一种大黄酸胺基醇酯类化合物、其制备方法及医药用途
【专利摘要】本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种大黄酸胺基醇酯类化合物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法。
【专利说明】一种大黄酸胺基醇酯类化合物、其制备方法及医药用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种大黄酸胺基醇酯类化合物及其制备方法和在制药中的应用。该类化合物具有抗肿瘤作用，可用于制备抗肿瘤药物。本发明还涉及这类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002]肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，近年来其发病率呈上升趋势，死亡人数逐年增加。尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足肿瘤患者需要。
[0003]从天然产物中发现药物先导化合物依然是现代药物研发的重要途径之一，据统计，超过50%的现有药物来自于对天然产物先导化合物的结构改造。天然产物在抗癌领域的研究取得了显著的成就，目前临床使用的抗癌药物中超过60%来源于天然产物，已成为抗肿瘤药物研究和开发的重要途径之一。大黄酸(Rhein, 4，5-dihydroxyanthraquinone,RH)是传统中药大黄的有效活性成分之一，具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗氧化、降糖调月旨、保肝抗纤维化等多种药理活性。近年来的研究表明，大黄酸具有广谱的抗肿瘤作用，如对小鼠黑色素瘤、艾氏腹水癌、肝癌、乳腺癌、P388白血病细胞均有一定的抑制作用。且作用机制多样，可抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤血管生成、遏制肿瘤细胞转移及逆转肿瘤细胞的多药耐药性。大黄酸毒性低，安全性高，又具有抗肿瘤作用和骨趋向性，为研发高效、低毒、具有靶向性的大黄酸类抗肿瘤药物提供了良好的前景。但由于大黄酸抗肿瘤活性不够高，水溶性差，生物利用度低，很难应用于临床。因此，对其进行结构修饰和筛选，得到活性更高而不良反应少和生物利用度高的抗癌药物，是开发新型抗癌药物的方向所在。
[0004]近年来，药学工作者为了提高`大黄酸的水溶性及抗肿瘤活性开展了相关研究。甄永占等(基础医学与临床，2012，32 (4);吉林大学学报(医学版)，2013，39 (3))对大黄酸进行结构改造获得了水溶性较高的赖氨大黄酸(RHL)，研究结果显示:RHL不仅自身能有效抑制宫颈癌CaSki细胞、肺癌Η 460细胞的增殖，而且还可以增强紫杉醇对肺癌Η 460的杀伤作用和凋亡诱导作用，减少毒副作用；居晓伟等(武警医学院学报，2008，17 (5))以大黄酸为起始原料，将其与替加氟连接，得到大黄酸-Ν- β -羟乙基替加氟酯，预期通过两种药物的协同作用达到提高疗效，降低毒性及靶向给药的目的；万宗明等(中草药，2009，39(1))将大黄酸与鬼白毒素偶联得到大黄酸鬼白毒素酯，具有良好的骨亲和性，能明显抑制人骨肉瘤(H0S)细胞的生长。
[0005]研究表明，在药物分子中引入胺类结构通常可以提高其水溶性，并利于化合物通过氢键与生物靶标结合。笔者前期已成功设计、合成了水溶性藤黄酸胺基醇酯衍生物，研究表明，目标物可提高其水溶性，增强其抗肝肿瘤的作用，而对正常肝细胞毒性较小(Bioorg.Med.Chem.Lett, 2012，22 (1))。基于此，本发明通过在大黄酸C-3位羧基引入不同的胺基醇结构，设计、合成了一种大黄酸胺基醇酯类化合物。
【发明内容】
[0006]本发明首次公开了一类具有抗肿瘤活性的大黄酸胺基醇酯类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法及其医药用途。实验证明，该类化合物水溶性比大黄酸好，且具有良好的抗肿瘤活性，因此，它们可用于治疗肿瘤。
[0007]本发明公开的化合物是通式I所示的大黄酸胺基醇酯类化合物或其药学上可接受的盐:
[0008]
【权利要求】
1.通式I所示的大黄酸胺基醇酯类化合物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:η为1~6的整数；R代表氨基、2-氨基乙胺基、2-乙胺基乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二正丁胺基、吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、咪唑基、哌嗪基、4-甲基哌啶基、Ν-甲基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
3.根据权利要求2所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于:η为2~6的整数；R代表2-氨基乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、吡咯基、哌啶基、吗啡啉基、咪唑基、哌嗪基、Ν-甲基哌嗪基或4-羟乙基哌嗪基。
4.根据权利要求1所述的大黄酸胺基醇酯类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自:大黄酸-2- [ (2-氨基乙基)胺基]乙基酯；大黄酸-2-二甲胺基乙基酯；大黄酸-2- 二乙胺基乙基酯；大黄酸-2-(1-吡咯基)乙基酯；大黄酸-2-(1-哌啶基)乙基酯；大黄酸-2-(1-吗啡啉基)乙基酯；大黄酸-2-(1-哌嗪基)乙基酯；大黄酸-2-[1-(4-甲基哌嗪基)]乙基酯；大黄酸-2-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]乙基酯；大黄酸-3-[(2-氨基乙基)胺基]丙基酯；大黄酸-3-二甲胺基丙基酯；大黄酸-3-二乙胺基丙基酯；大黄酸-3-(1-吡咯基)丙基酯；大黄酸-3-(1-哌啶基)丙基酯；大黄酸-3-(1-吗啡啉基)丙基酯；大黄酸-3-(1-哌嗪基)丙基酯；大黄酸-3-[1-(4-甲基哌嗪基)]丙基酯；大黄酸-3-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丙基酯；大黄酸-4-[(2-氨基乙基)胺基]丁基酯；大黄酸-4-二甲胺基丁基酯；大黄酸-4-二乙胺基丁基酯；大黄酸-4-(1-吡咯基)丁基酯；大黄酸-4-(1-哌啶基)丁基酯；大黄酸-4-(1-吗啡啉基)丁基酯；大黄酸-4-(1-哌嗪基)丁基酯；大黄酸-4-[l-(4-甲基哌嗪基)]丁基酯；大黄酸-4-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丁基酯；大黄酸-5- [ (2-氨基乙基)胺基]戊基`酯；大黄酸-5-二甲胺基戊基酯；大黄酸-5- 二乙胺基戊基酯；大黄酸-5-(1-吡咯基)戊基酯；大黄酸-5-(1-哌啶基)戊基酯；大黄酸-5-(1-吗啡啉基)戊基酯；大黄酸-5-(1-哌嗪基)戊基酯；大黄酸-5-[1-(4-甲基哌嗪基)]戊基酯；大黄酸-5-[[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]戊基酯；大黄酸-6-[(2-氨基乙基)胺基]己基酯；大黄酸-6-二甲胺基己基酯；大黄酸-6-二乙胺基己基酯；大黄酸-6-(1-吡咯基)己基酯；大黄酸-6-(1-哌啶基)己基酯；大黄酰-6-(1-吗啡啉基)己基酯；大黄酸-6-(1-哌嗪基)己基酯；大黄酸-6-[l-(4-甲基哌嗪基)]己基酯；大黄酸-6-[(4-轻乙基)-1-哌嗪基]己基酯。
5.根据权利要求1所述的通式I化合物，其特征在于，所述化合物进一步优选自:大黄酸-2- [ (2-氨基乙基)胺基]乙基酯；大黄酸-2- 二乙胺基乙基酯；大黄酸-2-(1-哌啶基)乙基酯；大黄酸-2-(1-吗啡啉基)乙基酯；大黄酸-2-[1-(4-甲基哌嗪基)]乙基酯；大黄酸-2-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]乙基酯；大黄酸-3-[(2-氨基乙基)胺基]丙基酯；大黄酸-3-二乙胺基丙基酯；大黄酸-3-(1-哌啶基)丙基酯；大黄酸-3-(1-吗啡啉基)丙基酯；大黄酸-3-[1-(4-甲基哌嗪基)]丙基酯；大黄酸-3-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丙基酯；大黄酸-4-[(2-氨基乙基)胺基]丁基酯；大黄酸-4-二乙胺基丁基酯；大黄酸-4-(1-哌啶基)丁基酯；大黄酸-4-(1-吗啡啉基)丁基酯；大黄酸-4-[l-(4-甲基哌嗪基)]丁基酯；大黄酸-4-[(4-羟乙基)-1-哌嗪基]丁基酯；大黄酸-6-[(2-氨基乙基)胺基]己基酯；大黄酸-6-二乙胺基己基酯； 大黄酸-6-(1-哌啶基)己基酯；大黄酸-6-(1-吗啡啉基)己基酯；大黄酸-6-[l-(4-甲基哌嗪基)]己基酯；大黄酸-6-[[(4-轻乙基)-1-哌嗪基]己基酯。
6.权利要求1所述的大黄酸胺基醇酯类化合物的制备方法，其特征在于:以大黄酸(II)为原料，在四正丁基溴化铵条件下与二溴烷烃[Br-(CH2)n-Br]反应，得到中间体大黄酸单溴代醇酯(III)，再与相应的胺类化合物(HNR1!?2)反应，制得通式I化合物；其合成路线如下:
7.根据权利要求6述的方法，制备式I化合物的特征在于，碱为无水碳酸钾，溶剂为乙腈，反应温度为40~50°C，反应时间为8~10h。
8.—种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述的通式I化合物或其药学上可接受的盐及载体。
9.权利要求1的通式I化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的用途。
10.权利要求 9的用途，其中肿瘤疾病是肝癌、乳腺癌、胃癌、宫颈癌、白血病、肺癌、结肠癌。
【文档编号】A61K31/495GK103709052SQ201410014186
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2014年1月12日 优先权日:2014年1月12日
【发明者】何黎琴, 黄骏凯 申请人:何黎琴