短效苯并二氮杂*盐及其多晶型的制作方法
【专利摘要】本发明涉及短效苯并二氮杂盐及其多晶型，具体涉及通式（I）的化合物的苯磺酸盐：还描述了该盐的制备方法，和它们作为药物，尤其是用于镇静或催眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥目的的用途。
【专利说明】短效苯并二氮杂軍盐及其多晶型
[0001] 本申请是申请号为200780028964. 5、申请日为2007年7月10日、发明名称为"短 效苯并二氮杂革盐及其多晶型"的专利申请的分案申请。 【技术领域】
[0002] 本发明涉及短效苯并二氮杂革的盐，以及该盐作为药物，尤其是用于镇静或催 眠、抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥目的的用途。 【背景技术】
[0003] 欧洲专利号1，183, 243描述了包括羧酸酯结构部分的短效苯并二氮杂革并且通 过非特异性组织酯酶钝化。器官非依赖性清除机理预测是这些苯并二氮杂#的特性，从而 提供更可预测和可再现的药效分布型。该化合物适合于治疗目的，包括镇静催眠、抗焦虑、 肌肉松弛和抗惊厥目的。该化合物是短效CNS抑制剂，它们可用于按以下临床设定中静脉 内地给药：围手术期事件中的手术前镇静、抗焦虑和遗忘用途；在短期诊断、手术或内窥镜 程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂或止痛剂之前和/或同时，作为用于全身麻醉 的诱导和维持的组分；I⑶镇静。
[0004] EP1，183, 243中公开的化合物之一(在实施例Ic-8, 36页)是3-[ (4S) -8-溴-1-甲 基-6-(2-吡啶基）-4H-咪唑[l，2-a][l，4]苯并二氮杂革-4-基]丙酸甲酯，如下面通式 (I)所示：
[0005]
【权利要求】
1. 以下通式（I)的化合物的苯磺酸盐：
2. 根据权利要求1的盐，它是结晶盐。
3. 根据权利要求2的苯磺酸盐，它是结晶多晶型物，该结晶多晶型物显示在大约7. 3、 7. 8、9. 4、12. 1、14. 1、14. 4、14. 7和15. 6度2Θ处包括特征峰的X射线粉末衍射（XRPD)图 案。
4. 根据权利要求2或3的苯磺酸盐，它是结晶多晶型物，该结晶多晶型物包含 具有以下单晶尺寸的晶体：
α =90°，β =97. 7880°，γ=90°。
5. 根据权利要求2-4中任一项的苯磺酸盐，它是结晶多晶型物，该结晶多晶型物具有 由表17所示的结构坐标限定的晶体结构。
6. 根据权利要求2-5中任一项的苯磺酸盐，它是结晶多晶型物，该结晶多晶型物具有 有如表19和20所示的键长和角度的晶体结构。
7. 根据权利要求2的苯磺酸盐，它是结晶多晶型物，该结晶多晶型物显示在大约8. 6、 10. 5、12. 0、13. 1、14. 4和15. 9度2 Θ处包括特征峰的XRPD图案。
8. 根据权利要求2或7的苯磺酸盐，它是结晶多晶型物，该结晶多晶型物包含具 有以下单晶尺寸的晶体：
α =90°，β =90°，γ=90°。
9. 根据权利要求2、7或8中的苯磺酸盐，它是结晶多晶型物，该结晶多晶型物具有由表 18所示的结构坐标限定的晶体结构。
10. 根据权利要求2、和7-9中任一项的苯磺酸盐，它是结晶多晶型物，该结晶多晶型物 具有有如表21和22所不的键长和角度的晶体结构。
11. 根据权利要求2的苯磺酸盐，它是通式（I)的化合物的苯磺酸盐的结晶多晶型物， 该结晶多晶型物显示在大约7. 6、11. 2、12. 4、14. 6、15. 2、16. 4和17. 7度2 Θ处包括特征峰 的X射线粉末衍射（XRPD)图案。
12. 根据权利要求2的苯磺酸盐，它是通式（I)的化合物的苯磺酸盐的结晶多晶型物， 该结晶多晶型物显示在大约7. 6、10. 8、15. 2、15. 9和22. 0度2 Θ处包括特征峰的XRPD图 案。
13. 药物组合物，包含根据权利要求1-12中任一项的盐，和药学可接受的载体、赋形剂 或稀释剂。
14. 根据权利要求1-12中任一项的盐作为药物的用途。
15. 镇静或催眠量的根据权利要求1-12中任一项的盐在制造药物中的用途，该药物用 于在受试者中产生镇静或催眠状态。
16. 抗焦虑量的根据权利要求1-12中任一项的盐在制造药物中的用途，该药物用于在 受试者中产生抗焦虑状态。
17. 肌肉松弛量的根据权利要求1-12中任一项的盐在制造药物中的用途，该药物用于 在受试者中广生肌肉松她状态。
18. 抗惊厥量的根据权利要求1-12中任一项的盐在制造药物中的用途，该药物用于在 受试者中治疗惊厥状态。
19. 根据权利要求1的盐的制造方法，该方法包括使通式（I)的化合物的游离碱与苯磺 酸反应。
20. 根据权利要求19的方法，该方法包括使该游离碱与苯磺酸在溶液中接触以引起该 苯磺酸盐的沉淀形成。
21. 根据权利要求20的方法，该方法还包括离析该沉淀。
22. 根据权利要求20或21的方法，其中将该游离碱溶于甲苯或乙酸乙酯。
23. 根据权利要求20-22中任一项的方法，其中将苯磺酸溶于乙醇。
24. 根据权利要求20的制备根据权利要求3-6中任一项的盐的方法，该方法包括使通 式（I)的化合物的游离碱在甲苯、乙酸乙酯、丙酮、乙酸异丙酯或甲酸乙酯中的溶液与苯磺 酸在乙醇中的溶液接触以引起该盐的沉淀的形成。
25. 根据权利要求20的制备根据权利要求7-10中任一项的盐的方法，该方法包括使通 式（I)的化合物的游离碱在甲醇中的溶液与苯磺酸在乙醇中的溶液接触以引起该盐的沉淀 的形成。
26. 根据权利要求11的盐的制备方法，该方法包括用通式（I)的化合物的苯磺酸盐1 型结晶盐为滤液播种，该滤液是与通过使通式（I)的化合物在乙酸乙酯中的溶液与苯磺酸 在乙醇中的溶液接触而形成的沉淀分离的滤液，以制备该结晶多晶型物。
27. 根据权利要求12的盐的制备方法，该方法包括使通式（I)的化合物的苯磺酸盐1 型结晶盐从乙酸异丙酯/乙醇重结晶。
28. 根据权利要求2-12中任一项的盐的制备方法，该方法包括使通式（I)的化合物的 苯磺酸盐从溶剂，或从溶剂/反溶剂或溶剂/助溶剂混合物结晶。
29. 在受试者中产生镇静或催眠状态的方法，该方法包括为该受试者施用镇静或催眠 有效量的根据权利要求1-12中任一项的盐。
30. 在受试者中引起抗焦虑的方法，该方法包括为该受试者施用抗焦虑有效量的根据 权利要求1-12中任一项的盐。
31. 在受试者中引起肌肉放松的方法，该方法包括为该受试者施用肌肉松弛有效量的 根据权利要求1-12中任一项的盐。
32. 在受试者中治疗惊厥状态的方法，该方法包括为该受试者施用抗惊厥的有效量的 根据权利要求1-12中任一项的盐。
【文档编号】A61P21/02GK104059071SQ201410147078
【公开日】2014年9月24日 申请日期:2007年7月10日 优先权日:2006年7月10日
【发明者】G·S·蒂尔布鲁克, L·J·丘比特 申请人:Paion英国有限公司