星型叶酸-聚乙二醇-聚己内酯共聚物的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种叶酸修饰的聚乙二醇-聚己内酯星型两亲性嵌段共聚物的制备方法及所得产品，其方法包括：N-羟基琥珀酰亚胺叶酸酯与端单氨基聚乙二醇-聚己内酯中的氨基（-NH2）反应制备叶酸修饰的星型聚乙二醇-聚己内酯共聚物。该方法操作简单，条件易于实现且温和，且成本低，易于实施。所得共聚物在PEG段一侧引入肿瘤靶向分子叶酸，可实现药物对肿瘤细胞或组织靶向性输送，为其在医药领域的应用提供了更大的便利。
【专利说明】星型叶酸-聚乙二醇-聚己内酯共聚物的制备
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种叶酸-聚乙二醇-聚己内酯星型两亲性嵌段共聚物及其制备方 法，属于化学合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 星型单端氨基聚乙二醇-聚己内酯（NH2-PEG-PCL2)是一种星型两亲性嵌段聚合 物，它是由亲水嵌段PEG和疏水性嵌段PCL组成，可以在水中自组装成以疏水性嵌段PCL为 核，以亲水嵌段PEG为壳的纳米粒或胶束，完成对脂溶性药物的包裹和增溶。本课题组原有 研究[Journal of Nanoparticle Research, 2013，15:1748-1759]已经表明星型两亲性 嵌段聚合物甲氧基聚乙二醇-聚己内酯（MPEG-PCL 2)在提高疏水性药物的水溶解性、改善药 物的缓释性能等方面具有良好的作用。
[0003] 叶酸分子量小、无毒、易于修饰和穿透肿瘤细胞，因而具有到达靶点时间短、血液 清除速度快、穿透力强、人体免疫反应低等优点。叶酸与叶酸受体结合力强，而叶酸受体 在某些肿瘤细胞表面高度表达，在正常组织无或很少表达，因而具有良好的肿瘤组织特异 性。
[0004] 所以在以上研究的基础上，将靶向分子叶酸引入星型聚合物NH2-PEG-PCL 2中，可 以实现聚合物纳米粒对叶酸受体介导的肿瘤细胞的靶向性。
【发明内容】
[0005] 本发明所得的叶酸-聚乙二醇-聚己内酯两亲性嵌段共聚物为星型两亲性嵌段共 聚物，其亲水性嵌段为聚乙二醇，疏水性嵌段为聚己内酯，其结构式如下：
【权利要求】
1. 本发明所述叶酸-聚乙二醇-聚己内酯为星型两亲性嵌段共聚物，其特征是：共聚 物为星型，其亲水性嵌段为聚乙二醇，疏水性嵌段为聚己内酯，叶酸及聚己内酯分布于聚乙 二.酿的西端.结构式加下，
其结构简写为：叶酸-PEG-PCL2 式中， n=2 或 3 ; PEG为聚乙二醇链； PCL为聚己内酯链。
2. 权利要求1中所述叶酸-PEG-PCL2两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征是包括以 下步骤： 用N-羟基琥珀酰亚胺叶酸酯与星型端单氨基聚乙二醇-聚己内酯中的氨基（-NH2)在 碱性条件下反应制备叶酸修饰的星型聚乙二醇-聚己内酯共聚物。
3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：N-羟基琥珀酰亚胺叶酸酯与星型端单 氨基聚乙二醇-聚己内酯的摩尔比为1:5-1:20。
4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：反应介质为二甲基亚砜。
5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：反应温度为15-35°C，反应时间为6-24 h〇
6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：提供碱性环境的物质包括吡啶、三乙 胺。
【文档编号】A61K47/48GK104306982SQ201410456886
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年9月10日 优先权日:2014年9月10日
【发明者】冯润良, 朱文霞, 宋智梅, 刘娜, 杨凤英 申请人:济南大学