得到阿立哌唑微乳。
[0016]本发明所述阿立哌唑微乳的制备方法可为:油相为(I )相，去离子水、乳化剂、助乳化剂、PH调节剂为(II)相。将阿立哌唑溶解于(I )相中，常温连续搅拌下将(I )相和
(II)相混合，将混合物在250W的功率下，超声乳匀30min，继续在上述溶液中加入防腐剂、甜味剂、香精，制备得到阿立哌唑微乳。
[0017]本发明所述阿立哌唑微乳的制备方法可为:油相、乳化剂为(I )相，去离子水、助乳化剂、PH调节剂为(II)相。将阿立哌唑溶解于(I )相中，常温连续搅拌下将(I )相和
(II)相混合，将混合物在250W的功率下，超声乳匀30min，继续在上述溶液中加入防腐剂、甜味剂、香精，制备得到阿立哌唑微乳。
[0018]本发明所述阿立哌唑微乳的制备方法所制得的阿立哌唑微乳是热力学稳定的、均一的、粒径为10 — IOOnm的澄明液体，是0/W型自乳化微乳。
[0019](一)具体实施例:
[实施例1
[按100ml制备量准备下述原料:
阿立哌唑0.5g
单亚油酸甘油酯20g
聚氧乙烯氢化蓖麻油 15g 甘油7.5g
丙二醇2.5g
乳酸0.8g
尼泊金乙酯0.05g` 苯甲酸0.8g
三氯鹿糖0.05g
甜菊素0.05g
甜橙香精0.05g
NaOH适量
[制备工艺:按处方比例精密称取阿立哌唑0.5g，加入单亚油酸甘油酯，常温连续搅拌溶解，得阿立哌唑含药油相；将去离子水、聚氧乙烯氢化蓖麻油、甘油、丙二醇、乳酸、NaOH均匀混合，在连续搅拌下，将阿立哌唑含药油相以lml/min的速度逐滴加入到上述溶液中，继续加入尼泊金乙酯、苯甲酸、三氯蔗糖、甜菊素、甜橙香精等，最后添加去离子水定容至I OOml，得到阿立哌唑微乳。
[0020]实施例2:
[按100ml制备量准备下述原料:
阿立哌唑0.5g
单亚油酸甘油酯15g
聚氧乙烯氢化蓖麻油 15g 甘油5g
聚乙二醇-4007.5g
醋酸0.8g
苯甲酸钠0.05g
苯甲酸0.8g
三氯鹿糖0.05g
甜菊素0.05g
草莓香精0.05g
NaOH适量[制备工艺:按处方比例精密称取阿立哌唑0.5g，加入单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油，常温连续搅拌溶解，得阿立哌唑含药油相；将去离子水、甘油、聚乙二醇-400、醋酸、NaOH均匀混合，在连续搅拌下，将阿立哌唑含药油相以lml/min的速度逐滴加入到上述溶液中，继续加入苯甲酸、苯甲酸钠、三氯蔗糖、甜菊素、草莓香精等，最后添加去离子水定容至100ml，得到阿立哌唑微乳。
[0021][实施例3:
[按100ml制备量准备下述原料:
阿立哌唑1.0g
肉豆蘧酸异丙酯IOg
聚氧乙烯蓖麻油20g
吐温-80IOg
丙二醇3g
枸橼酸1.0g
尼泊金丙酯0.1g
苯甲酸1.0g
鹿糖20g`
果糖IOg
黑加仑香精0.05g
枸橼酸钠1.5g
[制备工艺:按处方比例精密称取阿立哌唑1.0g，加入肉豆蘧酸异丙酯、聚氧乙烯蓖麻油，常温连续搅拌溶解，得阿立哌唑含药油相；将去离子水、吐温-80、丙二醇、枸橼酸、枸橼酸钠均匀混合，在连续搅拌下，将阿立哌唑含药油相以lml/min的速度逐滴加入到上述溶液中，继续加入尼泊金丙酯、苯甲酸、蔗糖、果糖、黑加仑香精，最后添加去离子水定容至100ml，得阿立哌唑微乳。
[0022]实施例4:
[100ml制备量准备下述原料:
阿立哌唑1.0g
肉豆蘧酸异丙酯15g
聚氧乙烯蓖麻油20g
甘油8.5g
异丙醇2.5g
酒石酸1.5g
尼泊金丙酯0.05g
尼泊金甲酯1.0g
鹿糖30g
果糖20g
香橙香精0.05g
NaOH适量
[制备工艺:按处方比例精密称取阿立哌唑1.0g，加入肉豆蘧酸异丙酯，常温连续搅拌溶解，得阿立哌唑含药油相；将去离子水、聚氧乙烯蓖麻油、甘油、异丙醇、酒石酸、NaOH均匀混合，在连续搅拌下，将阿立哌唑含药油相以lml/min的速度逐滴加入到上述溶液中，继续加入尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、蔗糖、果糖、香橙香精，最后添加去离子水定容至100ml，得阿立哌唑微乳。
[0023]实施例5:
[按100ml制备量准备下述原料:
阿立哌唑1.5g
中碳链三苷酯20g
卵磷脂25g
甘油8.5g
丙二醇3.5g
枸橼酸1.5g
山梨酸0.2g
山梨酸钾0.1g
甜菊素0.05g` 糖精钠0.05g
香橙香精0.03g
薄荷香精0.02g
NaOH适量
[制备工艺:按处方比例精密称取阿立哌唑1.5g，加入中碳链三苷酯，卵磷脂常温连续搅拌溶解，得阿立哌唑含药油相；将去离子水、甘油、丙二醇、枸橼酸、NaOH均匀混合，在连续搅拌下，将阿立哌唑含药油相以lml/min的速度逐滴加入到上述溶液中，继续加入山梨酸、山梨酸钾、甜菊素、糖精钠、香橙香精、薄荷香精，最后添加去离子水定容至100ml，得阿立哌唑微乳。
[0024]实施例6:
[按100ml制备量准备下述原料:
阿立哌唑1.5g
中碳链三苷酯20g
泊洛沙姆25g
甘油8.5g
聚乙二醇-4003.5g
磷酸1.5g
苯甲酸1.5g
三氯鹿糖0.05g
麦芽糖0.05g
樱桃香精0.03g
NaOH适量
[制备工艺:按处方比例精密称取阿立哌唑1.5g，加入中碳链三苷酯，常温连续搅拌溶解，得阿立哌唑含药油相；将去离子水、泊洛沙姆、甘油、聚乙二醇-400、磷酸、NaOH均匀混合，在连续搅拌下，将阿立哌唑含药油相-和上述溶液混合，在250W的功率下，超声乳匀30min,继续加入苯甲酸、三氯鹿糖、麦芽糖、楼桃香精,最后添加去离子水定容至100ml,得阿立哌唑微乳。
[0025]实施例7: [按100ml制备量准备下述原料:
阿立哌唑2.0g
乙酸乙酯IOg
精制玉米油15g
大豆磷脂30g
吐温-809.5g
丙二醇3g
硼酸1.5g
山梨酸0.1g
山梨酸钾0.1g
三氯鹿糖0.05g
糖精钠0.03g
甜橙香精0.03g
NaOH适量
[制备工艺:按处方比例精密称取阿立哌唑2.0g，加入精制玉米油、乙酸乙酯、大豆磷月旨，吐温-80、丙二醇常温连续搅拌溶解，得阿立哌唑含药油相；将去离子水、硼酸、NaOH均匀混合，在连续搅拌下，将阿立哌唑含药油相和上述溶液混合，在250W的功率下，超声乳匀30min，继续加入山梨酸、山梨酸钾、三氯蔗糖、糖精钠、甜橙香精，最后添加去离子水定容至I OOml，得到阿立哌唑微乳。
[0026]实施例8:
[按100ml制备量准备下述原料:
阿立哌唑1.0g
大豆油IOg
乙酸乙酯15g
大豆磷脂30g
丙二醇9.5g
乳酸1.5g
山梨酸0.1g
山梨酸钾0.1g
麦芽糖醇0.05g
木糖醇0.03g
什锦香精0.03g
NaOH适量
[制备工艺:按处方比例精密称取阿立哌唑1.0g，加入大豆油、乙酸乙酯、大豆磷脂、丙二醇，常温连续搅拌溶解，得阿立哌唑含药油相；将去离子水、乳酸、NaOH均匀混合，将阿立哌唑含药油相和上述溶液混合，在250W的功率下，超声乳匀30min，继续加入山梨酸、山梨酸钾、麦芽糖醇、木糖醇、什锦香精，最后添加去离子水定容至100ml，得到阿立哌唑微乳。
[0027]实施例9:
[按100ml制备量准备下述原料:
阿立哌唑1.0g
大豆油IOg
乙酸乙酯15g
泊洛沙姆30g
吐温-809.5g
异丙醇3.5
枸橼酸1.0g
山梨酸0.2g
尼泊金乙酯0.05g
麦芽糖醇0.05g` 甘露醇0.03g
草莓香精0.02g
薄荷香精0.01g
枸橼酸钠1.5g
[制备工艺:按处方比例精密称取阿立哌唑1.0g，加入大豆油、乙酸乙酯、泊洛沙姆，常温连续搅拌溶解，得阿立哌唑含药油相；将去离子水、吐温-80、异丙醇、枸橼酸、枸橼酸钠均匀混合，将阿立哌唑含药油相和上述溶液混合，在250W的功率下，超声乳匀30min，继续加入山梨酸、尼泊金乙酯、麦芽糖醇、甘露醇、草莓香精、薄荷香精，最后添加去离子水定容至100ml,得到阿立哌唑微乳。
[0028]实施例10:
[按100ml制备量准备下述原料:
阿立哌唑0.5g
橄榄油IOg
乙酸乙酯15g
聚氧乙烯蓖麻油30g
丙二醇15g
乳酸1.5g
苯甲酸1.5g
山梨醇0.3g
糖精钠0.03g
甜橙香精0.02g
薄荷香精0.01g
NaOH适量
[制备工艺:按处方比例精密称取阿立哌唑0.5g，加入橄榄油、乙酸乙酯，常温连续搅拌溶解，得阿立哌唑含药油相；将去离子水、聚氧乙烯蓖麻油、丙二醇、乳酸、NaOH均匀混合，将阿立哌唑含药油和上述溶液混合，在250W的功率下，超声乳匀30min，继续加入苯甲酸、山梨醇、糖精钠、甜橙香精、薄荷香精，最后添加去离子水定容至100ml，得到阿立哌唑微乳。`
【权利要求】
1.一种阿立哌唑微乳，由各组分按一定配比投料制成，其特征在于所述的微乳组分包括阿立哌唑、乳化剂、助乳化剂、油相和水相在内的各成分组成；所述的油相为精制玉米油、大豆油、橄榄油、单亚油酸甘油酯、乙酸乙酯、油酸、肉豆蘧酸异丙酯、棕榈酸异丙酯其中的一种或几种的混合物；乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、大豆磷脂其中的一种或几种的混合物；助乳化剂为吐温类、1，3-丙二醇、甘油、异丙醇、乙醇、聚乙二醇-400其中的一种或几种的混合物；所述的微乳粒径为10 — IOOnm ;阿立哌唑微乳中阿立哌唑的浓度为0.5-2.0mg/ml,其中油相的质量分数为5% — 50%，乳化剂的质量分数为5%—90%，助乳化剂的质量分数为5% — 90%。
2.如权利要求1所述的阿立哌唑微乳，其特征在于所述的微乳组分还包括pH调节剂，所述的PH调节剂选自为磷酸盐、硼酸、醋酸、乳酸、枸橼酸盐、枸橼酸、醋酸、酒石酸、氢氧化钠其中的一种或几种的混合物；阿立哌唑微乳的pH范围在2.4-4.7之间。
3.如权利要求1所述的阿立哌唑微乳，其特征在于所述的微乳组分还包括防腐剂，所述的防腐剂选自尼泊金酯类、山梨酸、山梨酸盐、苯甲酸、苯甲酸盐其中的一种或几种的混合物。
4.如权利要求1所述的阿立哌唑微乳，其特征在于所述的微乳组分还包括甜味剂和香精，甜味剂选自甜菊素、三氯蔗糖、蔗糖、果糖、麦芽糖、麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇或糖精钠中的一种或几种的混合物；香精选自香橙、甜橙、草莓、桃、黑加仑、樱桃、白柠檬、薄荷、蓝莓、什锦中的一种或几种混合物。
5.如权利要求1所述的阿立哌唑微乳的制备方法，其特征在于:按处方量混合油相为(I )相；去离子水、乳化剂、助乳化剂、pH调节剂为(II)相；将阿立哌唑溶解于(I )相中，采用手工滴加法，在常温连续搅拌下以lml/min的速度将(I )相逐滴加入到(II)相中，混合均匀后继续在上述溶液中加入防腐剂、甜味剂、香精，制备得到阿立哌唑微乳。
6.如权利要求1所述的阿立哌唑微乳的制备方法，其特征在于:按处方量混合油相为(I )相；去离子水、乳化剂、助乳化剂、PH调节剂为(II)相；将阿立哌唑溶解于(I )相中，采用超声乳匀法，在常温连续搅拌下将(I )相和(II)相混合，将混合物在250W的功率下，超声乳匀30min，继续在上述溶液中加入防腐剂、甜味剂、香精，制备得到阿立哌唑微乳。
7.如权利要求1所述的阿立哌唑微乳的制备方法，其特征在于:按处方量混合油相、乳化剂为(I )相；去离子水、助乳化剂、PH调节剂为(II)相；将阿立哌唑溶解于(I )相中，采用手工滴加法，在常温连续搅拌下以lml/min的速度将(I )相逐滴加入到(II)相中，混合均匀后继续在上述溶液中加入防腐剂、甜味剂、香精，制备得到阿立哌唑微乳。
8.如权利要求1所述的阿立哌唑微乳的制备方法，其特征在于:按处方量混合油相、乳化剂为(I )相；去离子水、助乳化剂、PH调节剂为(II)相；将阿立哌唑溶解于(I )相中，用超声乳匀法，在常温连续搅拌下将(I )相和(II)相混合，将混合物在250W的功率下，超声乳匀30min，继续在上述溶液中加入防腐剂、甜味剂、香精，制备得到阿立哌唑微乳。
【文档编号】A61K31/496GK103720654SQ201410011735
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2014年1月10日 优先权日:2014年1月10日
【发明者】丁丽莺, 刁媛媛, 郭夏 申请人:无锡万全医药技术有限公司